The Protein Ontology (PRO) provides a formal, logically-based classification of specific protein classes including structured representations of protein isoforms, variants and modified forms. Initially focused on proteins found in human, mouse and Escherichia coli, PRO now includes representations of protein complexes. The PRO Consortium works in concert with the developers of other biomedical ontologies and protein knowledge bases to provide the ability to formally organize and integrate representations of precise protein forms so as to enhance accessibility to results of protein (...) research. PRO (http://pir.georgetown.edu/pro) is part of the Open Biomedical Ontologies (OBO) Foundry. (shrink)

The Protein Ontology (PRO) provides terms for and supports annotation of species-specific protein complexes in an ontology framework that relates them both to their components and to species-independent families of complexes. Comprehensive curation of experimentally known forms and annotations thereof is expected to expose discrepancies, differences, and gaps in our knowledge. We have annotated the early events of innate immune signaling mediated by Toll-Like Receptor 3 and 4 complexes in human, mouse, and chicken. The resulting ontology and annotation data set (...) has allowed us to identify species-specific gaps in experimental data and possible functional differences between species, and to employ inferred structural and functional relationships to suggest plausible resolutions of these discrepancies and gaps. (shrink)

The Protein Ontology (PRO; http://proconsortium.org) formally defines protein entities and explicitly represents their major forms and interrelations. Protein entities represented in PRO corresponding to single amino acid chains are categorized by level of specificity into family, gene, sequence and modification metaclasses, and there is a separate metaclass for protein complexes. All metaclasses also have organism-specific derivatives. PRO complements established sequence databases such as UniProtKB, and interoperates with other biomedical and biological ontologies such as the Gene Ontology (GO). PRO relates to (...) UniProtKB in that PRO’s organism-specific classes of proteins encoded by a specific gene correspond to entities documented in UniProtKB entries. PRO relates to the GO in that PRO’s representations of organism-specific protein complexes are subclasses of the organism-agnostic protein complex terms in the GO Cellular Component Ontology. The past few years have seen growth and changes to the PRO, as well as new points of access to the data and new applications of PRO in immunology and proteomics. Here we describe some of these developments. (shrink)

Representing species-specific proteins and protein complexes in ontologies that are both human and machine-readable facilitates the retrieval, analysis, and interpretation of genome-scale data sets. Although existing protin-centric informatics resources provide the biomedical research community with well-curated compendia of protein sequence and structure, these resources lack formal ontological representations of the relationships among the proteins themselves. The Protein Ontology (PRO) Consortium is filling this informatics resource gap by developing ontological representations and relationships among proteins and their variants and modified forms. Because (...) proteins are often functional only as members of stable protein complexes, the PRO Consortium, in collaboration with existing protein and pathway databases, has launched a new initiative to implement logical and consistent representation of protein complexes. We describe here how the PRO Consortium is meeting the challenge of representing species-specific protein complexes, how protein complex representation in PRO supports annotation of protein complexes and comparative biology, and how PRO is being integrated into existing community bioinformatics resources. The PRO resource is accessible at http://pir.georgetown.edu/pro/. (shrink)

The Protein Ontology (PRO; http://purl.obolibrary.org/obo/pr) formally defines and describes taxon-specific and taxon-neutral protein-related entities in three major areas: proteins related by evolution; proteins produced from a given gene; and protein-containing complexes. PRO thus serves as a tool for referencing protein entities at any level of specificity. To enhance this ability, and to facilitate the comparison of such entities described in different resources, we developed a standardized representation of proteoforms using UniProtKB as a sequence reference and PSI-MOD as a post-translational modification (...) reference. We illustrate its use in facilitating an alignment between PRO and Reactome protein entities. We also address issues of scalability, describing our first steps into the use of text mining to identify protein-related entities, the large-scale import of proteoform information from expert curated resources, and our ability to dynamically generate PRO terms. Web views for individual terms are now more informative about closely-related terms, including for example an interactive multiple sequence alignment. Finally, we describe recent improvement in semantic utility, with PRO now represented in OWL and as a SPARQL endpoint. These developments will further support the anticipated growth of PRO and facilitate discoverability of and allow aggregation of data relating to protein entities. (shrink)

The Protein Ontology (PRO) web resource provides an integrative framework for protein-centric exploration and enables specific and precise annotation of proteins and protein complexes based on PRO. Functionalities include: browsing, searching and retrieving, terms, displaying selected terms in OBO or OWL format, and supporting URIs. In addition, the PRO website offers multiple ways for the user to request, submit, or modify terms and/or annotation. We will demonstrate the use of these tools for protein research and annotation.

We present evidence from a pre-registered experiment indicating that a philosophical argument––a type of rational appeal––can persuade people to make charitable donations. The rational appeal we used follows Singer’s well-known “shallow pond” argument (1972), while incorporating an evolutionary debunking argument (Paxton, Ungar, & Greene 2012) against favoring nearby victims over distant ones. The effectiveness of this rational appeal did not differ significantly from that of a well-tested emotional appeal involving an image of a single child in need (Small, Loewenstein, and (...) Slovic 2007). This is a surprising result, given evidence that emotions are the primary drivers of moral action, a view that has been very influential in the work of development organizations. We did not find support for our pre-registered hypothesis that combining our rational and emotional appeals would have a significantly stronger effect than either appeal in isolation. However, our finding that both kinds of appeal can increase charitable donations is cause for optimism, especially concerning the potential efficacy of well-designed rational appeals. We consider the significance of these findings for moral psychology, ethics, and the work of organizations aiming to alleviate severe poverty. (shrink)

The present text contains a critical edition of Peter of Palude’s question of divine concurrence, found in his Sentences commentary, book II, d. 1, q. 4. The question concerns whether God is immediately active in every action of a creature, and if yes, how we should understand this divine concurrence. Peter, just as elsewhere in his commentary, considers at length the opinions of other thinkers — especially those of Giles of Rome, Durand of St.-Pourçain, and Thomas Aquinas — (...) and develops his own answer as a response to theirs. Thus, while Giles maintained that God acts uniformly in every instance of natural causation just as the sun acts uniformly by giving the same light to everything, Peter (following Durand) argues that this is incompatible with the divine creation of multiple things. Second, while Durand maintained that God is only mediately active in the actions of creatures, Peter rejects this opinion because it cannot account for miracles contra naturam (such as the three young men in Nebuchadnezzar’s fire), and because he thinks that God’s immediate action follows from his immediate conservation of creatures. Third, Peter presents Aquinas’s position in detail, and defends it against Durand’s objections; according to this position, God immediately conserves and concurs with every creature, with an action that is numerically distinct from that of the secondary agent. Although as a result of his extensive borrowing, Peter’s text might not be regarded as immensely original, it provides an interesting case study of the Dominican reaction against Durand in the early 1300’s. (shrink)

We describe an evaluation undertaken on contract for the New Zealand State Services Commission of a major project (the Administrative Decision-Making Skills Project) designed to produce a model of administrative decision making and an associated teaching/learning packagefor use by government officers. It describes the evaluation of a philosophical model of decision making and the associated teaching/learning package in the setting of the New Zealand Public Service, where a deliberate attempt has been initiated to improve the quality of decision making, especially (...) in relation to moral factors. (shrink)

Objective: There are benefits and risks of giving patients more granular control of their personal health information in electronic health record (EHR) systems. When designing EHR systems and policies, informaticists and system developers must balance these benefits and risks. Ethical considerations should be an explicit part of this balancing. Our objective was to develop a structured ethics framework to accomplish this. -/- Methods: We reviewed existing literature on the ethical and policy issues, developed an ethics framework called a “Points to (...) Consider” (P2C) document, and convened a national expert panel to review and critique the P2C. -/- Results: We developed the P2C to aid informaticists designing an advanced query tool for an electronic health record (EHR) system in Indianapolis. The P2C consists of six questions (“Points”) that frame important ethical issues, apply accepted principles of bioethics and Fair Information Practices, comment on how questions might be answered, and address implications for patient care. -/- Discussion: The P2C is intended to clarify whatis at stake when designers try to accommodate potentially competing ethical commitments and logistical realities. The P2C was developed to guide informaticists who were designing a query tool in an existing EHR that would permit patient granular control. While consideration of ethical issues is coming to the forefront of medical informatics design and development practices, more reflection is needed to facilitate optimal collaboration between designers and ethicists. This report contributes to that discussion. (shrink)

Peter Sloterdijk's 'In the Shadow of Mt. Sinai' and Alain Badiou's 'Our Wounds Are Not So Recent' represent distinctly different attempts to come to grips with the conflict between the West (the US, the UK, France) and the Muslim world after the September 11th attacks. Although Sloterdijk finds the source of conflict in the religious zealotry of the Abrahamic religions, while Badiou blames the multinational capitalist system for drating a disaffected underclass, the two complementary perspectives work together to make (...) this ongoing conflict intelligible, if not, finally, to stop the war on terrorism. (shrink)

Vaccine research, as well as the development, testing, clinical trials, and commercial uses of vaccines involve complex processes with various biological data that include gene and protein expression, analysis of molecular and cellular interactions, study of tissue and whole body responses, and extensive epidemiological modeling. Although many data resources are available to meet different aspects of vaccine needs, it remains a challenge how we are to standardize vaccine annotation, integrate data about varied vaccine types and resources, and support advanced vaccine (...) data analysis and inference. To address these problems, the community-based Vaccine Ontology (VO) has been developed through collaboration with vaccine researchers and many national and international centers and programs, including the National Center for Biomedical Ontology (NCBO), the Infectious Disease Ontology (IDO) Initiative, and the Ontology for Biomedical Investigations (OBI). VO utilizes the Basic Formal Ontology (BFO) as the top ontology and the Relation Ontology (RO) for definition of term relationships. VO is represented in the Web Ontology Language (OWL) and edited using the Protégé-OWL. Currently VO contains more than 2000 terms and relationships. VO emphasizes on classification of vaccines and vaccine components, vaccine quality and phenotypes, and host immune response to vaccines. These reflect different aspects of vaccine composition and biology and can thus be used to model individual vaccines. More than 200 licensed vaccines and many vaccine candidates in research or clinical trials have been modeled in VO. VO is being used for vaccine literature mining through collaboration with the National Center for Integrative Biomedical Informatics (NCIBI). Multiple VO applications will be presented. (shrink)

Durand of Saint-Pourçain's earliest treatment of cognitive habits is contained in his Sentences Commentary, Book 3, Distinction 23. In the first two questions, he discusses the ontological status of habits and their causal role, establishing his own unique view alongside the views of Godfrey of Fontaines and Hervaeus Natalis. What follows is the Latin text and an English translation of Durand's Sentences (A/B) III, d. 23, qq. 1-2.

According to Marr's theory of vision, computational processes of early vision rely for their success on certain "natural constraints" in the physical environment. I examine the implications of this feature of Marr's theory for the question whether psychological states supervene on neural states. It is reasonable to hold that Marr's theory is nonindividualistic in that, given the role of natural constraints, distinct computational theories of the same neural processes may be justified in different environments. But to avoid trivializing computational explanations, (...) theories must respect methodological solipsism in the sense that within a theory there cannot be differences in content without a corresponding difference in neural states. (shrink)

Abū Bakr al-Rāzī (d. 925), a doctor known not only for his medical expertise but also for his notorious philosophical ideas, has not yet been given due credit for his ideas on the ethical treatment of animals. This paper explores the philosophical and theological background of his remarks on animal welfare, arguing that al-Rāzī did not (as has been claimed) see animals as possessing rational, intellectual souls like those of humans. It is also argued that al-Rāzī probably did not, as (...) is usually believed, endorse human-animal transmigration. His ethical stance does not in any case depend on shared characteristics of humans and animals, but rather on the need to imitate God’s providence and mercy. (shrink)

The first sentence of NE I.2 has roughly the form: "If A [there is a universal end] and B, then D [this end will be the best good]". According to some commentators, Aristotle uses B to infer A; but then the sentence is fallacious. According to other commentators, Aristotle does not use B ; but then the sentence is bizarre. Contrary to both sets of commentators, I suggest that Aristotle uses B together with A to infer validly that there is (...) a non-instrumental – and thus unique – universal end. On this interpretation the above two problems disappear, but a subtler problem emerges: not-B does not entail C. (shrink)

Biological ontologies are used to organize, curate, and interpret the vast quantities of data arising from biological experiments. While this works well when using a single ontology, integrating multiple ontologies can be problematic, as they are developed independently, which can lead to incompatibilities. The Open Biological and Biomedical Ontologies Foundry was created to address this by facilitating the development, harmonization, application, and sharing of ontologies, guided by a set of overarching principles. One challenge in reaching these goals was that the (...) OBO principles were not originally encoded in a precise fashion, and interpretation was subjective. Here we show how we have addressed this by formally encoding the OBO principles as operational rules and implementing a suite of automated validation checks and a dashboard for objectively evaluating each ontology’s compliance with each principle. This entailed a substantial effort to curate metadata across all ontologies and to coordinate with individual stakeholders. We have applied these checks across the full OBO suite of ontologies, revealing areas where individual ontologies require changes to conform to our principles. Our work demonstrates how a sizable federated community can be organized and evaluated on objective criteria that help improve overall quality and interoperability, which is vital for the sustenance of the OBO project and towards the overall goals of making data FAIR. Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest. (shrink)

The idea that there could be spatially extended mereological simples has recently been defended by a number of metaphysicians (Markosian 1998, 2004; Simons 2004; Parsons (2000) also takes the idea seriously). Peter Simons (2004) goes further, arguing not only that spatially extended mereological simples (henceforth just extended simples) are possible, but that it is more plausible that our world is composed of such simples, than that it is composed of either point-sized simples, or of atomless gunk. The difficulty for (...) these views lies in explaining why it is that the various sub-volumes of space occupied by such simples, are not occupied by proper parts of those simples. Intuitively at least, many of us find compelling the idea that spatially extended objects have proper parts at every sub-volume of the region they occupy. It seems that the defender of extended simples must reject a seemingly plausible claim, what Simons calls the geometric correspondence principle (GCP): that any (spatially) extended object has parts that correspond to the parts of the region that it occupies (Simons 2004: 371). We disagree. We think that GCP is a plausible principle. We also think it is plausible that our world is composed of extended simples. We reconcile these two notions by two means. On the one hand we pay closer attention to the physics of our world. On the other hand, we consider what happens when our concept of something—in this case space—contains elements not all of which are realized in anything, but instead key components are realized in different features of the world. (shrink)

Co-authored letter to the APA to take a lead role in the recognition of teaching in the classroom, based on the participation in an interdisciplinary Conference on the Role of Advocacy in the Classroom back in 1995. At the time of this writing, the late Myles Brand was the President of Indiana University and a member of the IU Department of Philosophy.

The Ockhamist claims that our ability to do otherwise is not endangered by God’s foreknowledge because facts about God’s past beliefs regarding future contingents are soft facts about the past—i.e., temporally relational facts that depend in some sense on what happens in the future. But if our freedom, given God’s foreknowledge, requires altering some fact about the past that is clearly a hard fact, then Ockhamism fails even if facts about God’s past beliefs are soft. Recent opponents of Ockhamism, including (...) David Widerker and Peter van Inwagen, have argued along precisely these lines. Their arguments, if successful, would undermine Ockhamism while avoiding the controversy over the alleged softness of facts about God’s past beliefs. But these arguments do not succeed. The past facts they rely on must be clear and uncontroversial examples of hard facts about the past, and these facts must be such that an ability to refrain from the relevant future action implies an ability to alter the relevant hard fact. We demonstrate the flaw in these arguments by showing how they rely on past facts that do not satisfy these criteria. The Ockhamist may have troubles, but this type of argument is not one of them. (shrink)

This paper offers an analysis of a hitherto neglected text on insoluble propositions dating from the late XiVth century and puts it into perspective within the context of the contemporary debate concerning semantic paradoxes. The author of the text is the italian logician Peter of Mantua (d. 1399/1400). The treatise is relevant both from a theoretical and from a historical standpoint. By appealing to a distinction between two senses in which propositions are said to be true, it offers an (...) unusual solution to the paradox, but in a traditional spirit that contrasts a number of trends prevailing in the XiVth century. It also counts as a remarkable piece of evidence for the reconstruction of the reception of English logic in italy, as it is inspired by the views of John Wyclif. Three approaches addressing the Liar paradox (Albert of Saxony, William Heytesbury and a version of strong restrictionism) are first criticised by Peter of Mantua, before he presents his own alternative solution. The latter seems to have a prima facie intuitive justification, but is in fact acceptable only on a very restricted understanding, since its generalisation is subject to the so-called revenge problem. (shrink)

Peter Baumann offers the tantalizing suggestion that Thomas Reid is almost, but not quite, a pragmatist. He motivates this claim by posing a dilemma for common sense philosophy: Will it be dogmatism or scepticism? Baumann claims that Reid points to but does not embrace a pragmatist third way between these unsavory options. If we understand `pragmatism' differently than Baumann does, however, we need not be so equivocal in attributing it to Reid. Reid makes what we could call an argument (...) from practical commitment, and this is plausibly an instance of what William James calls the pragmatic method. (shrink)

This article offers a novel sceptical argument that the sensitivity-contextualist must say is sound; moreover, she must say that the conclusion of thisargument is true at ordinary standards. The view under scrutiny has it that in different contexts knowledge-attributing sentences express different propositions, propositions which differ in the stretch of worlds across which the subject is required to track the truth. I identify the underlying reason for the sceptical result and argue that it makes sensitivity-contextualism irremediably flawed. Contextualists, I conclude, (...) should abandon sensitivity for some other piece of epistemic machinery.Cet article présente un nouvel argument en faveur du scepticisme que les tenants du contextualisme sensoriel doivent reconnaître comme valide; qui plus est, ils doivent admettre que les conclusions de cet argument sont vraies selon des critères standards. J’examine la position selon laquelle, dans différents contextes, les formules visant à désigner un contenu de connaissance expriment différentespropositions, propositions qui diffèrent les unes des autres dans la série des mondes au sein desquels le sujet est à la recherche de la vérité. J’identifie la raison sur laquelle se fonde le constat sceptique et soutient qu’il fait du contextualisme sensoriel une position irrémédiablement défaillante. Je conclue en proposant que les tenants de cette position devraient abandonner la sensation à la faveur d’autres composantes des rouages épistémiques. (shrink)

Many of us read Peter Singer ’ s work on our obligations to those in desperate need with our students. Famously, Singer argues that we have a moral obligation to give a significant portion of our assets to famine relief. If my own experience is not atypical, it is quite common for students, upon grasping the implications of Singer ’ s argument, to ask whether Singer gives to famine relief. In response it might be tempting to remind students of (...) the ad hominem fallacy of attacking the person advancing an argument rather than the argument itself. In this paper I argue that the “ ad hominem reply ” to students ’ request for information about Singer is misguided. First I show that biographical facts about the person advancing an argument can constitute indirect evidence for the soundness / unsoundness of the argument. Second, I argue that such facts are relevant because they may reveal that one can discard the argument without thereby incurring moral responsibility for failing to act on its conclusion even if the argument is sound. (shrink)

唯物主义、还原主义、行为主义、功能主义、动态系统理论和计算主义是流行的观点,但维特根斯坦却认为它们不连贯。行为研究包括人类生活的所有内容,但行为在很大程度上是自动的和无意识的,甚至意识部分,大多用语言 表达(维特根斯坦与头脑等同),不是一种自在的,所以拥有西尔称为理性逻辑结构(LSR)的框架,我称之为高阶思想的描述性心理学(DPHOT)。在总结了维特根斯坦和西尔提出的框架后,现代推理研究扩展了这个框 架,我展示了Carruther观点中的不足之处,这些观点渗透到大多数关于行为的讨论,包括当代行为科学。我认为,他的书是两本书的混合体,一本是认知心理学的摘要,另一本是头脑中标准哲学混乱的总结,并添加了 一些新的行话。我建议,后者应该被视为不连贯或卡通的生活观点,以维特根斯坦的话,我们可以实践成功的自我治疗,把心灵/身体问题作为一个语言/身体问题。 那些希望从现代两个系统的观点来看为人类行为建立一个全面的最新框架的人,可以查阅我的书《路德维希的哲学、心理学、Min d和语言的逻辑结构》维特根斯坦和约翰·西尔的《第二部》(2019年)。那些对我更多的作品感兴趣的人可能会看到《会说话的猴子——一个末日星球上的哲学、心理学、科学、宗教和政治——文章和评论2006-20 19年第3次(2019年)和自杀乌托邦幻想21篇世纪4日 (2019) .

Le matérialisme, le réductionnisme, le comportementalisme, le fonctionnalisme, la théorie des systèmes dynamiques et le computationalisme sont des vues populaires, mais Wittgenstein leur a montré qu’ils étaient incohérents. L’étude du comportement englobe toute la vie humaine, mais le comportement est en grande partie automatique et inconscient et même la partie consciente, la plupart du temps exprimée dans le langage (que Wittgenstein équivaut à l’esprit), n’est pas perspicace, il est donc essentiel d’avoir un cadre que Searle appelle la structure logique de (...) la rationalité (LSR) et j’appelle la psychologie descriptive de la pensée de l’ordre supérieur (DPHOT). Après avoir résumé le cadre élaboré par Wittgenstein et Searle, tel qu’étendu par la recherche de raisonnement moderne, je montre les insuffisances dans les vues de Carruthers, qui imprègnent la plupart des discussions de comportement, y compris les sciences comportementales contemporaines. Je maintiens que son livre est un amalgame de deux livres, l’un un résumé de la psychologie cognitive et l’autre un résumé des confusions philosophiques standard sur l’esprit avec un nouveau jargon ajouté. Je suggère que ce dernier devrait être considéré comme incohérent ou comme une vue de dessin animé de la vie et que de prendre Wittgenstein à sa parole, nous pouvons pratiquer l’autothérapie réussie en considérant la question de l’esprit / corps comme une question de langue / corps. Ceux qui souhaitent un cadre complet à jour pour le comportement humain de la vue moderne de deux systemes peuvent consulter mon livre 'The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language in Ludwig Wittgenstein and John Searle' 2nd ed (2019). Ceux qui s’intéressent à plus de mes écrits peuvent voir «Talking Monkeys --Philosophie, Psychologie, Science, Religion et Politique sur une planète condamnée --Articles et revues 2006-2019 3e ed (2019) et Suicidal Utopian Delusions in the 21st Century 4th ed (2020) et d'autres. (shrink)

Материализм, редукционизм, биение, функционализм, теория динамических систем и вычислительность являются популярными взглядами, но они были показаны Витгенштейном как непоследовательные. Изучение поведения охватывает всю человеческуюжизнь, но поведение в значительной степени автоматический и бессознательный, и даже сознательная часть, в основном выражается в языке (который Витгенштейн приравнивает с умом), не является проницательным, поэтому очень важно иметь рамки, которые Сирл называет Логическая структура рациональности (LSR) и я называю описательной психологии мысли высшего порядка (DPHOT). После подведения итогов рамок, разработанных Витгенштейном и Сирлом, как это было (...) в предвидеи, я покажу недостатки взглядов Каррутера, которые пронизывает большинство дискуссий о поведении,, включая современные поведенческие науки. Я утверждаю, что его книга представляет собой смесь из двух книг, одна резюме когнитивной психологии, а другой резюме стандартных философских путаницы на уме с некоторыми новыми жаргона добавил. Я предлагаю, чтобы последний следует рассматривать как бессвязный или как мультфильм зрения на жизнь, и что принимая Витгенштейна на его слово, мы можем практиковать успешную самотерапию в отношении ума / тела вопрос, как язык / тело вопрос. Те, кто желает всеобъемлющего до современных рамок для человеческого поведения из современных двух systEms зрения могут проконсультироваться с моей книгой"Логическая структура философии, психологии, Минd иязык в Людвиг Витгенштейн и Джон Сирл" второй ред (2019). Те, кто заинтересован в более моих сочинений могут увидеть "Говоря обезьян - Философия, психология, наука, религия и политика на обреченной планете - Статьи и обзоры 2006-2019 3-й ed (2019) и suicidal утопических заблуждений в 21-мst веке 4-й ed (2019) th и другие. (shrink)

물질주의, 감소주의, 행동주의, 기능주의, 역동적인 시스템 이론 및 계산주의는 대중적인 견해이지만, 비텐슈타인은 일관되지 않은 것으로 나타났다. 행동의 연구는 인간의 삶의 모든, 을 포괄하지만, 행동은 주로 언어 (위트겐슈타인이 마음과 동일시)언어로 표현, 심지어 의식 부분, 그것은 Searle합리 (LSR)의 논리적 구조를 호출하고 나는 높은 질서 생각의 설명 심리학을 호출하는 프레임 워크를 가지고하는 것이 중요합니다. Wittgenstein과 Searle에 의해 일한 프레임 워크를 요약 한 후, 현대 추론 연구에 의해 확장, 나는 카루터의 견해의 부적절함을 보여, 이는 행동의 대부분의 토론을 침투,, 현대 행동 과학을 포함. 나는 그의 (...) 책이 두 권의 책의 융합이라고 주장, 하나는 인지 심리학의 요약과 몇 가지 새로운 전문 용어가 추가 와 마음에 표준 철학적 혼란의 요약. 나는 후자가 일관되지 않거나 삶의 만화보기로 간주되어야하며 그의 말에 비트 겐슈타인을 복용하는 것이 좋습니다, 우리는 언어 / 신체 문제로 마음 / 몸 문제에 대해 하여 성공적인 자기 치료를 연습 할 수 있습니다. 현대 의 두 systems보기에서인간의 행동에 대한 포괄적 인 최신 프레임 워크를 원하는 사람들은 내 책을 참조 할 수 있습니다'철학의 논리적 구조, 심리학, 민d와 루드비히 비트겐슈타인과 존 Searle의언어' 2nd ed (2019). 내 글의 더 많은 관심있는 사람들은 '이야기 원숭이를 볼 수 있습니다-철학, 심리학, 과학, 종교와 운명 행성에 정치 - 기사 및 리뷰 2006-2019 3 rd 에드 (2019) 및 21st 세기 4번째 에드 (2019) 및 기타에서 자살 유토피아 망상. 먼저 S의 후임자로 간주하고 S의 후임자라고 생각할 때 John Searle (S)와 Ludwig Wittgenstein (W) (공동 WS)의 작품에서 예시 된 철학과 현대 심리학 연구와의 관계에 대한 의견을 먼저 제시하겠습니다. 함께. PNC (New Century의 철학), TLP, PI, OC, 소셜 월드 만들기 (MSW) 및이 두 천재에 관한 다른 책에 대한 나의 리뷰를 보는 데 도움이 될 것입니다. WS 프레임 워크라고합니다. Searle이 LSR (Logical Structure of Rationality)이라고하는이 프레임 워크와 DPHOT (Descriptive Psychology of Higher Order Thought)라고 부르는이 프레임 워크를 고려하면 동작에 대한 명확한 설명이 가능하지만 거의 모든 논의에서 완전히 빠지지 않습니다. 심지어 WS의 작품에서 그것은 명확하게 배치되지 않고 거의 모든 다른 사람에 그것은 단지 일반적인 비참한 결과와 함께 암시된다. 나는 W와 S에서 몇 가지 따옴표로 시작합니다. 이 따옴표는 무작위로 선택되지 않지만 연구의 10 년에서 결과와 함께 그들은 우리의 두 개의 가장 큰 설명 심리학자에서 행동 (인간의 본성)의 개요입니다. 하나는 그들을 이해한다면, 그들은 마음속으로 가서 (W가 분명히 한 바와 같이 언어와 크게 광범위하게) 깊이 침투하고 하나의 요구에 많은 지침을 제공 - 그것은 언어가 각 경우에 어떻게 작동하는지보고의 문제이며, 지금까지 언어의 심하게 분석 된 예를 찾을 수있는 가장 좋은 장소는 비트겐슈타인의 Nachlass의 20,000 페이지에있습니다. "심리학의 혼란과 불모심은 그것을 "젊은 과학"이라고 부르면 설명될 수 없습니다. 그 상태는 물리학의 그것과 비교되지 않습니다, 예를 들어, 그 처음에. (오히려 수학의 특정 지점의. 이론 설정.) 심리학의 경우 실험 적인 방법과 개념적 혼란이 있습니다. (다른 경우와 마찬가지로 개념적 혼란과 증거 방법). 실험 방법의 존재는 우리가 우리를 괴롭히는 문제를 해결할 수있는 수단이 있다고 생각하게합니다. 하지만 문제와 방법은 서로를 전달합니다." 비트겐슈타인 (PI p.232). (shrink)

In this paper, I intend to deny the morality and instrumentality of the behavior known as bestiality, or the use of non-human animals for sexual gratification by human beings. While to most modern peoples, this hardly even seems like it should be in question, it should be the nature of the human mind to occasionally question long-standing traditional moray in the hopes of finding solutions to problems and the disbanding of superstition. It has been proposed that the moral question, and (...) by extension the legal question, of bestiality is based on traditions long outlived and unnecessary. In an IceNews.is article written in 2008, Norwegian lawyers were growing concerned over the prevalence of animal brothels in Denmark and the precedent it set for Norway [http://www.icenews.is, 2008]. The article, when coupled with the 2001 article title “Heavy Petting” by prominent Utilitarian philosopher, Peter Singer, proves that the issue of bestiality is no longer the purview of jokes and psychological discussions. I will argue against bestiality as a socially acceptable practice based on five standard premises. The standard premises I will present will contain notes in regard to: instrumentality; consent; disease transmission; deviance; and morality. There is significant work available on the harm done to the beast, so aside from brief summary; the question of the good of the beast is not in the focus. I will also ignore any religious concerns, either surrounding morality or freedom of practice. Instead, these arguments are in support of the moral identity of the individual and of society as a whole. (shrink)

Dans cet article, nous examinerons le thème de la découverte en science. Nous soutiendrons qu’il est possible de définir une stratégie rationnelle soutenant la découverte au moyen du principe de l’abduction. Afin de démontrer cette thèse, il s’agira d’abord de diagnostiquer le problème de la complexité et de l’irrationalité de la découverte scientifique et de considérer la position néo-positiviste endossée par Karl Popper et Hans Reichenbach, selon laquelle la découverte ne peut faire l’objet d’une étude proprement logique ou épistémologique. Par (...) la suite, l’analyse se concentrera sur la position de Norwood R. Hanson qui, répondant et contredisant celle de Popper et de Reichenbach, affirme qu’il existe une « logique de la découverte », fondée sur le principe de l’abduction. Après avoir déployé l’argument de Hanson et explicité sa conception du principe de l’abduction, nous montrerons, en nous appuyant sur la vision d’Atocha Aliseda, comment l’abduction est liée à la découverte en science. Finalement, nous examinerons la notion d’inférence à la meilleure explication et le concept « d’hypothèse explicative » de Peter Lipton, ce qui permettra d’expliquer dans quelle mesure cette variante de l’abduction nous permet de comprendre les éléments et conditions qui favorisent la génération de découvertes en science. (shrink)

Peter D. Thomas’s book The Gramscian Moment: Philosophy, Hegemony and Marxism draws us to reflect on a point that Gramsci’s interpreters have often neglected: the particular structure of the Prison Notebooks, i.e., the ways in which the text was constituted and, dependent on that, the fundamental methodological criteria for its interpretation. Thomas’s book is a consummate synthesis between the deep and detailed study of the Notebooks text and the need to reconstruct some order within; between close historicalphilosophical assessment and (...) theoretical proposal within contemporary Marxist (and para-Marxist) debate. Consequently, this book confronts us – as Gramsci’s present-day readers – with a task that no-one can face alone, but that is nonetheless extraordinarily urgent: the task of intervening in the debate within the post-modern and post-Marxist Left so that the link between Marxism and philosophy is resumed, starting out from Gramsci himself. In short: a revival of Marx through Gramsci, through – in turn – a return of the philosophy of praxis as Marxism for our own day. (shrink)

The aim of this paper is to present and discuss the issue of the adequacy of the Minimum Intelligent Signal Test (MIST) as an alternative to the Turing Test. MIST has been proposed by Chris McKinstry as a better alternative to Turing’s original idea. Two of the main claims about MIST are that (1) MIST questions exploit commonsense knowledge and as a result are expected to be easy to answer for human beings and difficult for computer programs; and that (2) (...) the MIST design aims at eliminating the problem of the role of judges in the test. To discuss these design assumptions we will present Peter D. Turney’s PMI-IR algorithm which allows for MIST-type questions to be answered. We will also present and discuss the results of our own study aimed at the judge problem for MIST. (shrink)

In this essay for a PPR book symposium on Theodore Sider's _Four-Dimensionalism<D>, I focus on two of Sider's arguments for four-dimensionalism: (i) his argument from vagueness, and (ii) his argument from time travel. Concerning (i), I first show that Sider's argument commits him to certain strange consequences that many four-dimensionalists may not endorse, and then I discuss an objection that involves appealing to 'brutal composition', the view that there is no informative answer to Peter van Inwagen's 'special composition question'. (...) Concerning (ii), I argue that the three-dimensionalist can account for time travel scenarios in a way that is analogous to Sider's four-dimensionalist account of such scenarios. (shrink)

Biologists, historians of biology, and philosophers of biology often ask what is it to be an individual, really. This book does not answer that question. Instead, it answers a much more interesting one: How do biologists individuate individuals? In answering that question, the authors explore why biologists individuate individuals, in what ways, and for what purposes. The cross-disciplinary, dialogical approach to answering metaphysical questions that is pursued in the volume may seem strange to metaphysicians who are not biologically focused, but (...) it is adroitly achieved by the editors. Scott Lidgard (a paleontologist and marine ecologist) and Lynn K. Nyhart (a historian of biology) orchestrate a dialogue among historians of biology, philosophers of biology, and practicing biologists over 10 chapters. These are followed by three reflective commentaries written to frame the different disciplinary perspectives and to highlight the historical, biological, and philosophical themes across the chapters. The result is a volume—in structure and in content—that has much to be generously commended. Biological individuality is a hotly discussed topic, but it is also part of a series of long-standing arguments within both the history and philosophy of biology (HPB) and metaphysics. Notable and fervent debates have centered on evolution and the units of selection, predominantly on Michael T. Ghiselin’s and David L. Hull’s notion of species as individuals, Peter Godfrey-Smith’s Darwinian individuals, and Ellen Clarke’s individuating mechanisms. Lately, it has encompassed non-Darwinian individuals, symbiotic associations like Thomas Pradeu’s immunological individuals, and John Dupré and Maureen A. O’Malley’s metabolic individuals.2 The present volume is curated in a way to introduce the reader to new research in HPB that articulates these debates as well as to introduce and engage in the study of further notions of biological individuality. But its aim is more than an introduction. As the subtitle suggests, it is also intended to give the reader insight into the working together of biologists, historians of biology, and philosophers of biology in figuring out how the notion of biological individuality is instantiated. As such, the problem-centered dialogue that results does more than talk through biological individuality. It shows how the different and often divergent goals of the authors’ disciplines shape not only how they think about individuality but how they communicate this thinking in reciprocal collaboration with others in different disciplines. … cont’d…. (shrink)

It is taken for granted that the explanation of the Universe’s space-time dimension belongs to the host of the arguments that exhibit the superiority of modern (inflationary) cosmology over the standard model. In the present paper some doubts are expressed . They are based upon the fact superstring theory is too formal to represent genuine unification of general relativity and quantum field theory. Neveretheless, the fact cannot exclude the opportunity that in future the superstring theory can become more physical. Hence (...) this paper does not aim to query neither string cosmology, nor superstring theory; it asks for “tolerance in the matters cosmological”. It advices the researchers not to dwell on the common way of unification and to take into consideration the other ways as well. (shrink)

The aim of the paper is to critically assess the idea that reasons for action are provided by desires. I start from the claim that the most often employed meta-ethical background for the Model is ethical naturalism; I then argue against the Model through its naturalist background. For the latter purpose I make use of two objections that are both intended to refute naturalism per se. One is G.E. Moore’s Open Question Argument, the other is Derek Parfit’s Triviality Objection. I (...) show that naturalists might be able to avoid both objections if they can vindicate the reduction proposed. This, however, leads to further conditions whose fulfillment is necessary for the success of the vindication. I deal with one such condition, which I borrow from Peter Railton and Mark Schroeder:the demand that naturalist reductions must be tolerably revisionist. In the remainder of the paper I argue that the most influential versions of the Model are intolerably revisionist. The first problem concerns the picture of reasons that many recent formulations of the Model advocate. By using an objection from Michael Bedke, I show that on this interpretation obvious reasons won’t be accounted for by the Model. The second problem concerns the idealization that is also often part of the Model. Invoking an argument of Connie Rosati’s, I show that the best form of idealization, the ideal advisor account, is inadequate. Hence, though not the knock down arguments they were intended to be, OQA and TO do pose a serious threat to the Model. (shrink)

TWENTIETH-CENTURY ETHICS. AFTER NIETZSCHE -/- Preface This book tells the story of twentieth-century ethics or, in more detail, it reconstructs the history of a discussion on the foundations of ethics which had a start with Nietzsche and Sidgwick, the leading proponents of late-nineteenth-century moral scepticism. During the first half of the century, the prevailing trends tended to exclude the possibility of normative ethics. On the Continent, the trend was to transform ethics into a philosophy of existence whose self-appointed task was (...) that of describing the human condition as consisting of choices, as unavoidable as arbitrary, without any attempt at providing criteria for making such choices. In the Anglo-Saxon countries, the heir of ethics was a philosophy of morality, that is, an analysis of the language of morality that intended to clarify valuations without trying to justify them. 1958 was the year of the normative turn that led to the Rehabilitation of practical philosophy, a turn followed by decades of controversies between distinct kinds of normative ethics: utilitarian, Kantian, virtue ethics. While the controversy was raging, a quiet revolution took place, that of applied ethics which surprisingly dissolved the controversy's very subject matter by providing methods for making convergence possible on intermediate principles even when no agreement was available about first principles. The normative turn and the revolution of applied ethics have led us, at the turn of the century, to a goal that was quite far from the starting point. Instead of scepticism and relativism that was the fashion at the beginning of the century, at the beginning of the third millennium impartial and universal moral arguments seem to hold the spot being supported, if not by a final rational foundation, at least by reasonableness, the most precious legacy of the Enlightenment. -/- ● TABLE OF CONTENTS -/- ● I Anglo-Saxon philosophy: naturalism 1. Dewey beyond evolutionism and utilitarianism 2. Dewey and anti-essentialist moral epistemology 3. Dewey and naturalist moral ontology 4. Dewey and normative ethics of conduct and function 5. Perry and semantic naturalism -/- ● II Anglo-Saxon philosophy: ideal utilitarianism and neo-intuitionism 1. Moore's critique of utilitarian empiricism 2. Moore on the naturalistic fallacy 3. Moore on the nature of intrinsic value 4. Moore on ideal utilitarianism 5. Prichard on the priority of the right over the good 6. Ross's coherentist moral epistemology 7. Ross's moral ontology: realism, pluralism, and non-naturalism 8. Ross's normative ethics of prima facie duties -/- The chapter reconstructs the background of ideas, concerns and intentions out of which Moore's early essays, the preliminary version, and then the final version of Principia Ethica originated. It stresses the role of religious concerns, as well as that of the Idealist legacy. It argues that PE is more a patchwork of somewhat diverging contributions than a unitary work, not to say the paradigm of a new school in Ethics. -/- ●III Anglo-Saxon philosophy: non-cognitivism 1. The Scandinavian School, the Vienna circle and proto-emotivism 2. Wittgenstein and the ineffability of ethics 3. Russell's and Ayer's radical emotivism 4. Stevenson and moderate emotivism 5. Stevenson and the pragmatics of moral language 6. Stevenson and the methods for solving ethical disagreement 7. Hare and prescriptivism The chapter reconstructs first the discussion after Moore. The naturalistic-fallacy argument was widely accepted but twisted to prove instead that the intuitive character of the definition of 'good', its non-cognitive meaning, in a first phase identified with 'emotive' meaning. Alfred Julius Ayer is indicated as a typical proponent of such non-cognitivist meta-ethics. More detailed discussion is dedicated to Bertrand Russell's ethics, a more nuanced and sophisticated doctrine, arguing that non-cognitivism does not condemn morality to arbitrariness and that the project of rational normative ethics is still possible, heading finally to the justification of a kind of non-hedonist utilitarianism. Stevenson's theory, another moderate version of emotivism is discussed at some length, showing how the author comes close to the discovery of the role of a pragmatic dimension of language as a basis for ethical argument. A section reconstructs the discussion from the Forties about Hume's law, mentioning Karl Popper's argument and Richard Hare's early non-cognitivist but non-emotivist doctrine named prescriptivism. -/- ●IV Anglo-Saxon philosophy: critics of non-cognitivism 1. Neo-naturalism and its objections to the naturalistic fallacy argument 2. Objections to Hume's law 3. Clarence Lewis and the pragmatic contradiction 4. Toulmin and the good reasons approach 5. Baier and moral reasons 5. Baier, social moralities and the absolute morality 6. Baier and the moral point of view 7. Baier and the contents of absolute ethics -/- ● V Continental philosophy: the philosophy of values 1. Max Weber and the polytheism of values 2. Phenomenology against psychologism and rationalism 3. Reinach and the theory of social acts 4. Scheler and the material ethics of values 5. Hartmann and the ontology of values 6. Plessner, Gehlen and the Philosophische Anthropologie -/- The chapter illustrates first the idea of phenomenology and the Husserl's project of a phenomenological ethic as illustrated in his 1908-1914 lectures. The key idea is dismissing psychology and trying to ground a new science of the apriori of action, within which a more restricted field of inquiry will be the science of right actions. Then the chapter illustrates the criticism of modern moral philosophy conducted in the 1920 lectures, where the main target is naturalism, understood in the Kantian meaning of primacy of common sense. The third point illustrate is Adolph Reinach's theory of social acts as a key the grounding of norms, a view that sketches the ideas 'discovered' later by Clarence I. Lewis, John Searle, Karl-Otto Apel and Jürgen Habermas. A final section discusses Nicolai Hartman, who always refused to define himself a phenomenologist and yet developed a more articulated and detailed theory of 'values' – with surprising affinities with George E. Moore - than philosophers such as Max Scheler, who claimed to be Husserl's legitimate heirs. -/- ● VI Continental philosophy: the critics of the philosophy of values 1. Freud, the Superego and Civilization 2. Heidegger on original ethos against ethics 3. Sartre and de Beauvoir on authenticity and ambiguity 4. Adorno and Horkheimer on emancipation and immoralism -/- ●VII Post-liberal theologians and religious thinkers 1. Barth on the autonomy of faith from ethics 2. Developments of Reformed moral theology after Barth 3. Bonhoeffer on the concrete divine command and ethics of penultimate realities 4. Developments of Reformed and Catholic moral theology after world war II 5. Baeck and the transformation of liberal Judaism 6. Rosenzweig against liberal Judaism 7. Buber and religion as the vital lymph of morality 8. Heschel and Judaism as a science of actions -/- The chapter examines the main protagonists of Christian theology and Jewish religious thinking in the twentieth century. It stresses how the main dilemmas of contemporary philosophical ethics lie at the root of the various path of inquiry taken by these thinkers. -/- ● VIII Normative ethics: neo-Utilitarianism 1. The discussion on act and rule utilitarianism 2. Hare on two-tiered preference utilitarianism 3. Harsanyi, Gauthier and rational choice ethics 4. Parfit, utilitarianism and the idea of a person 5. Brandt and indirect conscience utilitarianism -/- The chapter addresses the issue of the complex process of self-transformation Utilitarianism underwent after Sidgwick's and Moore's fatal criticism and the unexpected Phoenix-like process of rebirth of a doctrine refuted. Two examples give the reader a glimpse at this uproarious process. The first is Roy Harrod Wittgensteinian transformation of utilitarianism in pure normative ethics depurated from hedonism as well as from whatsoever theory of the good. This transformation results in preference utilitarianism combined with a 'Kantian' version of rule utilitarianism. The second is Richard Hare's two-level preference utilitarianism, where act utilitarianism plays the function of the eventual rational justification of moral judgments and rule-utilitarianism that of an action-guiding practical device. -/- ● IX Normative ethics: neo-Aristotelianism and virtue ethics 1. Hannah Arendt, action and judgement 2. Hans-Georg Gadamer and phronesis 3. Alasdair MacIntyre on practices, virtues, and traditions 5. Stuart Hampshire on deliberation 6. Bernard Williams and moral complexity 7. Feminist ethics -/- Sect 1 reconstructs the post-war rediscovery of ethics by many German thinkers and its culmination in the Sixties in the movement named 'Rehabilitation of practical philosophy' is described. Heidegger's most brilliant disciples were the promoters of this Rehabilitation. Hans-Georg Gadamer is a paradigmatic example. His reading of Aristotle's lesson I reconstructed, starting with Heidegger's lesson but then subtly subverting its outcome thanks to the recovery of the significant role of the notion of phronesis. Sect 3 discusses the three theses defended by Anscombe in 'Modern Moral Philosophy'. It argues that: a) her answer to the question "why should I be moral?" requires a solution of the problem of theodicy, and ignores any attempts to save the moral point of view without recourse to divine retribution; b) her notion of divine law is an odd one more neo-Augustinian than Biblical or Scholastic; c) her image of Kantian ethics and intuitionism is the impoverished image manufactured by consequentialist opponents for polemical purposes and that she seems strangely accept it; d) the difficulty of identifying the "relevant descriptions" of acts is not an argument in favour of an ethics of virtue and against consequentialism or Kantian ethics, and indeed the role of judgment in the latter is a response to the difficulties raised by the case of judgment concerning future action. The chapter gives a short look at further developments in the neo-naturalist current trough a reconstruction of Philippa Foot's and Peter Geach's critiques to the naturalist-fallacy argument and Alasdair MacIntyre's grand reconstruction of the origins and allegedly inevitable failure of the Enlightenment project of an autonomous ethic. -/- ● X Normative ethics: Kantian and rights-based ethics 1. Dialogical constructivism 2. Apel, Habermas and discourse ethics 3. Gewirth and rights-based ethics 4. Nagel on agent-relative reasons 5. Donagan and persons as ends in themselves Parallel to the neo-Aristotelian trend, there was in the Rehabilitation of practical philosophy a Kantian current. This current started with the discovery of the pragmatic dimension of language carried out by Charles Peirce and the Oxford linguistic philosophy. On this basis, Karl-Otto Apel singled out as the decisive proponent of the linguistic and Kantian turn in German-speaking ethics, worked out the performative-contradiction argument while claiming that this was able to provide a new rational and universal basis for normative ethics. The chapter offers an examination of his argument in some detail, followed by a more cursory reconstruction of Jürgen Habermas's elaboration on Apel's theory. -/- ● XI The applied ethics renaissance 1. Elisabeth Anscombe on the atom bomb 2. From medical ethics to bioethics 3. Rawls and public ethics 3. Nozick, Dworkin and further developments of public ethics 5. Sen and the revival of economic ethics -/- The chapter presents the revolution of applied ethics while stressing its methodological novelty, exemplified primarily by Beauchamp and Childress principles approach and then by Jonsen and Toulmin's new casuistry. The chapter argues that Rawls's distinction between a "political" and a "metaphysical" approach to the theory of justice, one central part of ethical theory, is a formulation of the same basic idea at the root of both the principles approach and the new casuistry, both discussed in the following chapter. The idea is that it is possible to reach an agreement concerning positive moral judgments even though the discussion is still open – and in Rawls' view never will be close – on the essential criteria for judgment. -/- ● XII Fin-de-siècle metaethics 1. Deontic logics 2. Anti-realism 3. External realism 4. Internal realism 5. Kantian constructivism -/- The chapter illustrates the fresh start of meta-ethical discussion in the Eighties and Nineties and the resulting new alignments: metaphysical naturalism, internal realism, anti-realism, and constructivism. (shrink)

Zusammenfassung Der Aufsatz untersucht die Theorie der exemplarischen Kausalität von Petrus Aureoli (1280–1322). Mindestens bis zur zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts behaupteten mittelalterliche Autoren, dass die Welt geordnet und intelligibel war, weil Gott sie nach aus der Ewigkeit in seinem Intellekt existierenden Modellen (d.h. göttlichen Ideen) geschaffen hatte. Aureoli focht diese traditionelle Ansicht an. In Aureolis Theorie ist die göttliche Essenz das einzige Urbild für die Erschaffung. Um zu erklären, wie ein einziges Objekt allein als Urbilder für die Erschaffung mehrerer (...) verschiedener Kreaturen fungieren kann, muss er den Begriff der Nachahmbarkeit neu überdenken und ein neues Modell der exemplarischen Kausalität entwickeln. Das traditionelle Modell war das der Analogie: Eine Ursache erzeugt einen Effekt, der zum Teil ähnlich wie sie und zum Teil anders als sie ist. Aureoli greift auf den Be-griff von Äquivokation zurück. Er argumentiert, dass keine direkte Ähnlichkeit zwischen Ursache und Effekt notwendig ist. Im Gegenteil: Damit ein Objekt das Urbild für mehrere verschiedene Dinge sein kann, ist es notwendig, dass es für keinen von ihnen repräsentativ ist. Der Begriff der Äquivokation erlaubt es Aureoli, das traditionelle Modell der Erschaffung abzulehnen. Aequivocatio sieht keine Ähnlichkeit zwischen Idee und Ideatum vor. Es be-steht also kein Widerspruch darin, wenn man sagt, dass ein einziges Objekt (göttliche Essenz) aequivoce die exemplarische Ursache für mehrere verschiedene Objekte ist. (shrink)

You don't say much about who you are teaching, or what subject you teach, but you do seem to see a need to justify what you are doing. Perhaps you're teaching underprivileged children, opening their minds to possibilities that might otherwise never have occurred to them. Or maybe you're teaching the children of affluent families and opening their eyes to the big moral issues they will face in life — like global poverty, and climate change. If you're doing something like (...) this, then stick with it. Giving money isn't the only way to make a difference. (shrink)

Peter Ludlow shows how word meanings are much more dynamic than we might have supposed, and explores how they are modulated even during everyday conversation. The resulting view is radical, and has far-reaching consequences for our political and legal discourse, and for enduring puzzles in the foundations of semantics, epistemology, and logic.

Thomas Aquinas wrote a text later known as Quaestio de attributis and ordered it inserted in a precise location of his Commentary on the Sentences of Peter Lombard more than a decade after composing this work. Aquinas assigned exceptional importance to this text, in which he confronts the debate on the issue of the divine attributes that swept the most important centres of learning in 13th Century Europe and examines the answers given to the problem by the representatives of (...) the four mainstream schools of his time: the Greek mystic Dionysius Areopagita, the Latin Saint Anselm of Canterbury, the Jewish rabbi Moses Maimonides and the Muslim philosopher Ibn Sina. This in-depth study of Thomas Aquinas’ Quaestio de attributis (In I Sent., d. 2, q. 1, a. 3) binds together the findings of previous research on the unique history of this text by reconstructing the historical circumstances surrounding its composition, shows that the Quaestio contains Aquinas’ final answer to the dispute on the divine attributes, and thoroughly examines his interpretation of Maimonides’ position on the issue of the knowledge of God by analysing this and other texts related to it chronologically and doctrinally. The examination of the Quaestio reveals the background of Thomas Aquinas’ renewed interest in Maimonides’ position on the issue and brings to light elements of Aquinas’ interpretation that are absent from his earlier references to Maimonides. Moreover, the chronological and doctrinal connection of the Quaestio de attributis to other Thomistic works with explicit references to Maimonides enables a reconstruction of his comprehensive approach to Maimonides’ teaching on the possibility and extent of the knowledge of God in the Guide of the Perplexed and highlights the place of Maimonides’ philosophical teachings in Thomas’ own thought in issues like "Being" as the proper name of God, the multiplicity of the divine names, the beatific vision in the afterlife, the causes that prevent the instruction of the multitude in divine matters and the role of faith and prophecy in the acquisition of the true knowledge of God in this life. The last chapter examines the reasons behind Aquinas’ silencing of Maimonides’ name when introducing his Five Ways for the knowledge of the existence of God, in spite of the evident relation between these and Maimonides’ Four Speculations. The study is completed with an extensive appendix that includes the text of the Quaestio de attributis with an English translation and the critical edition of several chapters of the 13th Century Latin translation of the Guide of the Perplexed known as Dux neutrorum. (shrink)

Autonomous and automatic weapons would be fire and forget: you activate them, and they decide who, when and how to kill; or they kill at a later time a target you’ve selected earlier. Some argue that this sort of killing is always wrong. If killing is to be done, it should be done only under direct human control. (E.g., Mary Ellen O’Connell, Peter Asaro, Christof Heyns.) I argue that there are surprisingly many kinds of situation where this is false (...) and where the use of Automated Weapons Systems would in fact be morally required. These include cases where a) once one has activated a weapon expected then to behave lethally, it would be appropriate to let it continue because this is part of a plan whose goodness one was best positioned to evaluate before activating the weapon; b) one expects better long-term consequences from allowing it to continue; c) allowing it to continue would express a decision you made to be resolute, a decision that could not have advantaged you had it not been true that you would carry through with it; d) the weapon is mechanically not recallable, so that, to not allow it to carry through, you would have had to refrain from activating it in the first place, something you expected would have disastrous consequences; e) you must deputize necessary killings to autonomous machines in order to protect yourself from guilt you shouldn’t have to bear; f) it would be morally better for the burden of responsibility for the killing to be shared among several agents, and the agents deputizing killing to machines can do this, especially where it’s not predictable which machine will be successful; g) a killing would be morally better done with elements of randomness and lack of deliberation, and a (relatively stupid) machine could do this where a person could not; h) the machine would be acting as a Doomsday Device, so that it could not have had its hoped for deterrent effect had you not ensured that you would be unable to recall it if enemy action activated it; i) letting it carry through is a necessary part of its own learning process, and you expect that this learning will have salutary effects later on; j) human intervention in the machine’s operation would disastrously impair its precision, or its speed and efficiency; k) using non-automated methods would require human resources you just don’t have in a task that nevertheless must be done (e.g., using land-mines to protect remote installations); l) the weapon has such horrible and indiscriminate power that it is doubtful whether it could be actually used in ways compatible with International Humanitarian Law and the Laws of War, which require that weapons be used only in ways respecting distinctness, necessity and proportionality, but its threat of use could respect these principles in affording deterrence provided human error cannot lead to their accidental deployment, this requiring that they be controlled by carefully designed autonomous and automatic systems. I then consider objections based on conceptions of human dignity and find that very often dignity too is best served by autonomous machine killing. Examples include saving your village by activating a robot to kill invading enemies who would inflict great indignity on your village, using a suicide robot to save yourself from a less dignified death at enemy hands, using a robotic drone to kill someone otherwise not accessible in order to restore dignity to someone this person killed and to his family, and using a robot to kill someone who needs killing, but the killing of whom by a human executioner would soil the executioner’s dignity. I conclude that what matters in rightful killing isn’t necessarily that it be under the direct control of a human, but that it be under the control of morality; and that could sometimes require use of an autonomous or automated device. (This paper was formerly called "Fire and Forget: A Defense of the Use of Autonomous Weapons in War" on Philpapers; the current title is the title of the published version.). (shrink)

1. Introduction: a look back at the reasons vs. causes debate. 2. The interventionist account of causation. 3. Four objections to interventionism. 4. The counterfactual analysis of event causation. 5. The role of free agency. 6. Causality in the human sciences. -- The reasons vs. causes debate reached its peak about 40 years ago. Hempel and Dray had debated the nature of historical explanation and the broader issue of whether explanations that cite an agent’s reasons are causal or not. Melden, (...) Peters, Winch, Kenny and Anscombe had contributed their anticausal conceptions. The neo-Wittgensteinians seemed to be winning the day when in 1963 Donald Davidson published his seminal paper “Actions, Reasons, and Causes”. Davidson’s paper devastated the Wittgensteinian camp. It contained, among other things, a powerful attack on the logical connection argument. Davidson argued that the existence of a logical or conceptual connection between descriptions can never eliminate a causal relation, which holds between events simpliciter, not between events under certain descriptions. Davidson maintained that in a way, reasons can be causes. When somebody acts for a certain reason, his intentional attitudes, or rather changes in his attitudes, cause his bodily movements. Davidson also argued that rationalization is a species of causal explanation. For the definition of action, he argued that intentional actions are bodily movements caused in the right way by beliefs and desires that rationalize them. Davidson’s paper paved the way for causal theories of action, which superseded neo-Wittgensteinian analyses in the following decades. The causal theory was rapidly adopted by Alvin Goldman, David Armstrong, Paul Churchland, Myles Brand and many others, entering the mainstream and dominating the philosophy of action to this very day. In 1971 Georg Henrik von Wright published his book "Explanation and Understanding". The second chapter did not deal with agency, but with causation. It developed a new account of causation, the interventionist or experimentalist account. Focusing on causation, von Wright remedied a major shortcoming of the reasons vs. causes debate. The concept of causality, and the nature of the causal relation, received little attention in this debate, a fact that holds true for both camps. Mostly it was simply taken for granted that, as Hempel had declared, “causal explanation is a special type of deductive-nomological explanation”. One camp then aligned intentional explanations with D-N explanations, while the other camp insisted on their disparity. So strictly speaking, the label “reasons/causes debate” was a misnomer. The controversy dealt primarily with the question as to whether intentional explanations can take the form of D-N explanations, while the notion of causation, and the metaphysics of the causal relation, were left obscured. With von Wright’s new approach, the situation changed. Von Wright was primarily concerned with causation, but his approach contained an implicit attack on the causal theory of action as well. His core idea was that the notion of causality is intimately linked with, or even derived from, the notion of intentionally making something happen. Other philosophers, even Hume, had considered such a connection before, but often just to reject this view, regarding it as a kind of myth belonging to the infancy of the human mind. Von Wright took the idea seriously. He submitted the analysis that p is the cause of q if and only if by doing p we could bring about q. The causal theory of action was also concerned with the relation between causation and agency, to which its name bears witness. The causal theory of action holds that actions are bodily movements with a certain causal history. This is why von Wright’s account constituted a momentous challenge to the causal theory: it reversed the direction of conceptual dependency between both notions. Davidson and his followers tried to define what an intentional action is by using the notion of causation. The causal condition which the causal theory sets is part of the definition of “doing something intentionally”. Von Wright claimed that the conceptual dependency is the other way round. He used the notions of doing, and bringing about, to explain what causal relations are. So, instead of a causal theory of action, he advocated an agency theory of causation, as it may be dubbed. It is remarkable how seldom this clash of opinions about conceptual primacy is reflected in the literature. There are few exceptions: Fred Stoutland noticed the conflict, and he published a number of papers in which he compared Davidson’s and von Wright’s views. Von Wright’s book "Explanation and Understanding" was widely read and discussed in the seventies, especially in Europe. But it strikes me that especially in North America, where the causal theory of action became the orthodoxy of the day, von Wright’s challenge went largely unnoticed. Even Davidson did not seem to take it seriously. He nowhere takes notice of the interventionist theory of causation, while he does discuss von Wright’s earlier book "Norm and Action". As is well-known, Davidson favoured an alternative account of causation, based on “the principle of the nomological character of causality”, as he somewhat clumsily called it, or, later and less clumsily, “the cause-law thesis”. Davidson’s firm adherence to a nomological theory of causality may explain why he did not take much interest in alternative accounts. [...] -/- . 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Tradução para o português do livro "Ensaios sobre Strawson", de Carlos Caorsi. Editora da unijuí, 2014. Sumário: Apresentação; A teoria da verdade em Strawson, Mauricio Beuchot; Réplica a Mauricio Beuchot, Peter F. Strawson; Strawson: entre a lógica tradicional e a lógica clássica, Robert Calabria; Réplica a Robert Clabria, Peter F. Strawson; Referência e termos singulares, Carlos E. Caorsi; Réplica a Carlos E. Caorsi, Peter F. Strawson; Strawson e a metafísica, Juan C. D’Alessio; Réplica a Juan C. D’Alessio, (...) Peter F. Strawson; A meta-metafísica de Strawson: identificação versus individuação, Jorge J. E. Gracia; Réplica a Jorge J. E. Gracia, Peter F. Strawson; Algumas distinções sobre a noção de indivíduo, Jesús Mosterín; Réplica a Jesús Mosterín, Peter F. Strawson; Sobre a percepção e seus objetos em Strawson, Ernest Sosa; Réplica a Ernest Sosa, Peter F. Strawson; Limitações ao exercício da perplexidade, Teresa de Jesús Zavalía; Réplica a Tereza de Jesús Zavalía, Peter F. Strawson; Publicações de P. F. Strawson . (shrink)

NUTRIÇÃO SOBRE A AZOOSPERMIA EM BOVINOS -/- -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- AZOOSPERMIA EM BOVINOS -/- INTRODUÇÃO -/- A falta completa de esperma no ejaculado pode ser devido a uma falha no processo de espermatogênese ou relacionada a causas no transporte do esperma. Com relação ao transporte, o esperma pode ser impedido de ser ejaculado mediante bloqueios ou oclusões no sistema do ducto extragonadal, ou (...) por causa de uma disfunção ejaculatória. Nos cães, por exemplo, a possibilidade de oclusão ser a causa pode ser determinada por medições de fosfatase alcalina (ALP) no plasma seminal, já que a ALP se origina do epidídimo e seminífero epitélio tubular. Se a concentração de ALP no fluido seminal for superior a 5000 UI/l, a amostra ejaculada contém fluido desses tecidos e a oclusão pode ser descartada. -/- As causas testiculares da azoospermia incluem a falha da espermatogênese, que pode ser causada por uma série de fatores; estes incluem fatores hormonais, imunológicos, congênitos, tóxicos, patogênicos, traumáticos e nutricionais. Aqui, as supressões na região do AZF (que contém sub-regiões AZFa, AZFb e AZFc) no cromossoma Y desempenham um papel importante, representando 10-15% dos casos de azoo- e oligospermia. Na região AFZc, o gene DAZ, que é suprimido na azoospermia, é considerado importante no controle espermatogênico, uma vez que a sua eliminação é frequentemente detectada em homens e/ou animais inférteis. -/- A perda total da capacidade de formação de espermatozoides pelo epitélio testicular e, portanto, a ausência de espermatozoides viáveis ou não no volume ejaculado pelo animal é denominado como azoospermia (VARNER et al., 2000), um macho nessas condições deve ser imediatamente retirado dos processos produtivos e não é, de forma alguma, viável para fins reprodutivos. A origem da causa pode ter caráter nutricional, ou outras, sendo multifatoriais; em processos crônicos severos pode-se chegar à azoospermia reversível, que é diagnosticada e corrigida de forma oportuna. Entre os principais fatores de caráter nutricional temos: -/- 18.1 Nitratos (NO3-) e nitritos (NO2-) -/- Quando os ruminantes consomem uma alimentação com elevadas concentrações de nitratos (presente principalmente nas forrageiras) parte do nitrato não pode ser imediatamente convertido em nitrito e, por fim, em amoníaco (todas essas transformações acontecem no rúmen mediante a flora microbiana); isso faz com que nitrato e nitrito se acumulem no rúmen. A adição do nitrato no rúmen intensifica o problema. O envenenamento por nitrato ocorre quando o nível de nitrito presente no rúmen excede a capacidade do microbiota para convertê-lo em amoníaco. Quando isto acontece, o nitrato e o nitrito são absorvidos através da parede do rúmen e entram na circulação sanguínea. É o nitrito que causa a toxicidade. -/- Estudou-se o equilíbrio ácido-básico e sua relação com a reprodução e produção, postulando a hipótese de que esse equilíbrio afeta os mecanismos endócrinos e metabólicos, além dos reprodutivos. -/- 18.2 Relação energia:proteína -/- Quando a alimentação apresenta deficiências de energia aumenta-se a degradação das gorduras (provenientes do tecido adiposo), acompanhada pela redução da liberação de insulina (hipoinsulinemia) afetando-se a lipogênese, mobilizando-se mais gordura corporal do que se sintetiza. -/- Situações como a acidose ruminal (excesso de grão e deficiência em fibras) ou alcalose ruminal (excesso de ureia com baixa energia digerível) resultam em perturbações sobre a fertilidade; além disso, deficiências energéticas graves que levam à cetose causam estresse com a liberação de catecolaminas, ACTH e TSH que afetam a secreção de GnRH, afetando por fim, a espermiogênese. -/- -/- Uma diminuição de energia na alimentação gera hipoglicemia que, ao mesmo tempo, produz hipoinsulinemia incrementando assim a lipólise em tecidos, gerando como produtos as cetonas. -/- A hipoinsulinemia juntamente com a cetonemia e a geração de beta-endorfinas, por problemas na alimentação, reduzem notavelmente a síntese de GnRH. A GnRH reduz a liberação do LH e FSH. A diminuição da liberação do LH provoca azoospermia hipogonadotrópica com efeitos de estimulação hormonal anormais segundo a avaliação endócrina, bem como a obstrução testicular inexplicada. -/- Se houver um aumento significativo na liberação de FSH, a azoospermia hipogonadotrópica é refletida em diagnóstico como disfunção testicular. -/- 18.3 Minerais (Selênio Se) -/- Quando os níveis de Se na dieta são deficientes, ocorrem falhas na formação e maturação espermática. O Se mostra uma grande influência na fertilidade do macho afetando a qualidade do sêmen, o plasma seminal contém elevadas quantidades de GSH-Px, cuja função é proteger a membrana do espermatozoide do ataque peroxidativo; além disso, na cauda do gameta masculino há um selenopeptídeo que faz com que, em uma deficiência de Se, produza-se uma fratura no meio da cauda do espermatozoide. -/- O esperma dos animais com deficiência de Se apresentam pobre motilidade com características de desenvolvimento anormal na cauda do esperma. Demonstrou-se que a deficiência de Se, não somente precipita o problema em reprodutores, mas que o esperma deformado, foi menos efetivo na subsequente fertilização do ovócito ovulado (HAWKES et al., 2001), ou seja, animais que possuem deficiência desse mineral podem ter esperma inapropriado para a destinação de inseminação artificial ou mesmo a monta natural, uma vez que a taxa de concepção estará bastante baixa. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- BARRENHO, Gonçalo José Pinheiro. Nutrição e fertilidade em bovinos de leite. 2016. Dissertação de Mestrado. Universidade de Évora. -/- BINDARI, Yugal Raj et al. Effects of nutrition on reproduction-A review. Adv. Appl. Sci. Res, v. 4, n. 1, p. 421-429, 2013. -/- BOLAND, M. P. Efectos nutricionales en la reproducción del ganado. XXXI Jornadas Uruguayas de Buiatría, 2003. -/- CHENOWETH, Peter J.; LORTON, Steven (Ed.). Animal Andrology: Theories and Applications. Boston: Cabi, 2014. -/- -/- DEHNING, R. Interrelaciones entre nutrición y fertilidad. In: Curso Manejo de la Fertilidad Bovina18-23 May 1987Medellín (Colombia). CICADEP, Bogotá (Colombia) Universidad de La Salle, Medellín (Colombia) Instituto Colombiano Agropecurio, Bogotá (Colombia) Sociedad Alemana de Cooperación Técnica-GTZ (Alemania), 1987. -/- DE LUCA, Leonardo J. Nutrición y fertilidad en el ganado lechero. XXXVI Jornadas Uruguayas de Buiatría, 2008. -/- DIAS, Juliano Cesar et al. Alguns aspectos da interação nutrição-reprodução em bovinos: energia, proteína, minerais e vitaminas. PUBVET, v. 4, p. Art. 738-743, 2010. -/- FRAZER, Grant S. Bovine theriogenology. Veterinary Clinics: Food Animal Practice, v. 21, n. 2, p. xiii-xiv, 2005. -/- FRENEAU, G. E.; GUIMARÃES, J. D. Curso Teórico-Prático de Andrologia Bovina. Goiânia: Laboratório de andrologia e Tecnologia de Sêmen da Escola de Veterinária da Universidade Federal de Goiás, 2000. -/- GORDON, Ian. Controlled reproduction in farm animals series. Nova Iorque: CAB International, 1996. -/- HAWKES, WAYNE CHRIS; TUREK, PAUL J. Effects of dietary selenium on sperm motility in healthy men. Journal of Andrology, v. 22, n. 5, p. 764-772, 2001. -/- MAAS, John. Relationship between nutrition and reproduction in beef cattle. The Veterinary Clinics of North America. Food Animal Practice, v. 3, n. 3, p. 633-646, 1987. -/- SHORT, Robert E.; ADAMS, D. C. Nutritional and hormonal interrelationships in beef cattle reproduction. Canadian Journal of Animal Science, v. 68, n. 1, p. 29-39, 1988. -/- THATCHER, W. W. et al. Strategies for improving fertility in the modern dairy cow. Theriogenology, v. 65, n. 1, p. 30-44, 2006. -/- TEIXEIRA, J. C.; TEIXEIRA, LFAC. Alimentação de bovinos leiteiros. FAEPE, Lavras, 1997. -/- VARNER, D. D. et al. Techniques for evaluating selected reproductive disorders of stallions. Animal reproduction science, v. 60, p. 493-509, 2000. (shrink)

INTRODUÇÃO O anestro pós-parto é o período após o parto no qual a fêmea não apresenta ciclos estrais (atividade cíclica). Na vaca leiteira, o parto é seguido de um período de inatividade ovariana de duração variável, que é principalmente afetada pelo estado nutricional, produção leiteira, ganho ou perda de condição corporal antes e depois do parto, e por condições patológicas como hipoplasia dos ovários, cistos ovarianos, mumificação uterina, piometra entre outras, além, também, de condições ambientais como instalações que podem causar (...) estresse etc. 1. Controle neuroendócrino do anestro Entre os 12 e 15 dias pós-parto, as células gonadotróficas presentes na adenohipófise começam a produzir e secretar o FSH (hormônio folículo estimulante), o qual estimula a primeira onda folicular; entretanto, nenhum folículo dominante do(s) ovário(s) chega a completar seu desenvolvimento devido à carência de estímulo apropriado do LH (hormônio luteinizante) que também é produzido pelas mesmas células e que deve estar presente em altas concentrações. Nas 2 primeiras semanas pós-parto (primeiros 15 dias), as concentrações circulantes de LH são baixas, o que se deve à ausência de reservas do LH e à incapacidade temporal da hipófise para responder ao estímulo da GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina). Entre os dias 15 e 20 pós-parto, a hipófise aumenta a sua capacidade para responder ao GnRH; entretanto, o estabelecimento do padrão de secreção do LH adequado para estimular a maturação e a ovulação do folículo dominante das primeiras ondas foliculares depende fundamentalmente do balanço energético. 2. Fatores que determinam o início da atividade ovariana pós-parto Na vaca leiteira, é frequente que algum dos primeiros folículos dominantes que se desenvolvem durante as primeiras duas ou três semanas complete a sua maturação e chegue à ovulação, isto é, madure e ovule. O fator limitante para o reinício da atividade ovariana é o balanço energético negativo (BEN). No gado leiteiro, o consumo de matéria seca (CMS), após o parto, deverá ser aumentado em até quatro vezes, para cobrir a demanda de nutrientes para a produção de leite e mantença; no entanto, a vaca é incapaz de consumir a exigência de matéria seca, por isso recorre a suas reservas de gordura e proteína, e cai em BEN. As vacas que consomem menos matéria seca, produzem menos leite, têm um BEN mais profundo e o período do parto à primeira ovulação é maior. O nível mais baixo do BEN é alcançado entre os 10 a 20 dias pós-parto e a vaca continua em BEN até os 70 a 80 dias pós-parto e, em alguns casos, até aos 100 dias pós-parto (vacas primíparas). Entretanto, mesmo com BEN, uma proporção elevada das vacas inicia sua atividade ovariana normal nas primeiras 8 semanas pós-parto. As vacas que alcançam um nível baixo de BEN rapidamente e saem deste ponto mínimo de forma rápida, iniciam sua atividade ovariana mais rápido também (20 a 30 dias pós-parto) do que aquelas que têm um BEN mais profundo e duradouro, essas muitas vezes permanecem em anestro aos 70 dias pós-parto (figura 1). As mudanças na condição corporal estão correlacionadas positivamente com as concentrações séricas de insulina, IGF-I e leptina; assim, a maior qualificação da condição corporal é maior mediante a concentração sérica desses hormônios, que atuam principalmente como sinais que chegam ao hipotálamo e modificam a frequência de secreção do GnRH e, consequentemente, de LH. A leptina é um hormônio que é produzido pelos adipócitos e tem sido proposto que sua concentração é o sinal mais importante de alterações de condição corporal. A transição do anestro para a ciclicidade coincide com um aumento das concentrações séricas de insulina, IGF-I e leptina. Além das mensagens dadas pelos hormônios supracitados, outras substâncias presentes no sangue fornecem informações sobre o estado metabólico do animal. Por exemplo, os ácidos graxos não esterificados e o β-hidroxibutirato são indicadores da mobilização e utilização da gordura corporal; assim, o aumento destas substâncias proporciona uma mensagem inibidora de reprodução. O intervalo médio entre o parto e a primeira ovulação, em vacas leiteiras em sistemas de produção não intensiva, é em torno de 30 dias; enquanto em vacas em sistemas de produção intensiva, é de 40 dias. Deve-se sinalar que é comum aos 70 dias pós-parto, que 20% das vacas ainda não ovulem. Verifica-se frequentemente que as vacas leiteiras desenvolvem folículos que crescem mais que os folículos ovulatórios, os quais convertem em cistos foliculares. Esta condição está associada com insensibilidade do hipotálamo ao retorno positivo do estradiol, o que não desencadeia o pico pré-ovulatório de LH (figura 2). 3. O corpo lúteo dos primeiros ciclos pós-parto Durante um ciclo estral o corpo lúteo tem uma meia-vida fisiológica de 12 a 14 dias; no entanto, na primeira ovulação pós-parto cerca de 25% das vacas desenvolvem corpos lúteos de vida curta (<10 dias), 30% de vida longa (21 a 50 dias) e 45% da vida normal (11 a 20 dias). A regressão prematura do corpo lúteo é uma condição frequente nos ruminantes no primeiro ciclo estral, da transição do anestro à ciclicidade. Ou seja, na vaca é frequente que no primeiro ciclo de pós-parto e da puberdade sejam ciclos curtos; isto deve-se à liberação antecipada da PGF2α. Por outro lado, a causa dos corpos lúteos de vida longa (corpos lúteos persistentes) não é clara, mas está relacionada com alterações na secreção da PGF2α devido a infecções uterinas (tabela 1). 4. Anestro patológico 4.1 Alterações do aparelho genital que causam anestro Na vaca foi calculado que as alterações do aparelho genital que afetam a atividade ovariana representam apenas 10% do total das causas de anestro. Entre as alterações do aparelho genital se encontram os cistos foliculares, cistos luteinizados, aplasia segmentar, piometra e mumificação fetal. . 4.2 Cistos foliculares Os cistos foliculares são a patologia ovariana mais comum nos bovinos leiteiros, causando perdas econômicas devido ao atraso do período do parto ao primeiro serviço, pelo custo dos tratamentos e pelo risco que têm as vacas de serem descartadas. A incidência aumentou à medida que a produção de leite se intensificou. Entre 5 e 30% das vacas desenvolvem cistos foliculares nos primeiros 60 dias do pós-parto; no entanto, cerca de 60% destas se recuperam espontaneamente. Sinais clínicos de vacas com cistos foliculares descritos na literatura são: ninfomania, ciclos curtos, masculinização e relaxamento dos ligamentos pélvicos. Atualmente uma alta proporção de vacas com cistos foliculares apresentam anestro. Por muitos anos um cisto folicular foi definido como um folículo com um diâmetro de 2,5 mm, presente em um ou em ambos os ovários durante um período mínimo de 10 dias, na ausência de um corpo lúteo. Os conhecimentos atuais modificaram o conceito clássico; assim, nem todos os cistos foliculares têm um diâmetro de 2,5 mm; além disso, alguns podem persistir mais de 10 dias. Outros são estruturas dinâmicas, que sofrem regressão e podem ser substituídas por novos cistos. Por esta razão, a definição mais precisa e técnica de um cisto folicular é: folículo de um diâmetro, de pelo menos 20 mm, que está presente em um ou ambos os ovários na ausência de tecido lúteo que interfere com o ciclo estral normal (figura 3). A patogênese dos cistos foliculares não é conhecida. Propõe-se que as vacas que desenvolvem esta patologia têm uma anomalia nos mecanismos de retroalimentação entre o hipotálamo e a hipófise, em conjunto com uma disfunção a nível folicular. É pesquisado e sugerido que em vacas com cistos foliculares, o pico pré-ovulatório de LH não ocorre ou é de menor amplitude, ou não tem uma relação síncrona com o amadurecimento do folículo, o que provoca a falha ovulatória. A alteração na secreção de LH pode obedecer a falta de sensibilidade do hipotálamo ao feedback positivo de estrogênio. Observa-se também que algumas anormalidades a nível folicular, tais como alterações na síntese de hormônios esteroides e uma menor sensibilidade à LH, podem contribuir com a patogenia. Uma vez que o cisto folicular foi estabelecido, observou-se um aumento na frequência de secreção pulsátil de LH, o que contribui com a persistência desta patologia. Existem fatores associados com a incidência de cistos foliculares que, de acordo com a patogenia proposta, podem influenciar ao nível do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Os cistos foliculares ocorrem principalmente durante a transição do anestro pós-parto para a ciclicidade. Neste período as vacas estão em BEN, e tem sido observado que as vacas que sofrem de um BEN mais profundo tendem a apresentar uma incidência maior de cistos foliculares. Por outra parte, há uma correlação positiva entre a produção de leite e a incidência de cistos, o que indica que as vacas que produzem mais leite têm maior risco de sofrer com esta patologia. Também existem outros fatores relacionados com a incidência de cistos foliculares tais como estresse, genéticos, infecções uterinas, estresse calórico e presença de fitoestrogênios na dieta (tabela 2). O tratamento indicado consiste na administração do GnRH, que provoca a luteinização do cisto. É recomendável a combinação com uma dose luteolítica de PGF2α, 7 a 10 dias depois da injeção de GnRH. Também é indicado o tratamento com hCG em vez de GnRH. Em alguns estudos foi possível integrar vacas com cistos foliculares em programas de sincronização da ovulação e inseminação em tempo fixo, com resultados aceitáveis de fertilidade (figura 4). 4.3 Cistos luteinizados Esse tipo de cisto pode se desenvolver a partir de um cisto folicular, também ocorre quando o saco libera um óvulo e, em seguida, se fecha novamente e enche-se de líquido. O tecido luteinizado produz progestágenos do qual os sinais incluem anestro persistente. São bastante mais raros e originam-se pelo contínuo aumento do espaço cavitário central normalmente existente nos corpos lúteos (figura 5). Normalmente, a parede do cisto contém células lúteogranulosas grandes e células tecaluteais pequenas. Se diferenciam com dificuldade de corpos lúteos recém-formados durante o período em que ainda possuem um antro. Os cistos luteínicos únicos, pelo menos os menores, necessitam de importância clínica. Se os cistos são funcionais, a sintomatologia mais destacada é o anestro ou pseudogestação. É preciso lembrar que esses cistos agem como uma fonte de secreção contínua de progesterona, diminuindo assim a resistência do útero a infecções, podendo desencadear-se uma endometrite (figura 6). Se eles forem diagnosticados é recomendável a administração de PGF2α. 4.4 Aplasia segmentar As vacas com esta condição podem gestar quando a ovulação ocorre do lado do corno uterino presente. Se a ovulação acontece do lado onde falta o corno uterino causa anestro. 4.5 Piometra A piometra, por definição, é a acumulação de material purulento no interior da luz uterina que ocorrem geralmente durante ou imediatamente após o período de domínio da progesterona. É uma condição que ocorre mais frequentemente nos primeiros 30 dias pós-parto; no entanto, algumas vacas em anestro que são revisadas no dia 50 pós-parto chegam a ter piometra. O tratamento indicado consiste na administração de PGF2α. 5. Anestro relacionado com o tempo de serviço O anestro em bovinos também é classificado como anestro pré-serviço e pós-serviço. 5.1 Anestro pré-serviço Inclui vacas e novilhas que não tenham mostrado estro, isto é, manifestado cio, no período em que devem ser servidas. Em alguns estudos observou-se que o anestro antes do serviço pode afetar até 50% das vacas elegíveis para apresentar estro. 5.1 Anestro pós-serviço Neste grupo incluem-se as vacas que não retornam ao estro, ou seja, que não retornaram ao cio, 21 dias depois da inseminação e não estão prenhes. Essas vacas são conhecidas como vacas fantasma (The Phantom Cow). A causa principal do atraso do retorno ao estro é a baixa eficiência na detecção de estros; mas também foram descritas outras causas como: inseminação em um estro anovulatório, inseminação em tempo fixo em vacas em anestro, suspensão da ciclicidade após o serviço, fases lúteas longas e morte embrionária. O diagnóstico precoce da gestação é de grande ajuda para conhecer oportunamente o número de fêmeas que não estão prenhes. A ecografia no trigésimo dia pós-inseminação adianta, pelo menos 10 dias, a ressincronização de vacas vazias. 6. Falso anestro ou anestro funcional Este causa as maiores perdas econômicas de caráter reprodutivo em rebanhos leiteiros, e refere-se às vacas que estão ciclando, mas não são observadas em estro pelos trabalhadores. É um dos maiores problemas dentro de um sistema de criação extensivo e, às vezes, semiintensivo, uma vez que é de suma importância a observação técnica e precisa do comportamento da vaca para observar o possível retorno ao cio ou não. 7. Manejo da vaca anéstrica A probabilidade de que a vaca seja inseminada oportunamente depende da eficiência da detecção de estros. É comum que a metade das vacas apresentem estro e não sejam observadas, por essa razão, muitas não são inseminadas uma vez que termina o período de espera voluntária. Por outro lado, há vacas que, por causas patológicas ou por seu estado metabólico, ainda estão em anestro depois que termina o período voluntário de espera. Para identificar as causas da ausência de estros, todas as vacas que não tenham sido inseminadas no dia 60 pós-parto, devem ser revisadas por via retal para aplicar o tratamento ou manejo pertinentes. Durante esta revisão é dada especial atenção às características do útero e nas estruturas ovarianas, já que daqui depende o manejo subsequente. A palpação começa no útero; neste é importante determinar se não há gestação. Posteriormente, avalia-se sua consistência que pode ser normal, edematosa ou turgente. Depois de avaliar o útero procede-se a palpação dos ovários, começando com o direito e, em seguida, esquerdo. Abaixo estão descritas as diferentes descobertas que podem ser encontradas na literatura e seu tratamento ou manejo. O registo dos resultados à palpação é feito através de chaves reprodutivas. 7.1 UN CLD2-3 FE10 Útero normal (UN) com um corpo lúteo 2 ou 3 no ovário direito (CLD2-3) e um folículo no ovário esquerdo de 10 mm de diâmetro (FE10). A consistência normal do útero (é normal quando não há edema ou turgescência) é encontrado em vacas não prenhes durante o diestro, ou em vacas que estão em anestro. O CL 2 ou 3 é uma estrutura bem desenvolvida que deforma o ovário e em alguns casos representa mais de 50% da massa ovariana. Classificá-los como CL 2 ou 3 é uma apreciação subjetiva do tamanho do corpo lúteo e não tem significado prático, pois em qualquer dos casos o manejo é o mesmo. O CL indica que a vaca está em qualquer dia do diestro e, obviamente, indica que está ciclando. Durante o diestro pode-se encontrar folículos de tamanho diferente em qualquer um dos dois ovários, já que este depende das ondas de desenvolvimento folicular. É importante frisar que as estruturas mencionadas podem estar em ovários diferentes ou no mesmo ovário. O achado mais importante nesta fase é a presença do corpo lúteo o que permite o tratamento com a PGF2α, o que resulta na apresentação do estro nas próximas 48 a 120 horas. A presença de um corpo lúteo é o estado fisiológico que é mais frequentemente encontrado neste grupo de vacas, primeiro porque paradoxalmente a maior proporção de vacas em “anestro” está ciclando (anestro funcional) e, em segundo lugar, porque o diestro ocupa 65% dos dias do ciclo estral. 7.2 UE CLD1 FE10-15 Útero edematoso (UE) com um corpo lúteo 1 no ovário direito (CLD1) e um folículo 10 ou 15 mm de diâmetro no ovário esquerdo. O útero edematoso pode ser encontrado no proestro e metaestro. A presença do CL1 e um folículo grande indica que se trata de uma vaca que muito provavelmente é encontrado em proestro. A diferença entre um CL1 e um CL 2 ou 3 é basicamente o seu tamanho; um CL1 é uma estrutura pequena com consistência dura. As vacas que têm estas características devem ser marcadas para que os trabalhadores prestem mais atenção, já que apresentarão o estro nas próximas 48 a 72 horas. Se a vaca não apresentar estro nesse período, deverá ser palpada na semana seguinte. 7.3 UT DE FE10-15 Útero túrgido ou tonificado, ovário direito estático e ovário esquerdo com um folículo de 10 ou 15 mm de diâmetro. Estes achados, além da presença de muco estral, correspondem a uma vaca em estro. Frequentemente, na palpação das vacas do grupo de anestro, há vacas em estro; estas vacas deverão ser programadas para inseminação. 7.4 UE DE EE Útero estático e ovários estáticos. Estas observações correspondem a uma vaca em metaestro; esta decisão tem uma alta margem de erro uma vez que também pode corresponder a um animal no proestro ou em anestro verdadeiro. Um achado que permite ser mais bem sucedido no diagnóstico é a presença de sangue no muco cervical; neste caso, a presença de sangue indica, com certeza, que a vaca está em metaestro; no entanto, nem todas as vacas apresentam este sangramento. As vacas com estes achados devem ser palpadas sete dias depois para confirmar ou corrigir um primeiro diagnóstico. Se a primeira palpação foi correta, na segunda se encontrará um CL2-3. 7.5 UE CHD FE10 Útero edematoso, com corpo hemorrágico no ovário direito (CHD) e com folículo de 10 mm de diâmetro no ovário esquerdo. Estas observações são de uma vaca em metaestro. O corpo hemorrágico é considerado como a fase de transição entre o folículo e o corpo lúteo; o CH é palpado como uma estrutura com uma saliência em forma de papila e é muito suave ao toque. Será necessário esperar 4 ou 5 dias para que se converta num corpo lúteo maduro e assim destruí-lo com PGF2α. Na rotina, estas vacas são palpadas na seguinte revisão (sete dias depois). 7.6 UN DE EE Útero normal e ovários estáticos. Este caracteriza as vacas que estão no anestro verdadeiro. As vacas caem no anestro principalmente por se encontrar em balanço negativo de energia; este problema é mais grave em vacas de primeiro parto. O único tratamento eficaz consiste em melhorar o seu estado metabólico. Tratamentos hormonais não funcionam caso não seja resolvido primeiro o seu estado nutricional. 7.7 UN CFD EE Útero normal, cisto folicular no ovário direito e ovário esquerdo estático. Embora as vacas com cistos foliculares sejam caracterizadas por apresentar estros recorrentes, também chegam a apresentar anestro. O tratamento consiste na administração do GnRH ou hCG. 7.8 UN CLD EE Útero normal, cisto luteinizado no ovário direito e ovário esquerdo estático. Este cisto também é causado por uma deficiência na secreção de LH, só que neste caso a deficiência foi parcial, o que provoca um certo grau de luteinização. O cisto luteinizado é uma estrutura com mais de 20 mm de diâmetro de paredes grossas. O tratamento indicado é a administração de PGF2α. Na prática, é difícil diferenciar um cisto folicular de um luteinizado, pelo que o tratamento recomendado é, primeiro, a administração de GnRH ou hCG e sete dias depois é injetado PGF2α (figura 7). 7.9 Piometra CLD2-3 FE A piometra é uma condição que ocorre principalmente nos primeiros 30 dias pós-parto; no entanto, na revisão das vacas anéstricas são encontradas vacas com esta patologia. O tratamento indicado consiste na administração de PGF2α. 8. Tratamentos hormonais para indução da atividade ovariana O estabelecimento precoce da ciclicidade pós-parto favorece a involução uterina e está positivamente correlacionado com a fertilidade; ou seja, quanto mais ciclos estrais a vaca tenha antes da primeira inseminação, a percentagem de concepção é maior. Um tratamento utilizado para induzir a primeira ovulação pós-parto em vacas anéstricas, consiste na administração de GnRH quando à palpação retal se encontra um folículo grande (> 10 mm). Com isso se pretende fazer o folículo ovular e depois injeta-se PGF2α para provocar a regressão lútea. Outras combinações consistem na administração de GnRH e na inserção de dispositivos de liberação de progesterona e, ao retirar o progestágeno, injeta-se PGF2α (figura 8). No entanto, os tratamentos mencionados são de uso comum, não funcionam em todos os casos. Um requisito para se obter êxito é que as vacas devem ter boa condição corporal ou que estejam ganhando condição corporal. Embora os tratamentos hormonais possam ajudar em alguns casos, não deve-se esquecer que as causas do anestro não são corrigidos apenas com a administração de hormônios, já que a vaca não cicla porque toda a informação do estado metabólico que recebe o cérebro, indica que não o deve fazer. 9. Gonadotropina coriônica equina (eCG) Na égua, por volta do dia 30 de gestação, células do córion migram para o endométrio e formam umas estruturas conhecidas como copas endometriais. Entre o dia 40 e o dia 130 de gestação nestas estruturas é produzido o eCG (anteriormente conhecida como gonadotropina sérica da égua prenha ou PMSG, pela sua abreviatura em inglês). Na égua esse hormônio tem atividade de LH pelo qual estimula a função do corpo lúteo e promove a formação de corpos lúteos acessórios. Nos ruminantes, o eCG se une aos receptores de LH e FSH do folículo, estimulando o desenvolvimento folicular, e no corpo lúteo estimula a secreção de progesterona. O eCG tem sido utilizado com a finalidade de superovulação e em vacas de corte sob anestro é incluído em programas com progestágenos para induzir ciclicidade. Nestes programas é injetado eCG no momento da remoção do progestágeno, o que favorece o desenvolvimento folicular e apresentação do estro. Em rebanhos leiteiros na Nova Zelândia tem sido incrementado a taxa de prenhez sem aumentar a proporção de partos gêmeos, através da injeção de eCG na remoção do dispositivo de libertação de progesterona em programas combinados com a injeção de benzoato de estradiol. RESUMO ➢ Transcorrem 15 dias pós-parto para que a hipófase responda ao hormônio GnRH. ➢ Entre os dias 12 e 15 pós-parto começa-se a secreção de FSH e iniciam as ondas foliculares. ➢ As vacas chegam ao ponto mais baixo de BEN entre os dias 15 e 20 pós-parto. ➢ As vacas iniciam a atividade ovariana normal, em média, após os 40 dias pós-parto. ➢ Aos 70 dias pós-parto é normal que 20% das vacas ainda estejam em anestro. ➢ Na primeira ovulação pós-parto 25% das vacas desenvolvem corpos lúteos de vida curta e 30% mostram corpos lúteos de vida longa (persistentes). ➢ As anormalidades do aparelho reprodutor são responsáveis por 10% das causas de anestro. ➢ 5 a 30% das vacas desenvolvem cistos foliculares nos primeiros 60 dias pós-parto e 60% destas se recuperam de forma espontânea. ➢ No dia 30 pós-inseminação é possível identificar vacas vazias mediante a ecografia e reservá-las para a ressincronização. ➢ A proteína B específica da gestação aparece no soro a partir do 15º dia de gestação. ➢ Para o diagnóstico precoce de gestação é recomendado medir a PSPB no dia 30 pósinseminação e em vacas com mais de 90 dias pós-parto. ➢ Entre os dias 50 e 60 pós-parto todas as vacas não servidas devem ser examinadas via retal para programar seu serviço. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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