Inflammation is activated by diverse triggers that induce the expression of cytokines and adhesion molecules, which permit a succession of molecules and cells to deliver stimuli and functions that help the immune system clear the primary cause of tissue damage, whether this is an infection, a tumor, or a trauma. During inflammation, short-term changes in the expression and secretion of strong mediators of inflammation occur, while long-term changes occur to specific groups of cells. Long-term changes include cellular transdifferentiation for some (...) types of cells that need to regenerate damaged tissue, as well as death for specific immune cells that can be detrimental to tissue integrity if they remain active beyond the boundaries of essential function. The transcriptional regulator NFκB enables some of the fundamental gene expression changes during inflammation, as well as during tissue development. During recurrence of malignant disease, cell stress-induced alterations enable the growth of cancer cell clones that are substantially resistant to therapeutic intervention and to the immune system. A number of those alterations occur due to significant defects in feedback signal cascades that control the activity of NFκB. Specifically, cell stress contributes to feedback defects as it overrides modules that otherwise control inflammation to protect host tissue. NFκB is involved in both the suppression and promotion of cancer, and the key distinctive feature that determines its net effect remains unclear. This paper aims to provide a clear answer to at least one aspect of this question, namely the mechanism that enables a divergent response of cancer cells to critical inflammatory stimuli and to cell stress in general. (shrink)

Objective: In the treatment of coronary artery disease, stent implantation has become the standard treatment, but development of in-stent restenosis (ISR) limits the benefit of this treatment modality. -/- Methods: Based on the connection between oxidative stress and thiol/disulphate and NRF2, it was intended to measure NRF2 and thiol/disulphate levels. -/- Results: Coronary angiography images of 76 stable angina pectoris patients were evaluated. Of the 51 patients with a history drug eluting stent implantation, we determined 25 patients with ISR (Group (...) 1) and 26 patients without ISR (Group 2). Twenty-five patients with normal coronary arteries were included in the study as control group (Group 3). NRF2 level was found to be significantly higher in patients who did not develop ISR (p=0.01). Total thiol was significantly higher in group 3 (738.76 micromole/L) compared to group 1 (626.11 micromole/L) and group 2 (630.27 micromole/L) (p=0.014). Native thiol was also significantly higher in group 3 (570.53 micromole/L) compared to group 1 (483.91 micromole/L) and group 2 (501 micromole/L) (p=0.006). -/- Conclusion: We think that total and native thiol levels might be useful as an indicator of oxidative stress in early diagnosis of coronary artery disease, and the NRF2 level can be used in predicting patients who might develop coronary ISR. (shrink)

Parental factors impact students’ self-concept and academic performance during the pandemic. Thus, this study determined the students’ self-concept and academic performance and the parental factors related to it. The research design was descriptive-correlational, and 500 nonrandom college students in West Philippines participated in the study. Researcher-made instruments were used, which were subjected to reliability and validity evaluation. Data were collected online from June 2021 to July 2022 and were analyzed using descriptive (frequency counts and percentage) and inferential statistics (Spearman correlation). (...) Results revealed a positive self-concept and satisfactory academic performance among the students. Besides, parental factors such as educational attainment and school/classroom involvement are significantly related to self-concept and academic performance. Further, self-concept is significantly associated with academic performance. This shows that some parental factors are vital in developing the student’s self-beliefs and supporting their studies and academic endeavors amid the COVID-19 pandemic. Future studies may consider more factors related to academic achievement and self-concept. Other researchers may find the mediation or moderation effect of self-concept between parental factors and students’ scholastic achievement. (shrink)

Police officers' work-life conflict is linked to more subjective health complaints, suicidal thoughts, burnout, and stress in addition to higher degrees of job discontent. Further research findings highlight the significant relationship between stress and work-life balance or work-family conflict affecting police officers regardless of their gender, despite the fact that significant gender differences regarding psychosocial stress were found in general, but especially among police officers who were married and/or had children. Similarly, despite conflicting findings, several research show that gender neither (...) predicts nor significantly differs between male and female police officers in terms of job satisfaction. This study was focused on determining the factors influencing the perception of job satisfaction among police officers which will be used as a basis for improved personnel management in terms of environment and atmosphere, compensation, standards and policies, people, leadership, and organization. This study was participated by one hundred sixty police officers (160). This study was focused on determining the factors influencing the perception of job satisfaction among police officers which will be used as a basis for improved personnel management in terms of environment and atmosphere, compensation, standards and policies, people, leadership, and organization. This study used a purposive sampling technique in choosing the respondents of this study. The descriptive design is an appropriate method to facilitate the gathering of reliable and accurate data through research and conduct of the survey measurement of two or more variables to determine or estimate the extent to which the values for the variables are related or change in an identifiable pattern. (shrink)

This study aims to find out the factors that hinder students in learning Integrated Art Education. A descriptive research design was utilized in the conduct of the study. The researcher prepared a questionnaire with 15 closed-ended- questions that could be answered objectively. The study discovered that the students would learn more when they feel that they belong to a certain group. Interests in a subject also matter, the more you are interested in a particular subject, the more you will learn (...) the material. Parent support marks an impact on the student's interest in learning Arts. Therefore, personal interest in a subject must be given attention and managed properly. Parent's support also plays a vital role in reinforcing the students on what to pursue in order to maintain their motivation. (shrink)

Factor Affecting Customer Service in Supply Chain Management of Small and Medium Enterprises: An Empirical Study of Jammu Region -/- Author / Authors : Sanjeev Lalhotra and Prof. B.C Sharma Page no.149-165 Discipline : Applied Economics/ Management/ Commerce Script/language : Roman/English Category : Research paper Keywords: Customer services, Supply Chain Management, Small and Medium Enterprises.

Exploratory factor analysis (EFA) of the Psychopathic Personality Inventory (PPI; S. O. Lilienfeld, 1990; S. O. Lilienfeld & B. P. Andrews, 1996) with a community sample has suggested that the PPI subscales may comprise 2 higher order factors (S. D. Benning, C. J. Patrick, B. M. Hicks, D. M. Blonigen, & R. F. Krueger, 2003). However, substantive and structural evidence raises concerns about the viability of this 2-factor model, particularly in offender populations. The authors attempted to replicate the (...) S. D. Benning et al. 2-factor solution using a large (N= 1,224) incarcerated male sample. Confirmatory factor analysis of this model resulted in poor model fit. Similarly, using the same EFA procedures as did S. D. Benning et al., the authors found little evidence for a 2-factor model. When they followed the recommendations of J.-W. van Prooijen and W. A. van der Kloot (2001) for recovering EFA solutions, model fit results provided some evidence that a 3-factor EFA solution could be recovered via confirmatory factor analysis. (shrink)

To Aaron Pacitti and Michael Cauvel–whose journal article, “Rent-Seeking Behavior and Economic Justice: A Classroom Exercise” broadly argues that “understanding the [complexities] of rent-seeking behavior helps fill the gap between economics and politics”–the varieties of rent are wide and, therefore, can only be described in their category-specific positions. I will discuss three of these categories in more detail below, but for now, I propose that a useful working grasp of economic rent involves “the amount paid to the owner of a (...) factor of production over the cost that is to be necessarily incurred on utilizing such elements in the production process.” In math terms, ‘economic rent’ equals the agreed-upon-amount paid by the consumer (when that amount far exceeds the market value of the product) minus the cost spent by the producer to make the product (when that cost is far below the typical amount to produce the product). Originally, the concept of economic rent concerned land ownership and the production of natural goods. Two major economists, Adam Smith and David Ricardo, offered insights into the general makeup and logic of what they called, the rent of land and simply rent, respectively. (shrink)

Transactive memory theory describes the processes by which benefits for memory can occur when remembering is shared in dyads or groups. In contrast, cognitive psychology experiments demonstrate that social influences on memory disrupt and inhibit individual recall. However, most research in cognitive psychology has focused on groups of strangers recalling relatively meaningless stimuli. In the current study, we examined social influences on memory in groups with a shared history, who were recalling a range of stimuli, from word lists to personal, (...) shared memories. We focused in detail on the products and processes of remembering during in-depth interviews with 12 older married couples. These interviews consisted of three recall tasks: (1) word list recall; (2) personal list recall, where stimuli were relevant to the couples’ shared past; and (3) an open-ended autobiographical interview. We conducted these tasks individually and then collaboratively two weeks later. Across each of the tasks, although some couples demonstrated collaborative inhibition, others demonstrated collaborative facilitation. We identified a number of factors that predicted collaborative success, in particular, group-level strategy use. Our results show that collaboration may help or hinder memory, and certain interactions are more likely to produce collaborative benefits. (shrink)

Abstract: Lemons are an important fruit that have a wide range of uses and benefits, from culinary to health to household and beauty applications. Deep learning techniques have shown promising results in image classification tasks, including fruit quality detection. In this paper, we propose a convolutional neural network (CNN)-based approach for detecting the quality of lemons by analysing visual features such as colour and texture. The study aims to develop and train a deep learning model to classify lemons based on (...) their quality, evaluate the model's performance, compare it to traditional machine learning approaches, and identify key factors that affect the model's performance. The dataset used in the study consists of approximately 2533 images of lemons and an empty surface, divided into training, test, and validation data, and includes images of both good and bad quality lemons under different lighting conditions. The deep learning model achieved an accuracy of 99.74% on the test dataset and outperformed traditional machine learning approaches. The developed model has the potential to improve efficiency and accuracy in lemon quality control in the agriculture and food industry. (shrink)

This study is intended to determine the efficacy of the teachers and students involving social, cognitive, and teaching presences to the Senior High School students of Saint Joseph College. This study utilized the descriptive survey design. Calderon (2006), defined descriptive research as a purposive process of gathering, analyzing, classifying, and tabulating data about prevailing conditions, practices, processes, trends, and cause-effect relationships and then making an adequate and accurate interpretation of such data with or without or sometimes minimal aid of statistical (...) methods. The following major findings are: the status of the implementation of the online educational community is at a well-implemented level as rated by the students and the teachers. There is no significant difference between the rating of the teachers and the students on the status of the implementation of the online educational community. It can be concluded that the implementation of the online educational community could not be indicative of the performance of the students. Since there is no significant relationship between the implementation of utilizing online education, online learning can still continue as a learning modality whether there is an ongoing pandemic or not because there might be other factors that affect the performance of the students. The mode of the teaching-learning process could not affect the performance of the students. (shrink)

A crucial objection to the doctrine of original sin is that it conflicts with a common intuition that agents are morally responsible only for factors under their control. Here, I present an account of moral responsibility by Michael Zimmerman that accommodates that intuition, and I consider it as a model of original sin, noting both attractions and difficulties with the view.

This study investigates the dynamics of brick-and-mortar versus click-and-mortar microbusinesses, focusing on the strengths, weaknesses, opportunities, and threats (SWOT) within the local context of Balayan. Ten purposively sampled microbusiness entrepreneurs were examined using the SWOT method. The findings underscore the significance of product assessment, communication, and customer experiences in cultivating trust. Sensory experiences and competitive pricing emerge as strengths, while challenges such as poor sales necessitate strategic interventions. External factors, particularly technological advancements, exert influence on the retail landscape. Key strategies (...) include competitive pricing, flexibility, and an understanding of customer behavior. The study highlights growth potential in tailored experiences but acknowledges the risks posed by e-commerce competition. Additionally, a SWOT strategic plan is developed to leverage internal and external strengths and opportunities while mitigating weaknesses and threats. (shrink)

Green New Deal policies are proposed to tackle the climate emergency. These policies focus on driving climate innovation through unprecedented financial policy levers. However, while the macro-level financing dynamics are clear, the influence of niche level dynamics of sustainable innovation financing remain unexplored within these policy settings. Through the context of the European Green Deal and a focus on the agri-tech start-up sector in the Netherlands, we identify factors likely to reduce the efficacy of these policies from an innovation management (...) perspective—such as project matching issues, socio-ethical factors or the characteristics of agri-food climate innovations. We go on to conceptualise that these challenges represent a range of asymmetries—from classic information asymmetries to less common value and objective asymmetries—between climate innovators and private investors and financers. Many remedies for asymmetries involve costs, likely to further inhibit the efficacy of the European Green Deal and similar policies. A partnering approach is proposed, where the non-financial resources of incumbent actors are harnessed and leveraged to enhance climate innovation performance. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. Londres: Cambridge University Press, 1972. BRONSON, Franklin H. Mammalian reproductive biology. Chicago: University of Chicago Press, 1989. BUEHR, Mia. The primordial germ cells of mammals: some current perspectives. Experimental cell research, v. 232, n. 2, p. 194-207, 1997. BYSKOV, Anne G. Differentiation of mammalian embryonic gonad. Physiological reviews, v. 66, n. 1, p. 71-117, 1986. CAPEL, Blanche et al. Migration of mesonephric cells into the mammalian gonad depends on Sry. Mechanisms of development, v. 84, n. 1-2, p. 127-131, 1999. CAPEL, Blanche. The battle of the sexes. Mechanisms of development, v. 92, n. 1, p. 89-103, 2000. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DOMENICE, Sorahia et al. Aspectos moleculares da determinação e diferenciação sexual. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 4, p. 433-443, 2002. DONAHOE, Patricia K. et al. Mullerian inhibiting substance activity in bovine fetal, newborn and prepubertal testes. Biology of reproduction, v. 16, n. 2, p. 238-243, 1977. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, B. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HANLEY, Neil A. et al. Steroidogenic factor 1 (SF-1) is essential for ovarian development and function. Molecular and cellular endocrinology, v. 163, n. 1-2, p. 27-32, 2000. HIORT, Olaf; PAUL-MARTIN, H. The molecular basis of male sexual differentiation. European journal of endocrinology, v. 142, n. 2, p. 101-110, 2000. HOLY, Lubos; MARTÍNEZ JÚSTIZ, G. Colab. Biología de la reproducción bovina. Havana: Revolucionária, 1975. JOSSO, Nathalie et al. The role of anti-Müllerian hormone in gonadal development. Molecular and cellular endocrinology, v. 145, n. 1-2, p. 3-7, 1998. JOST, Alfred et al. Studies on sex differentiation in mammals. In: Proceedings of the 1972 Laurentian Hormone Conference. Londres: Academic Press, 1973. p. 1-41. KNOBIL, Ernst. Knobil and Neill's physiology of reproduction. EUA: Gulf Professional Publishing, 2006. KOFMAN ALFARO, S.; MERCHANT LARIOS, H.; PEREZ PALACIOS, G. Diferenciacion sexual. I. Bases biologicas del dimorfismo sexual. Rev. invest. clín, p. 349-59, 1982. KOOPMAN, Peter. Sry and Sox9: mammalian testis-determining genes. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, v. 55, n. 6-7, p. 839-856, 1999. MCDONALD, L. E. Veterinary endocrinology. Lea & Febiger, Philadelphia, Pa, 1969. MEIZEL, S.; JOHNSON, M. H. Development in mammals. MH Johnson, Ed, v. 3, p. 1-64, 1978. MELLO, Maricilda Palandi de; ASSUMPÇÃO, Juliana de G.; HACKEL, Christine. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 49, n. 1, p. 14-25, 2005. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS MERCHANT-LARIOS, H. Ovarian differentiation. The Vertebrate Ovary, p. 47-81, 1978. MIES FILHO, Antonio. Reprodução dos animais. Porto Alegre: Sulina, 1987. NEF, Serge; PARADA, Luis F. Hormones in male sexual development. Genes & Development, v. 14, n. 24, p. 3075-3086, 2000. PARKER, Keith L.; SCHEDL, Andreas; SCHIMMER, Bernard P. Gene interactions in gonadal development. Annual review of physiology, v. 61, n. 1, p. 417-433, 1999. SWAIN, Amanda; LOVELL-BADGE, Robin. Mammalian sex determination: a molecular drama. Genes & development, v. 13, n. 7, p. 755-767, 1999. WILHELM, Dagmar; PALMER, Stephen; KOOPMAN, Peter. Sex determination and gonadal development in mammals. Physiological reviews, v. 87, n. 1, p. 1-28, 2007. WILSON, Jean D.; GRIFFIN, James E.; GEORGE, Fredrick W. Sexual differentiation: early hormone synthesis and action. Biology of reproduction, v. 22, n. 1, p. 9-17, 1980. -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Belo Jardim, 07 de Maio de 2020. (shrink)

Health and disease are prime focus in the field of Indian medicine and exploration of cause as primary thirst in human being. Cause and effect in Ayurveda is discussed throughout Ayurvedic texts. A critical appraisal of karana(cause) from different point of view was done and it has been concluded that effect conceived in form of sign/symptoms in healthy or diseased must have certain cause. No individual cause can bring an effect until there is an interrelationship, inter-contact and interaction among causes. (...) Causes in Ayurveda has been explored in different contexts in form of causative factors for disease, dhatusamyata (health), cause for origin of shrishti (universe), purusha (human), garbha(foetus), karyadravya(existing matter), one cause for many effect, use of different synonyms like hetu, nidana, ayatana, nimitta, role of cause in therapeutics, cause as one important examination tool of dasha parikshya vishaya, cause as primary focus for research etc. were intervened. What is this cause? In which form has cause been described in Ayurveda? What are different names for these causes in Ayurveda? What are the different effects produced by causes? Analysis of karana from different point of view has been objective of this paper.. (shrink)

Originally titled “Is It Murder in Tennessee to Kill a Chimpanzee,” this article argues in some detail that typical legal definitions of “murder” as involving the intentional killing of “a reasonable being” would require classifying the intentional killing of chimpanzees as murder.

We live in an age in which outer space has changed from a theme for flights of science fiction to the actual locus of exploration and travel.1 Space no longer has merely speculative significance for thinking about possible worlds; it has become a real factor in understanding the nature and conditions of the human world that we are constantly refashioning. Our entry into outer space brings with it changes in conditions and experience that require us to rethink the concepts (...) through which we comprehend environment and act environmentally. (shrink)

Cloud Computing is a developing field and lean toward by numerous one at current yet it's rage is part more rely upon its execution which thusly is excessively rely upon the powerful booking algorithm and load adjusting . In this paper we address this issue and propose an algorithm for private cloud which has high throughput and for open cloud which address the issue of condition awareness likewise with execution. To enhance the throughput in private cloud SJF is utilized for (...) planning and to conquer shape the issue of starvation we utilize limited pausing. For stack adjusting we screen the heap and dispatch the activity to the minimum stacked VM. To acquire advantage and to have open door for future upgrade out in the open cloud condition cognizance is the key factor and for better execution and load adjusting likewise wanted. While stack adjusting enhances the execution, the earth awareness increment the benefit of cloud suppliers. (shrink)

This memorandum, originally written in 1961 and published in an obscure journal in 1986, emphasizes the degree to which general acceptance has been substituted for proof in current scientific practice. Its main objective is to reveal which generally accepted ideas have no sound factual basis and therefore _could_ be erroneous. The new and improved basic theory that is fervently desired must conflict with some items of this kind, and probably with many of them. Such conflicts, if confined to the categories (...) herein enumerated, do not constitute valid arguments against any new theory that may be proposed, and should not be allowed to block consideration of new theories. (shrink)

The traditional use of conventional media by businesses for audience targeting has shifted with the rise of influencer marketing, notably on platforms like TikTok, posing challenges in content adaptation and technological adaptation. Albert Bandura's Social Cognitive Theory examines factors shaping purchasing behavior, particularly relevant for young professionals. A quantitative correlational study focused on young professionals engaging with TikTok and influenced by Filipino TikTok creators, revealing education level as a key determinant of purchasing behavior. Extended TikTok engagement positively correlates with increased (...) purchasing likelihood. Filipino TikTok influencers significantly impact young professionals' purchasing decisions, emphasizing the need for tailored marketing strategies targeting this demographic. Recommendations were provided for effective influencer and digital marketing strategies targeting young professionals. (shrink)

A nation’s economy runs on the knowledge and skills of its people.Quality assurance mechanisms for higher education institutions must take cognizance of the graduates' acquisition of skills to become productive and contributory for societal development. The study is a quantitative survey assessing the attainment of the immediate program learning outcomes of the graduating Bachelor of Science in Information Technology of one campus of a public higher education institution in the Philippines. It also assessed the introspection and level of satisfaction of (...) the graduates in their studies. Findings disclosed that the graduates have a high level of attainment of the program's learning outcomes and a high level of satisfaction. The high school where the respondents graduated is the single variable that defined the difference in attainment of program intended learning outcomes. As to the graduates' introspections, themost significant percentage of them learned the program from family, relatives, and friends. Reasons for pursuing the degree program are because of parents’ influence, prestige of IT profession. Meanwhile, the university's reputation, affordable tuition fees, and proximity to home were the factors affecting the enrolment in the BSIT program. The findings will be the basis for strategic program interventions of the program. (shrink)

This study examines the correlation between job descriptions and salaries at Immaculate Conception College of Balayan Inc. (ICCBI), a private Catholic institution devoted to faith-based education. Using qualitative research, a single-case study was conducted with ten (10) participants selected through purposive sampling based on specific criteria. Through face-to-face interviews, data was collected and analyzed using a narrative approach. Thus, it was found out that job descriptions at ICCBI are established through methods like job analysis, role and responsibility approaches, qualifications, and (...) the school manual-based method. Salary determination involves factors such as tenure, educational attainment, performance, teaching loads, experience, and collegial care. Key factors influencing job descriptions include salary differentiation, aligned job descriptions, career development opportunities, and increased duties and responsibilities. Variations in the salary structure are affected by teaching loads, department designations, and educational qualifications. The findings indicate that job descriptions impact employee salaries at the institution, and future research is encouraged to explore identified factors for insights into developing more efficient roles and contributing to organizational effectiveness. With this, the study proposed a strategic plan for future use and implementation. (shrink)

Financial literacy is becoming a pivotal skill in navigating the marketplaces within the predominant rising digital branches of trading domains; however, there remains a concerning gap in the purchasing behavior of adolescents, who are its primary users. With this in mind, the main objective of our research is to determine whether there is a relationship between a student's level of financial literacy and their online purchase decision-making. The researchers employed an explanatory mixed approach and purposive sampling to identify respondents from (...) Immaculate Conception College of Balayan, Inc. A 5-point Likert scale survey was utilized to collect data from 66 respondents, followed by semi-structured interviews with 10 selected participants. The results showed a moderately positive correlation between a student's financial literacy and online purchase decisions, as determined by the Pearson correlation coefficient. Thus, the thematic analysis revealed that respondents generally have good financial literacy, emphasizing factors like pricing, online reviews, and product ratings when making digital marketplace decisions. However, there are notable gaps in their understanding of basic financial concepts and their ability to apply them in real-life situations. To effectively enhance students’ financial literacy and online purchasing decisions, a holistic approach is necessary, including targeted interventions, practical applications, and continuous adaptation to evolving consumer behaviors. Educational institutions, policymakers, and stakeholders should work together to create comprehensive programs that provide students with the knowledge, skills, and attitudes needed to negotiate real-world financial situations and make sound judgments in the digital commerce ecosystem. By emphasizing practical learning, key financial concepts, and trustbuilding approaches, educators may empower students to become responsible consumers capable of managing their resources successfully and ethically. (shrink)

Risk Management Strategies and Investment Behaviors are considered important factors in the investing activities of the retail investors. This study seeks to determine the relationship between Risk Management Strategies and Investment Behavior of Generation Z retail investors. The study is a correlational research and purposive sampling was used to select the respondents for this study. Cochran’s formula was utilized to determine the total sample size or total number of respondents. Spearman’s Rank-Order Correlation was employed to assess the significant relationship of (...) Risk Management Strategies and Investment Behaviors. Based on the results, it showed that risk management strategies have a significant relationship with one or more of the investment behaviors. Risk avoidance has a significant relationship with confirmation bias. Risk reduction has a significant relationship with all of the investment behaviors such as overconfidence, loss-aversion, recency bias, and confirmation bias. Risk transfer shows a significant relationship with only loss-aversion and confirmation bias. And lastly, risk acceptance also has a significant relationship with all of the investment behaviors. This study recommends exploring other types of behavioral biases under cognitive bias and emotional bias to determine their correlation with risk management strategies. Also, broadening the sample size, demographic scope, and geographic scope of the study can improve the generalizability of the study and provide a more comprehensive understanding of the relationship between investment behavior and risk management strategies. The researchers also recommend to utilize interviews and focus group discussions to gain an in-depth understanding of the underlying values and attitudes concerning investment behavior. (shrink)

Modern tourism is an industry which role in ensuring the economic development of individual states and the world economy as a whole cannot be overestimated. The success of tourism and travel enterprises often depends on their corporate reputation. This article is devoted to the study of the elements and their connection with the peculiarities of different segments behavior. To assess the consumer's response to the corporative reputation the ranking methods were used in course of decrease of exponent importance; Likert five-grade (...) scale. There were taken the constituent parts of corporate nature and the main elements of company reputation as the variables, which influence the consumer's decision on buying the service. Paper examines three issues: the possibility of a connection between the company's nature and corporative reputation elements; the factors affecting the purchase decision of tourism service; and the corporative reputation's place in the formation of consumer's behavior of the tourism company client. During the research there was found the connection between the company's nature and the corporate reputation elements, there were also found factors that effect the decision about buying the tourism product; the personal experience and the opinion of reference group turned out to be the most important. The essential influence of the corporate reputation on the client's behavior was found. Nevertheless, the obtained results differ for different groups, which were formed according to gender, age, income rate, belonging to a profession and the typical consumer behavior. The obtained results may be used by the companies of tourism and travel industry for identifying the target audience and for the development of the PR-campaigns. (shrink)

This article assesses how autonomy and machine learning impact the existential risk of nuclear war. It situates the problem of cyber security, which proceeds by stealth, within the larger context of nuclear deterrence, which is effective when it functions with transparency and credibility. Cyber vulnerabilities poses new weaknesses to the strategic stability provided by nuclear deterrence. This article offers best practices for the use of computer and information technologies integrated into nuclear weapons systems. Focusing on (...) class='Hi'>nuclear command and control, avoiding autonomy and machine learning is recommended as one means to reduce the existential risk of unintended nuclear conflict. (shrink)

Recent existential-risk thinkers have noted that the analysis of the fine-tuning argument for God’s existence, and the analysis of certain forms of existential risk, employ similar types of reasoning. This paper argues that insofar as the “many worlds objection” undermines the inference to God’s existence from universal fine-tuning, then a similar many worlds objection undermines the inference that the historic risk of global nuclear catastrophe has been low from the lack of such a catastrophe has occurred in our world. (...) A version of the fine-tuning argument applied to nuclear risk, The Nuclear Fine-Tuning Argument, utilizes the set of nuclear close calls to show that 1) conventional explanations fail to adequately explain how we have survived thus far and 2) the existence of many worlds provides an adequate explanation. This is because, if there are many worlds, observers are disproportionately more likely to reflect upon a world that hasn’t had a global nuclear catastrophe than upon one that has had a global nuclear catastrophe. This selection bias results from the catastrophic nature of such an event. This argument extends generally to all global catastrophic risks that both A) have been historic threats and B) would result in a significantly lower global population. (shrink)

In this article, I present a view on the future of nuclear war which takes into account the expected technological progress as well as global political changes. There are three main directions in which technological progress in nuclear weapons may happen: a) Many gigaton scale weapons. b) Cheaper nuclear bombs which are based on the use of the reactor-grade plutonium, laser isotope separation or are hypothetical pure fusion weapons. Also, advanced nanotechnology will provide the ability to quickly (...) build large nuclear arsenals and AI could be used in designing, manufacturing and nuclear strategy planning. c) Specialized nukes like nuclear-powered space lasers, hafnium bombs and nuclear-powered space ships as kinetic weapons. Meanwhile, the nuclear war strategy also has changed as the bipolar world has ended and as new types of weapons are becoming available. The first strategy change is that Doomsday weapons for blackmail will become attractive for weaker countries which can’t use ICBM to penetrate the anti-missile defense of the enemies. Secondly, the cheaper nukes will become available to smaller actors, who may be involved in “worldwide guerilla”. Cheaper nukes and a larger number of actors also encourage nuclear terrorism and anonymous or false-flag warfare. This will result in the normalization of the use of nuclear weapons in war and growing nuclear arsenals, now distributed between many countries. The third change of the strategy is the use of nukes not against primary military targets but on other objects, which could increase their effects: nuclear power plants, supervolcanos, EMP, tsunamis, taiga fires for global cooling, and even more hypothetical things like asteroid deflection to Earth. All these unconventional means and strategies of nuclear war could become available somewhere in the 21st century and may cause or contribute to the civilizational collapse and even human extinction. (shrink)

The development of nuclear energy technologies in the second half of the 20th century came with great hopes of rebuilding nations recovering from the devasta-tion of the Second World War or recently released from colonial rule. In coun-tries like France, India, the USA, Canada, Russia, and the United Kingdom, nuclear energy became the symbol of development towards a modern and technologically advanced future. However, after more than six decades of experi-ence with nuclear energy production, and in the (...) aftermath of the Fukushima nuclear disaster, it is safe to say that nuclear energy production is not without its problems.Some of these problems have their origins in the very materiality of the technolo-gies involved. For example, not only does the use of highly radioactive materials give rise to risks for the current generation (e.g., in the potential for disaster when reactors melt down) but high-level radioactive waste from nuclear energy production presents a serious intergenerational problem for which an acceptable final solution or its implementation remains elusive. Moreover, nuclear energy technologies have specific social and political consequences. For example, they have been said to be authoritarian technologies (Winner, 1980), requiring cen-tralized authority, secrecy, and technocratic decision-making. While some of these problems could have been foreseen before nuclear energy technologies were introduced, others only arose after these technologies were already integrated into the social and infrastructural fabric of our lives. Addition-ally, new technologies (e.g., Generation III, III+ and IV reactors) are still being developed, bringing with them new and uncertain hazards and risks. Ignorance and uncertainty about the possible deleterious effects of introducing a new technology are inevitable, especially if the technology is complex, large time-scales are involved, or risks depend on social or political factors unforeseen in the design stage. However, this should not deter us from developing and intro-ducing new technologies. Rather, it should motivate us to organize these ‘exper-iments’ with new technologies in society in such a way that we can learn about their possible hazards and risks as effectively and responsibly as possible (van de Poel, 2011, 2015). In this way, it is possible to minimize risks and avoid unwant-ed moral, social or political developments. However, organizing such experi-ments responsibly also means that one could come to the conclusion that continuing an experiment is no longer responsible or desirable. Should we be prepared for such a scenario, and if so, how could we do that? One possible strategy to tackle this issue is that the technology and its introduction should be reversible. The aim of this thesis is to further explore this strategy by answering the following main research question (RQ) and accompanying subquestions (SQ):RQ: What are the implications of reversibility for the responsible develop-ment and implementation of nuclear energy technologies?SQ1: Under what conditions can nuclear energy technologies be considered reversible?SQ2: Why should nuclear energy technologies be reversible?SQ3: If so, how could the reversibility of nuclear energy technologies be achieved?After the introductory chapter 1, the chapters that form the main body of this dissertation each provide a distinct contribution to answering the three subques-tions and, by extension, the main research question. Guided by three historical case studies of nuclear energy technology development (i.e., India, France and the USA), chapter 2 answers the first subquestion by formulating the two condi-tions under which it can be considered reversible, i.e., 1) the ability to stop the further development and deployment of a that technology in society, and 2) the ability to undo the undesirable outcomes (material, institutional or symbolic) of the development and deployment of the technology. Chapter 3 subsequently tackles the second subquestion by establishing the general desirability of technological reversibility by virtue of its relation to responsibility in Emmanuel Levinas’ ethical phenomenology. It argues that technology development is a legitimate response to responsibility but inevitably falls short of the responsibility that inspires it, incessantly calling for technological and political change in the process. Having thus argued that nuclear energy technologies should ideally be reversible, chap-ters 4 and 5 work towards specific strategies to achieve technological reversibil-ity. Chapter 4 first investigates the processes that make it difficult to stop the further development and implementation of a nuclear energy technology in society, thus provid-ing input on how to fulfill the first condition for the reversibility of nuclear energy technologies. To do so, it presents a phenomenological perspective on technology and its adoption based on the work of Alfred Schutz. It also explores different ways in which technology adoption drives the processes of path depend-ence towards technological lock-in. Chapter 5 examines the history of geological disposal of high-level radioactive waste in the USA. It identifies a number of concrete policy pitfalls that could lead to lock-in and that should consequently be avoided. It also presents a number of general design strategies that could facilitate the undoing of undesirable consequences of a technology, thus providing input on how to fulfill the second condition for the reversibility of nuclear energy technol-ogies.Chapter 6 summarizes the central findings of the thesis and explains how these help to answer the research questions. On top of this, it reflects on a number of complications connected to reversibility considerations. Based on this, it is concluded that the question of irreversibility and reversibility is context- and technology-specific and a matter of degree. The chapter concludes with a reflec-tion on generalizations and limitations of the results. Finally, chapter 7 discusses the implications of this dissertation’s results for responsibly experimenting with nuclear energy technologies in society. (shrink)

Community detection is a major issue in network analysis. This paper combines a socio-historical approach with an experimental reconstruction of programs to investigate the early automation of clique detection algorithms, which remains one of the unsolved NP-complete problems today. The research led by the archaeologist Jean-Claude Gardin from the 1950s on non-numerical information and graph analysis is retraced to demonstrate the early contributions of social sciences and humanities. The limited recognition and reception of Gardin's innovative computer application to the humanities (...) are addressed through two factors, in addition to the effects of historiography and bibliographies on the recording, discoverability, and reuse of scientific productions: (1) funding policies, evidenced by the transfer of research effort on graph applications from temporary interdisciplinary spaces to disciplinary organizations related to the then-emerging field of computer science; and (2) the erratic careers of algorithms, in which efficiency, flaws, corrections, and authors’ status, were determining factors. (shrink)

First put forth in June 2005, the altered nuclear transfer-oocyte assisted reprogramming (ANT-OAR) proposal has been promoted as an ethically-acceptable alternative to the embryo-destructive methods now used to obtain embryonic stem cells. According to its proponents, the goal of ANT-OAR is to use the cloning process to create a pluripotent stem cell. This would be achieved through overexpression of the transcription factor Nanog (or a hypothetical substitute) both in the enucleated egg cell and in the somatic cell prior (...) to transfer of its nucleus. Although the ethical acceptability of ANT-OAR has been publicly debated, its scientific feasibility has not. This paper aims to help rectify this situation. It argues that ANT-OAR, as currently conceived, cannot realistically work. It presents evidence from the scientific literature showing that Nanog cannot single-handedly establish pluripotency in cells, but rather works together with a network of other transcription factors to maintain pluripotency. It argues that ANT-OAR is based on a flawed understanding of stem cell biology, and emphasizes that, in this debate about embryonic stem cells, scientists must strive to accurately and realistically assess the feasibility of the embryo research strategies they propose. (shrink)

The study aimed at investigating the relationship between parental involvement and learners’ perceived attitude to their academic performance in Mathematics. To achieve this aim, the researcher used a sample of 134 parents and learners from grades 4-6 at Bungahan Elementary School. The researcher used the descriptive-correlational method of research, which utilized standardized questionnaires from published research. The study clearly revealed that learners’ attitudes toward Mathematics do not affect their academic performance in Mathematics. The result of the correlational analysis is that (...) learners’ perceived attitudes in Mathematics such as (a) Motivation and Support, (b) Anxiety in Learning, (c) Self-Efficacy in Learning Mathematics do not significantly affect their academic performance in Mathematics as these perceived attitudes got a significant level of greater than 0.05, therefore, the null hypothesis was accepted. However, among the different ways of parental involvement stated in the study, only the mentoring strategies provided by the parents during the indicated school year have been effective in increasing their performance in Mathematics. There is a significant relationship between the mentoring strategies of parents and learners’ academic performance; p= 0.016 (<0.05), which means a p-value smaller than 0.05 suggests that the correlation is statistically significant (at the 5 % level). The correlation coefficient for this is -0.253, which is negative. In other words: as the Mentoring Strategies increase, Learners’ Academic Performance decreases. Concerning the strength of the correlation, -0.253 can be said to be weak. Nevertheless, it is critical to investigate how parents can assist and contribute to their children's academic success. Conclusions were drawn and recommendations were offered. (shrink)

In recent years, a trend in AI research has started to pursue human-level, general artificial intelli-gence (AGI). Although the AGI framework is characterised by different viewpoints on what intelligence is and how to implement it in artificial systems, it conceptualises intelligence as flexible, general-purposed, and capable of self-adapting to different contexts and tasks. Two important ques-tions remain open: a) should AGI projects simu-late the biological, neural, and cognitive mecha-nisms realising the human intelligent behaviour? and b) what is the relationship, if (...) any, between the concept of general intelligence adopted by AGI and that adopted by psychometricians, i.e., the g factor? In this paper, we address these ques-tions and invite researchers in AI to open a dis-cussion on the theoretical conceptions and practi-cal purposes of the AGI approach. (shrink)

The importance of the prime factorization problem is very well known (e.g., many security protocols are based on the impossibility of a fast factorization of integers on traditional computers). It is necessary from a number k to establish two primes a and b giving k = a · b. Usually, k is written in a positional numeral system. However, there exists a variety of numeral systems that can be used to represent numbers. Is it true that the prime factorization is (...) difficult in any numeral system? In this paper, a numeral system with partial carrying is described. It is shown that this system contains numerals allowing one to reduce the problem of prime factorization to solving [K/2] − 1 systems of equations, where K is the number of digits in k (the concept of digit in this system is more complex than the traditional one) and [u] is the integer part of u. Thus, it is shown that the difficulty of prime factorization is not in the problem itself but in the fact that the positional numeral system is used traditionally to represent numbers participating in the prime factorization. Obviously, this does not mean that P=NP since it is not known whether it is possible to re-write a number given in the traditional positional numeral system to the new one in a polynomial time. (shrink)

This paper questions the use of new technologies as tools of modern surveillance in order to: (a) advance the research done by Michel Foucault on panoptic techniques of surveillance and dominance; and (b) give new insights on the way we use these new surveillance technologies in violation of democratic principles and legal norms. Furthermore, it questions Foucault’s statements on the expansion of Bentham’s Panopticon scheme as a universal model of modern-day democratic institutions. Therefore the purpose of this paper is to (...) (c) shed new light on the various ways the deployment of new technologies reinforces the Panopticon model, and (d) conduct an analysis of the effects produced by the emerging modes of surveillance that empower various new mechanisms of domination and control of individuals. This research paper seeks to (e) examine to what extent technology influences the course of our social, political and behavioral changes; and to propose devices for (f) evaluation and transformation of democratic institutions and practices that rely on the use of modern communication tools and technologies. Our cities have become a new kind of technologically driven Panopticon and this model has achieved perfection as increasingly fragmented, disseminated and ubiquitous device of power and dominance. (shrink)

How micro- and macroevolutionary evolutionary processes produce phenotypic change is without question one of the most intriguing and perplexing issues facing evolutionary biologists. We believe that roadblocks to progress lie A) in the underestimation of the role of the environment, and in particular, that of the interaction of genotypes with environmental factors, and B) in the continuing lack of incorporation of development into the evolutionary synthesis. We propose the integration of genetic, environmental and developmental perspectives on the evolution of the (...) phenotype in the form of the concept of the developmental reaction norm (DRN) The DRN represents the set of multivariate ontogenies that can be produced by a single genotype when it is exposed to environmental variation. It encompasses: 1) the processes that alter the phenotype throughout the ontogenetic trajectory, 2) the recognition that different aspects of the phenotype are (and must be) correlated and 3) the ability of a genotype to produce phenotypes in different environments. This perspective necessitates the explicit study of character expression during development, the evaluation of associations between pairs or groups of characters (e.g., multivariate allometries), and the exploration of reaction norms and phenotypic plasticity. We explicitly extend the concept of the DRN to encompass adjustments made in response to changes in the internal environment as well. Thus, ‘typical’ developmental sequences (e.g., cell fate determination) and plastic responses are simply manifestations of different scales of ‘environmental’ effects along a continuum. We present: (1) a brief conceptual review of three fundamental aspects of the generation and evolution of phenotypes: the changes in the trajectories describing growth and differentiation (ontogeny), the multivariate relationships among characters (allometry), and the effect of the environment (plasticity); (2) a discussion of how these components are merged in the concept of the developmental reaction norm; and (3) a reaction norm perspective of major determinants of phenotypes: epigenesis, selection and constraint. (shrink)

The body is a highly complex, coordinated system engaged in coping with many environmental problems. It can be considered as some sort of opportunity or obstacle, with which internal processing must deal. Internal processing must take into account the possibilities and limitations of the particular body. In other words, even if the body is not involved in the realization of some cognitive explicit task, it is not a neutral factor of our understanding of why a system solves a task (...) in one way or another. Therefore, when conducting research on embodiment and the body’s cognitive system we should not neglect internal, cognitive processing. I appeal to Goldman’s research on embodied cognition to sketch the broader framework for internal processing in embodied cognition. I believe that even if we don’t accept Goldman’s approach as the viable proposal for embodied cognition in general, it’s a quite natural starting point for our analysis. Goldman (2012; 2014, and with de Vignemont 2009) argue for the essential role of the bodily formats or bodily codes (respectively: B-formats and B-codes) in embodied cognition. B-codes are here described as the processing of regions or sub-regions of the central nervous system. They are primarily employed for body control or monitoring, and reused for cognitive tasks. Beyond doubt, this conception provides an excellent starting point for analyzing the internal (mostly neural) processing in cases of embodied cognition. At the end of this paper, I will argue that the embodiment of cognition needs a conceptual twist. Following Keijzer’s (2015) interest in the evolution of the nervous system, and the minimal forms of cognition, I argue that in investigating embodied cognition, we should investigate the role played by cognitive processing for specific kinds of organisms, meaning organisms with a body of a particular morphology (size, shape, kinds, and distribution of sensors and effectors). Doing that, I refer to some conceptual and empirical considerations. I will also try to show that research on embodied cognition is still not sufficiently anchored in evolutionary and comparative studies on cognition, nor on the nervous system and body morphology. Bigger reliance on these kinds of studies, will make it make possible to gain a deeper understanding of internal processing in embodied cognition. (shrink)

Financial sustainability of protected areas is one of the main challenges of management. Financial self-sufficiency is an important element in improving conservation effort in these areas. This study seeks to review best practices in recreational fee systems in different countries and to find a relevant entry fee for a wildlife sanctuary in Malaysia. The revenue of the National Elephant Conservation Center (NECC) in Kuala Gandah, Malaysia, comes from several sources, including the national government, but all these budgetary sources are strained (...) by tighter public budgets and greater demands. The present study investigates the introduction of visitor entrance fees to supplement an otherwise inadequate budget for supporting the operational costs of the sanctuary. Factor analysis and a double-bounded contingent valuation method were combined to estimate tourists' willingness to pay (WTP) the proposed entrance fee. Factor analysis showed that respondents' motivation to support the NECC with user fees is conditioned by their direct experiences with elephants, their satisfaction with NECC's educational programs and services, and other experiences it gives to users. The WTP model considered respondents' four motivation factors with their sociodemographic characteristics. Since NECC visitors arrive from both within and outside the country, this study suggests to center managers a two-tier fee structure (residents vs. nonresidents of Malaysia), based upon mean WTP estimates. This study further suggests that revenue from such an entrance fee for NECC could support the Center's management and development costs. © 2015 Elsevier B. (shrink)

Atomically precise manufacturing (APM) is the assembly of materials with atomic precision. APM does not currently exist, and may not be feasible, but if it is feasible, then the societal impacts could be dramatic. This paper assesses the net societal impacts of APM across the full range of important APM sectors: general material wealth, environmental issues, military affairs, surveillance, artificial intelligence, and space travel. Positive effects were found for material wealth, the environment, military affairs (specifically nuclear disarmament), and space (...) travel. Negative effects were found for military affairs (specifically rogue actor violence and AI. The net effect for surveillance was ambiguous. The effects for the environment, military affairs, and AI appear to be the largest, with the environment perhaps being the largest of these, suggesting that APM would be net beneficial to society. However, these factors are not well quantified and no definitive conclusion can be made. One conclusion that can be reached is that if APM R&D is pursued, it should go hand-in-hand with effective governance strategies to increase the benefits and reduce the harms. (shrink)

OBJECTIVE: To describe the prevalence pattern of anemia among Indigenous children in Latin America. METHODS: PRISMA guidelines were followed. Records were identified from the databases PubMed, Google Scholar, and Lilacs by two independent researchers between May and June 2021. Studies were included if the following criteria were met: a) studied Indigenous people b) was about children (from 0 to 12 years old); c) reported a prevalence estimate of anemia; d) had been conducted in any of the countries of Latin America; (...) e) was published either in English, Portuguese, or Spanish; f) is a peer-reviewed article; and g) was published at any date. RESULTS: Out of 2,401 unique records retrieved, 42 articles met the inclusion criteria. A total of 39 different Indigenous communities were analyzed in the articles, and in 21 of them (54.0%) child anemia was a severe public health problem (prevalence ≥ 40%). Those communities were the Aymara (Bolivia); Aruak, Guaraní, Kamaiurá, Karapotó, Karibe, Kaxinanuá, Ma-cro-Jê, Suruí, Terena, Xavante (Brazil); Cabécar (Costa Rica), Achuar, Aguaruna, Awajún, Urarina, Yomybato (Peru); Piaroa and Yucpa (Venezuela); and Quechua (Peru and Bolivia). Children below two years had the highest prevalence of anemia (between 16.2% and 86.1%). Among Indigenous people, risk factors for anemia include nutrition, poor living conditions, access to health services, racism, and discrimination. Bolivia and Guatemala are scarcely studied, despite having the highest proportion of Indigenous communities in Latin America. CONCLUSIONS: Anemia constitutes a poorly documented public health problem among Indigenous children in 21 Indigenous communities in Bolivia, Brazil, Colombia, Costa Rica, Ecuador, Guatemala, Mexico, and Peru. In all Indigenous communities included in this study child anemia was an issue, especially in younger children. (shrink)

Recently many methods for reducing the risk of human extinction have been suggested, including building refuges underground and in space. Here we will discuss the perspective of using military nuclear submarines or their derivatives to ensure the survival of a small portion of humanity who will be able to rebuild human civilization after a large catastrophe. We will show that it is a very cost-effective way to build refuges, and viable solutions exist for various budgets and timeframes. Nuclear (...) submarines are surface independent, and could provide energy, oxygen, fresh water and perhaps even food for their inhabitants for years. They are able to withstand close nuclear explosions and radiation. They are able to maintain isolation from biological attacks and most known weapons. They already exist and need only small adaptation to be used as refuges. But building refuges is only “Plan B” of existential risk preparation; it is better to eliminate such risks than try to survive them. (shrink)

In Western societies many immigrants live in difficult social and working conditions. Together with other factors, this state of affairs represents a risk for the well being of their children. This article will consider the principle risk factors for child psychopathology and/or distress, with a distinction between temporary and permanent factors and with a peculiar attention to the interplay between risk and protective factors. Risk factors can be ordered in cultural, social, familiar/parental and individual factors. Some of these are general (...) risk factors, applying to child and adolescent psychopathology and distress independently from the status of immigrants’ offspring. Other factors are specific of migration, some of them being related to: a) different ways of immigrated families to situate themselves within the host society ; b) cultural/familiar attitudes in child’s nurture and education; c) the family role of women as well as factors specific of the pregnancy period in immigrants; d) the ability of the school system to enhance and support children’s abilities to integrate within the new society; e) the political/bureaucratic facilitation/impediment to the regularization of VISA, with the consequent effect on the sense of identity/rejection within/from the host society. In conclusion, the programs for monitoring immigrants’ living and health conditions should also include: the assessment of parental skills, the dynamic indicators of risk and protection indexes, the assessment of living conditions and social school environment, with a careful attention to those early signs of discomfort that might precede possible later onset of psychopathology and/or social distress. (shrink)

Teachers are the frontline workers in sustaining quality education; hence, assessing their knowledge, attitudes, and behaviors (KAB) allows them and the administrators to create better training, programs, and instructional materials. The objective is to develop and validate a quick and accessible online instrument to assess the teachers’ KAB towards sustainable development in the Philippine context, as part of a bigger project to integrate Pili (Canarium ovatum) into education. The researchers administered the instrument using a cross-sectional survey method through Google Forms (...) in which respondents (n = 206) had voluntarily answered. The 24-item tool, anchored on the 2030 sustainable development goals and their complex systems, is reliable and valid based on the confirmatory factor analysis, and Cronbach’s alpha and Fleiss’s kappa estimates. The results showed that having favorable knowledge and attitudes toward sustainable development is inadequate to create positive behaviors. The adaptation of the developed instrument, the use of findings for intercultural and cross-cultural studies, and further investigations are recommended. (shrink)

In a recent publication Tom Douglas and Katrien Devolder have proposed a new account of genetic parenthood, building on the work of Heidi Mertes. Douglas and Devolder’s account aims to solve, among other things, the question of who are the genetic parents of an individual created through somatic cell nuclear transfer (i.e. cloning): (a) the nuclear DNA provider or (b) the progenitors of the nuclear DNA provider. Such a question cannot be answered by simply appealing to the (...) folk account of genetic parenthood, according to which the genetic parents of an individual are those individuals who produced the egg and sperm, respectively, which fused to create the embryo. It cannot be so as in cloning there is no fertilization as such. In this article I critically examine Douglas and Devolder’s new account of genetic parenthood and demonstrate that it is vulnerable to counterexamples that exploit the lack of a condition specifying that genetic parents should cause a child’s coming into existence. (shrink)

The aim of this paper is to demonstrate the applicability of multivariate mapping techniques to the exploration of the rhetorical semiotic brand image structure of ad films. By drawing on correspondence analysis and multidimensional scaling, two techniques that are amply used in corpus linguistics and in marketing research, but also on the data reduction technique of factor analysis, it will be displayed how a set of nuclear semes and classemes or an intended semic structure that underlies ad filmic (...) discursive structures may be projected alongside rhetorical figures by its internal stakeholders (i.e., a brand management team, an account planning team or a marketing research team) with view to attaining differential brand associations. The illustration of the exploratory analytical methods takes place by recourse to a corpus of 62 ad filmic texts from 13 sub-brands of the 3 major brands in the UK cereals market and 321 ad filmic segments that resulted from the segmentation procedure. This paper seeks to contribute to advancements in the brand image and advertising rhetoric research streams by addressing distinctive modes of advertising rhetorical configuration at the level of the ad filmic text (as against print ads where the bulk of research on advertising rhetoric has concentrated), and moreover on a segment-by-segment level, rather than treating the ad film as a standalone unit of analysis, by adopting a multimodal outlook to advertising configurations that takes into account not only the verbal or the visual mode, but also interactions among modes, by adopting a product category-specific approach to advertising/brand textuality that draws on rhetorical semiotics and by employing exploratory statistical methods against the background of content analytic output. (shrink)

The EU Artificial Intelligence Act (AIA) defines four risk categories for AI systems: unacceptable, high, limited, and minimal. However, it lacks a clear methodology for the assessment of these risks in concrete situations. Risks are broadly categorized based on the application areas of AI systems and ambiguous risk factors. This paper suggests a methodology for assessing AI risk magnitudes, focusing on the construction of real-world risk scenarios. To this scope, we propose to integrate the AIA with a framework developed by (...) the Intergovernmental Panel on Climate Change (IPCC) reports and related literature. This approach enables a nuanced analysis of AI risk by exploring the interplay between (a) risk determinants, (b) individual drivers of determinants, and (c) multiple risk types. We further refine the proposed methodology by applying a proportionality test to balance the competing values involved in AI risk assessment. Finally, we present three uses of this approach under the AIA: to implement the Regulation, to assess the significance of risks, and to develop internal risk management systems for AI deployers. (shrink)

There is uncertainty and disagreement about the question which preventive actions are rationally justified with regard to moderately elevated levels of nuclear radiation. This may have at least four causes: ignorance, insufficient information, inconclusiveness and indeterminability. After the nuclear disaster with the Fukushima nuclear power plant the advice, given by some authorities, to leave Tokyo was largely based on the former two factors: ignorance and insufficient information. By contrast, the uncertainty and disagreement amongst experts about the size (...) of the area to be evacuated was mainly caused by the latter two factors: inconclusiveness and indeterminability. Inconclusiveness concerns the question whether moderately elevated radiation levels cause real and significant health risks that require drastic measures. Indeterminability concerns the problem of rationally weighing disparate benefits and costs of the preventive measures, to wit, expected health benefits versus the costs and burdens of mass evacuation. The International Commission on Radiological Protection (ICRP) recommends that no measures should be taken unless they produce a positive net benefit. Exposure to moderately increased levels of radiation may increase the risk of fatal cancer in the future, while mass evacuation has burdensome and disruptive consequences for the society and for the persons who have to leave their residential and/or working area for a long time. Ordering of mass evacuation seems rationally and ethically justified only if the expected future benefits outweigh the present and future burdens. Small or uncertain future health benefit may be outweighed by large costs and burdens of mass evacuation. Because we have to take into consideration not only public but also individual costs and benefits, it is important to take into account the personal absolute increase in health risk of elevated radiation in addition to relative risk. Unlike relative risk, absolute risk reveals the individual chance of getting a radiation-based disease. The increase in absolute risk – that is, the difference between the chances of getting the disease with and without the exposure to the increased level of radiation – is a useful measure to reveal the personal chance of health benefit from evacuation. This personal benefit must be balanced against the personal costs and burdens. The key question is which levels of radiation absorption and health risks outweigh the burdens of mass evacuation. There seems consensus amongst experts about the justification of mass evacuation in cases of expected individual radiation absorption > 500 mSv over a year. Similarly, experts agree that expected extra radiation absorption < 10 mSv does not justify mass evacuation. But between these two extremes there is a wide range of 50-fold increasing radiation levels in which it is not clear whether the personal and public benefits from mass evacuation outweigh the personal and public costs. This may partly explain why experts and authorities gave conflicting advice about the radius of the area around the Fukushima nuclear power plant within which people had to be evacuated. The uncertainty about the right thing to do with respect to a wide range of moderately elevated levels of radiation seems to be caused not only by inconclusiveness but also by indeterminability, that is, impossibility of determinately weighing disparate costs and benefits. (shrink)

Abstract: This research focuses on utilizing Artificial Neural Networks (ANNs) to predict Audit Risk accurately, a critical aspect of ensuring financial system integrity and preventing fraud. Our dataset, gathered from Kaggle, comprises 18 diverse features, including financial and historical parameters, offering a comprehensive view of audit-related factors. These features encompass 'Sector_score,' 'PARA_A,' 'SCORE_A,' 'PARA_B,' 'SCORE_B,' 'TOTAL,' 'numbers,' 'marks,' 'Money_Value,' 'District,' 'Loss,' 'Loss_SCORE,' 'History,' 'History_score,' 'score,' and 'Risk,' with a total of 774 samples. Our proposed neural network architecture, consisting of three (...) layers (1 input, 1 hidden, and 1 output), forms the core of this study. While it may seem simple, the power of ANNs lies not in complexity but in their ability to uncover intricate data patterns. The model underwent rigorous training and validation, resulting in remarkable outcomes—an accuracy of 100% and an average error rate of 0.000015. In addition to performance metrics, our research investigates feature importance, revealing the key contributors to Audit Risk prediction. Notably, 'Sector_score,' 'PARA_A,' 'SCORE_A,' 'PARA_B,' 'SCORE_B,' 'TOTAL,' 'numbers,' 'marks,' 'Money_Value,' 'District,' 'Loss,' 'Loss_SCORE,' 'History,' and 'History_score' emerged as the most influential factors, shedding light on the elements crucial for precise risk assessment. This study advances Audit Risk prediction models and highlights the potential of ANNs in strengthening financial system integrity and fraud prevention. The insights gained from our findings offer practical guidance for stakeholders in the audit and financial sectors. (shrink)