We raise a problem of applicability of RCTs to validate nuclear diagnostic imaging tests. In spite of the wide application of PET and other similar techniques that use radiopharmaceuticals for diagnostic purposes, RCT-based evidence on their validity is sparse. We claim that this is due to a general conceptual problem that we call Prevalence of Treatment, which arises in connection with designing RCTs for testing any diagnostic procedure in the present context of medical research, and is particularly apparent in (...) this case. We also identify three practical reasons why RCTs do not qualify as the best option for PET validation, which have to do with specific characteristics of nuclear diagnostic imaging, and of radiopharmaceuticals. The paper is meant to contribute both to the philosophical discussion on the EBM hierarchy of evidence, and on the specific debate on radiopharmaceuticals in nuclear medicine. (shrink)

Purpose: The purpose of the discussion is to call for an experimental trial in order to optimize the sociology of knowledge in the astronomical and cosmological sciences from a cognitive science and developmental psychology perspective. The potential of such experimental trial may also correlate developmental psychology with cosmology and astrophysics, therefore, contribute to public health from an astrobiological perspective. -/- Method: The discussion adopts a philosophizing method for the multidisciplinary and trans-disciplinary proposal, with the hypothesis that proton decay in cosmology (...) is correlative to neuronal development in human biochemistry. The method adopts a humanitarian paradigm of pragmatism in natural mutation from cosmic changes, in an exploratory heuristics for hydro-sampling of mutational potentials from environmental factors in cosmological large-scale structure. -/- Result: With an initial assessment on existing technologies, the potentials of the big data trend in astronomy and astrophysics can be applied to data analysis with solid-state electrolytes in sensor baselines to nuclear medicine methods. (shrink)

The world is in a state of crisis. Global problems that threaten our future include: the climate crisis; the destruction of natural habitats, catastrophic loss of wild life, and mass extinction of species; lethal modern war; the spread of modern armaments; the menace of nuclear weapons; pollution of earth, sea and air; rapid rise in the human population; increasing antibiotic resistance; the degradation of democratic politics, brought about in part by the internet. It is not just that universities around (...) the world have failed to help humanity solve these global problems; even worse, they have made the genesis of these problems possible. Modern science and technology, developed in universities, have made possible modern industry and agriculture, modern hygiene and medicine, modern power production and travel, modern armaments, which in turn make possible much that is good, all the great benefits of the modern world, but also all the global crises that now threaten our future. What has gone wrong? The fault lies with the whole conception of inquiry built into universities around the world. The basic idea is to help promote human welfare by, in the first instance, acquiring scientific knowledge and technological know-how. First, knowledge is to be acquired; once acquired, it can be applied to help solve social problems, and promote human welfare. But this basic idea is an intellectual disaster. Judged from the standpoint of promoting human welfare, it is profoundly and damagingly irrational, in a structural way. As a result of being restricted to the tasks of acquiring and applying knowledge, universities are prevented from doing what they most need to do to help humanity solve global problems, namely, engage actively with the public to promote action designed to solve global problems. We need urgently to bring about a revolution in universities around the world, wherever possible, so that their central task becomes to help humanity learn how to solve the climate crisis and other problems of living, local and global, so that we may make progress towards a good, civilized world. Almost every branch and aspect of the university needs to change. (shrink)

Two great problems of learning confront humanity: learning about the universe, and about ourselves and other living things as a part of the universe; and learning how to create a good, civilized, enlightened, wise world. We have solved the first great problem of learning – we did that when we created modern science and technology in the 17th century. But we have not yet solved the second one. That combination of solving the first problem, failing to solve the second one, (...) is very, very, dangerous. Almost all our current global problems have arisen as a result. Modern science and technology immensely increase our powers to act (for some of us), but not our power to act wisely. Modern science and technology lead to modern industry, modern agriculture, travel, medicine, hygiene and armaments, and these in turn lead to much that is of benefit, but also to all our current global problems: population growth, habitat destruction, loss of wild life, mass extinction of species, lethal modern war, the menace of nuclear weapons, pollution of earth, sea and air, antibiotic resistance, degradation of democracy facilitated by the internet and, most serious of all, the climate crisis. Now that we have modern science and technology, wisdom has become, not a private luxury, but a public necessity. But how is it to be achieved? Here is the solution. We can learn from the solution to the first great problem of learning how to solve the second one. That was the basic idea of the 18th century Enlightenment, but in implementing it, the philosophes of the Enlightenment blundered. They got the progress-achieving methods of science wrong; they failed to generalize them properly; and they applied them, not to social life but to creating social science. Their mistakes are still built into academia today. In order to learn how to create a civilized, enlightened world, the key thing we need to do is to cure academia of the structural blunders we have inherited from the Enlightenment. We need to bring about a revolution in science, and in academia more broadly so that the basic aim becomes wisdom, and not just knowledge – wisdom being the capacity, active endeavour and desire to realize what is of value in life for oneself and others, wisdom thus including knowledge and technological know-how, but much else besides. The outcome of the revolution we need would be universities radically transformed, so that they become rationally and actively devoted to helping people solve problems of living, including global problems, thus making progress to as good, civilized, enlightened a world as possible. (shrink)

In this book I show that science suffers from a damaging but rarely noticed methodological disease, which I call rationalistic neurosis. It is not just the natural sciences which suffer from this condition. The contagion has spread to the social sciences, to philosophy, to the humanities more generally, and to education. The whole academic enterprise, indeed, suffers from versions of the disease. It has extraordinarily damaging long-term consequences. For it has the effect of preventing us from developing traditions and institutions (...) of learning rationally devoted to helping us learn how to make progress towards a wiser, more civilized world. On our fragile earth, overcrowded, fraught with injustice, inequality and conflict, menaced by unprecedented and terrifying technological and industrial means for change and destruction, we urgently need to acquire a little more wisdom and civilization if we are to avoid repeating horrors of the kind suffered by so many during the 20th century (and already suffered by many in the first few years of the 21st century). We can ill afford to have in our hands instruments of learning botched and bungled from the standpoint of helping us learn how to live more wisely. It may seem scarcely credible that something as important as our institutions of learning can suffer from wholesale, structural defects. Why has this not been noticed before? Why have not armies of scientists and scholars appreciated the point and, long ago, put the matter right? The answer will emerge as my argument unfolds. I will show that one of the most damaging features of rationalistic neurosis is that it has built-in methodological and institutional mechanisms which effectively conceal that anything is wrong. But there is also an immediately obvious reason: specialization, and the resulting fragmentation of academia, has resulted in a situation in which hardly anyone takes responsibility for the overall ideals, the overall aims and methods, of academic inquiry. Academics, these days, are specialists, furiously trying to keep abreast of developments in their own specialist fields. They have no time, and no inducement, to lift their eyes from their particular disciplines, and look at the whole endeavour. Science has long been under attack, at least since the Romantic movement. Blake objected to “Single vision & Newton’s sleep” and declared that “Art is the Tree of Life... Science is the Tree of Death”. Keats lamented that science will “clip an Angel’s wings” and “unweave a rainbow”. Whereas the Enlightenment had valued science and reason as tools for the liberation of humanity, Romanticism found science and reason oppressive and destructive, and instead valued art, imagination, inspiration, individual genius, emotional and motivational honesty rather than careful attention to objective fact. Much subsequent opposition to science stems from, or echoes, the Romantic opposition of Blake, Wordsworth, Keats and many others. There is the movement Isaiah Berlin has described as the “Counter-Enlightenment” (Berlin, 1979, ch. 1). There is existentialism, with its denunciation of the tyranny of reason, its passionate affirmation of the value and centrality of irrationality in human life, from Dostoevsky, Kierkegaard and Nietzsche to Heidegger and Sartre (see, for example, Barrett, 1962). There is the attack on Enlightenment ideals concerning science and reason undertaken by the Frankfurt school, by postmodernists and others, from Horkheimer and Adorno to Lyotard, Foucault, Habermas, Derrida, MacIntyre and Rorty (see Gascardi, 1999). The soul-destroying consequences of valuing science and reason too highly is a persistent theme in literature: it is to be found in the works of writers such as D.H. Lawrence, Doris Lessing, Max Frisch, Y. Zamyatin. There is persistent opposition to modern science and technology, and to scientific rationality, often associated with the Romantic wing of the green movement, and given expression in such popular books as Marcuse’s One Dimensional Man, Roszak’s Where the Wasteland Ends, Berman’s The Reenchantment of the World and Appleyard’s Understanding the Present. There is the feminist critique of science and conceptions of science: see, for example, Fox Keller (1984) and Harding (1986). And there are the corrosive implications of the so-called “strong programme” in the sociology of knowledge, and of the work of social constructivist historians of science, which depict scientific knowledge as a belief system alongside many other such conflicting systems, having no more right to claim to constitute knowledge of the truth than these rivals, the scientific view of the world being no more than an elaborate myth, a social construct (see Barnes and Bloor, 1981; Bloor, 1991; Barnes, Bloor and Henry, 1996; Shapin and Schaffer, 1985; Shapin, 1994; Pickering, 1984; Latour, 1987). This latter literature has provoked a counter-attack by scientists, historians and philosophers of science seeking to defend science and traditional conceptions of scientific rationality: see Gross and Levitt (1994), Gross, Levitt and Lewis (1996), and Koertge (1998). This debate between critics and defenders of science came abruptly to public attention with the publication of Alan Sokal’s brilliant hoax article ‘Transgressing the boundaries’ in a special issue of the cultural studies journal Social Text in 1996 entitled Science Wars: see Sokal and Bricmont (1998). What does this book have to contribute, given the above avalanche of criticism of science? The criticisms of science developed in this book are diametrically opposed to the above, in so far as the above criticisms oppose scientific rationality, seek to diminish or restrict its influence, or hold that it is unattainable. My central point is that we suffer, not from too much scientific rationality, but from not enough. What is generally taken to constitute scientific rationality is actually nothing of the kind. It is rationalistic neurosis, a characteristic, influential and damaging kind of irrationality masquerading as rationality. Science is damaged by being trapped within a widely upheld but severely defective philosophy of science; free science from this defective philosophy, provide it with a more intellectually rigorous philosophy, and it will flourish in both intellectual and humanitarian terms. And more generally, as we shall see, academic inquiry as a whole is damaged by being trapped within an intellectually defective philosophy of inquiry; free it from this defective philosophy, from its rationalistic neurosis, and it will flourish in intellectual and human terms. It is not reason that is damaging, but defective pretensions to reason — rationalistic neurosis —masquerading as reason. Thus what I seek to do here is the exact opposite of what all those who oppose science and scientific rationality do. I shall argue that Reason, the authentic article, arrived at by generalizing the progress-achieving methods of science, can have profoundly liberating and enriching consequences for all worthwhile, problematic aspects of life, and thus deserves to enter into every aspect of life. The bare bones of the argument of this book can be stated quite simply like this. Science cannot proceed without making the substantial metaphysical assumption that the universe is physically comprehensible (to some extent at least). But this conflicts with the orthodox view that in science everything is assessed impartially with respect to evidence, nothing being permanently assumed independently of evidence. So the metaphysical assumption of comprehensibility is repressed. Science pretends that no such assumption is made. But this damages science. For the assumption is substantial, influential and highly problematic. It needs to be made explicit within science so that it can be critically scrutinized, so that alternatives can be developed and considered. Pretending the assumption is not being made undermines the intellectual rigour of science, its intellectual value and success. And it does not stop there. For science also makes value assumptions. Quite properly, science is concerned to discover that which is of value. New factual knowledge devoid of all value (whether intellectual or practical) does not contribute to science. But the orthodox view of science holds that values have no place within science. As in the case of metaphysics, here too, science pretends that values have no role to play within the intellectual domain of science. And this damages science. For values are, if anything, even more influential and problematic than metaphysics (in influencing the direction of research). Here too, values need to be made explicit within science so that they can be scrutinized, so that alternatives can be developed and assessed. Pretending that values play no role within the intellectual domain damages science; both the intellectual and the practical aspects of science are adversely affected. Science fails to pursue those avenues of research that lie in the best interests of humanity. And it goes further. Science is pursued in a social, cultural, economic and political context. It is a part of various social, economic and political projects which seek to achieve diverse human objectives. But the idea that science is an integral part of humanitarian or political enterprises with political ends clashes, once again, with the official view of science that the aim of science is to improve factual knowledge. The political objectives of science are repressed. And, once again, this damages science. For, of course, the political objectives of science, like all our political objectives, are profoundly problematic. These need to be made explicit so that they can be scrutinized, so that alternatives can be developed and considered. The pretence that science does not have this political dimension once again undermines the intellectual rigour of science, and its human value. It lays science open to becoming a part of economic, corporate and political enterprises that are not in the best interests of humanity. The upshot of the line of argument just indicated is that we need to bring about a revolution in the aims and methods of science, and of academic inquiry more generally. Natural science needs to change; its relationship with the rest of academic inquiry, with social inquiry and the humanities, needs to change; and most importantly and dramatically, academic inquiry as a whole needs to change. The basic task of the academic enterprise needs to become to help humanity learn how to tackle its problems of living in more cooperatively rational ways than at present. We need to put the intellectual tasks of articulating our problems of living, and proposing and critically assessing possible solutions, possible and actual actions, at the heart of academic inquiry. The basic task needs to be to help humanity learn a bit more wisdom – wisdom being the capacity to realize what is of value in life, for oneself and others, wisdom including knowledge and technological know-how, but much else besides. Natural science, despite its flaws, has massively increased our knowledge and technological know-how. This in turn has led to a massive and sometimes terrifying increase in our power to act. Often this unprecedented power to act is used for human good, as in medicine or agriculture. But it is also used to cause harm, whether unintentionally (initially at least) as when industrialization and modern agriculture lead to global warming, destruction of natural habitats and rapid extinction of species, or intentionally, as when the technology of war is used by governments and terrorists to maim and kill. Before the advent of modern science, when we lacked the means to do too much damage to ourselves and the planet, lack of wisdom did not matter too much. Now, with our unprecedented powers to act, bequeathed to us by science, lack of wisdom has become a menace. This is the crisis behind all the other current global crises: science without wisdom. In these circumstances, to continue to pursue knowledge and technological know-how dissociated from a more fundamental quest for wisdom can only deepen the crisis. As a matter of urgency, we need to free science and academia of their neuroses; we need to bring about a revolution in the academic enterprise so that the basic aim becomes to promote wisdom by intellectual and educational means. At present science and the humanities betray both reason and humanity. The argument of this book, which I have just summarized, begins with a discussion of the philosophical and methodological problems that beset theoretical physics. At once, many of those who are concerned about moral, political and environmental issues that plague our world today, will feel impatient. What have the methodological problems of theoretical physics to do with third world poverty, war and the threat of war, pollution, extinction of species, the menace of conventional, chemical, biological and nuclear armaments? I can only plead with such a reader: patience. The root cause of the sickness of our times does indeed lie, I claim, with a methodological sickness of natural science or, even more specifically, of physical science. What makes the modern world so utterly different from all previous ages is our possession of modern science and technology. This is the instrument that has changed the conditions of human life almost beyond all recognition, and put unprecedented, and sometimes terrifying, powers into our hands. One should not dismiss out of hand the suggestion that a part of our problem may lie with this instrument, this engine, of rapid change. We see, here, too, the way in which intellectual specialization, referred to above, has effectively concealed from view the nature and extent of the problem that confronts us. The argument that I shall develop in what follows begins with physics, with problems concerning the aims and methods of physics. But it then leaps to social science, to philosophy, to the humanities, to education, to psychotherapy, and to politics: in the end there is scarcely an aspect of modern life that is not touched and, potentially, affected by the argument. How many academic experts are prepared to follow, to take seriously, an argument that ranges so recklessly across such a wide range of academic disciplines? How many non-academic non-experts? But just this is what the argument and message of this book requires. I hope that the reader will endure with patience the somewhat esoteric discussion concerning the aims and methods of physics pursued in chapter one. This may not seem to have anything much to do with the urgent problems of our times, but it does. This is in part how the intellectual disaster I seek to expose in this book conceals itself from view: it buries itself in the obscure, recondite field of the philosophy of physics. Those who devote their lives to the philosophy of physics are, by and large, too myopic to see how their specialized field of study has anything to do with the great and dreadful humanitarian problems and disasters of our age; and those who are above all concerned with these humanitarian disasters have no time at all for abstruse issues concerning the aims and methods of physics. And so the connection is never made. As it happens, the methodological neurosis of physics, with which we begin in chapter one, is actually a quite simple matter to grasp. It does not require any real knowledge of physics to understand. Indeed, physicists and philosophers of physics are much more likely to find the argument difficult to follow than are non-experts. We non-scientists can stand back and see the whole wood; scientists, trained to think in terms of the current orthodox conception of science, trapped in the thickets of research, will find this much harder to do. In an attempt to take this peculiar circumstance into account, I have arranged the exposition as follows. In chapter one I give a simple exposition of the case for declaring natural science to suffer from what I call "rationalistic neurosis"; this avoids all technicalities, and goes straight to the heart of the matter. In the appendix I tackle a host of more technical objections that may be made to the elementary argument of chapter one. So, those experts in the fields of the philosophy of physics and philosophy of science who find the argument of chapter one naïve and unconvincing, should consult the appendix before tossing the book away in disgust. I write in the hope that there will be a few who will not dismiss out of hand the suggestion that the question of how we are to go about learning how to live in wiser and more civilized ways might have something to learn from scientific learning, and will take the trouble to pursue the line of argument traced out in this book. I write in the hope that these few will grasp just how desperate our situation is, how urgent the need to change the status quo, and will do everything in their power to alert others to the need to heal the methodological sickness from which our institutions and traditions of learning at present suffer. To begin with, we need a campaigning organization, modelled perhaps on "Friends of the Earth", which might be called something like "Friends of Wisdom". (shrink)

Bad philosophy is responsible for the climate and nature crises, and other global problems too that threaten our future. That sounds mad, but it is true. A philosophy of science, or of theatre or life is a view about what are, or ought to be, the aims and methods of science, theatre or life. It is in this entirely legitimate sense of “philosophy” that bad philosophy is responsible for the crises we face. First, and in a blatantly obvious way, those (...) institutions, organizations, corporations, businesses, endeavours, and activities of humanity that cause the crises and global problems we face, do so because of the aims they pursue (profit perhaps, or power, or heat and light for homes), and the methods adopted in pursuit of those aims – the philosophy in other words, built into the institution, organization, business, human activities, or whatever it may be. It is the philosophy of these institutions, organizations and activities that we need to change to put a stop to, or at least lessen the severity of, the crises we face, the global problems that confront us, above all the climate and nature crises. One institution has an especially crucial role in this respect: our universities. They are dominated in a multitude of ways by a particularly disastrous philosophy, a philosophy of inquiry which may be called knowledge-inquiry. This holds that the basic aim of the university is to acquire and apply knowledge. First, knowledge is to be acquired; once acquired, it can be applied to help solve social problems. But this philosophy of knowledge-inquiry is an intellectual disaster. As a result, universities are, in devastating and almost entirely unrecognized ways, humanitarian disasters too. Judged from the standpoint of helping to promote human welfare, the university shaped by the philosophy of knowledge-inquiry violates THREE of the four most elementary rules of rational problem solving conceivable in a wholesale, structural fashion, and it is this gross, wholesale, structural irrationality of the university, unnoticed by all but a few scientists and scholars, that is in part responsible for the creation of our grave global problems, and our current incapacity to learn how to solve them. The pursuit of knowledge, conducted in universities, within the framework of knowledge-inquiry over the decades and centuries, has produced much of great benefit to humanity. It has made the modern world possible. It has led to modern power production, modern industry and armaments, modern agriculture, modern hygiene and medicine, modern travel and communications, and the internet. But these very successes have also created many of our most serious current global problems: the climate crisis; the destruction of natural habitats, the catastrophic loss of wild life, and impending mass extinction of species (the nature crisis); the lethal character of modern war; the impact on the natural world of the rapid growth of the human population; the menace posed by nuclear weapons; pollution of earth, sea and air; threats to democracy caused in part by the internet and social media. All these grave global problems have been made possible by modern science and technology, pursued largely in universities within the framework of knowledge-inquiry. Nevertheless, it is not science and technology as such that are the problem, but science pursued in a way that is dissociated from a more fundamental task of the university to help humanity resolve conflicts and problems of living in increasingly cooperatively rational ways, so that progress may be made to a better world. Science and technology, pursued within the framework of knowledge-inquiry, create for some of us the power to act, but not the power to act wisely – not the power to learn how to resolve conflicts and problems of living in increasingly cooperatively rational ways. For that, we need our institutions of learning, above all our universities, to take as their primary task to help humanity learn how to do it. In order to do that, the philosophy of inquiry put into practice by universities needs to be dramatically transformed. We urgently need to bring about a revolution in the overall aims and methods of academic inquiry – a revolution in the philosophy of the university, all around the world, wherever possible, so that the basic aim becomes to seek and promote wisdom, construed to be the capacity, active endeavour, and perhaps desire, to realize what is of value in life, for oneself and others, wisdom in this sense including knowledge, understanding and technological know-how, but much else besides, methods being dramatically modified too so as to help achieve the new academic aim. The basic task of the university would be, not to solve problems of knowledge, but rather to help people in the social world beyond the university to resolve conflicts and problems of living so that what is of value in life may be realized by everyone, insofar as that is possible. The pursuit of knowledge would be vital, but not intellectually fundamental. The intellectual and institutional revolution we so urgently need in our universities would affect every discipline and aspect of the university; it would dramatically affect both research and education, and the whole way the university is related to the rest of the social world. The revolution, from knowledge-inquiry to wisdom-inquiry would dramatically enhance the intellectual integrity and rationality of natural science, social inquiry, the humanities and technology, the character of these disciplines and the relationships they have with one another. University education throughout the university would be dramatically improved. And academic inquiry as a whole would do what, on the whole, it fails to do at present: it would help humanity resolve conflicts and problems of living in increasingly cooperatively rational and, as a result, increasingly successful ways, progress at last being made to a genuinely good, civilized world – a world in which there is peace, justice, liberal democracy, individual freedom, education, reasonable equality, sustainable prosperity and worthwhile opportunities in life, all of these for everyone, insofar as this is possible. Why, it may be asked, has academic philosophy not noticed that we urgently need to transform the current bad philosophy of inquiry of knowledge-inquiry into the far more intellectually rigorous and humanly valuable philosophy of wisdom-inquiry, so that we can begin to do what so far we have failed to do so lamentably: learn how to avoid impending disasters, and even make progress to a better world, something that seems at present almost unthinkable given the horrors of war, poverty, political enslavement of the 20th century, and the horrors of this century so far too? The answer is that academic philosophy is in a particularly pitiful state, as philosophers themselves, are just beginning to realize and lament. That is why academic philosophers are blind to the intellectual and humanitarian disaster of the bad philosophy that dominates universities today, and inconceivable to them to them that they might have, as a disciplinary task, to ensure academic inquiry implements a good philosophy of inquiry, and advocate and argue for change if it does not. Once upon a time, in Europe at least, philosophy was an intellectual power in the world. In the 17th century it created modern science which massively increased and improved our knowledge and understanding of the world, which in turn led to the Enlightenment, the industrial revolution, and the modern world. Philosophy was once so intellectually powerful and influential that it changed the course of history. But philosophy also made in the past three disastrous intellectual blunders: the post-Cartesian blunder, the post-Newtonian blunder, and the Enlightenment blunder. Never acknowledged and corrected by subsequent philosophy right down to the present, these unrecognized intellectual blunders rendered academic philosophy the esoteric, pathetic, and powerless discipline it is today, so that throughout the last century and, so far, throughout this one, academic philosophy has remained blind to the intellectual disaster of knowledge-inquiry, and thus failed entirely to take up its proper disciplinary task of warning fellow academics of the structural irrationality of the philosophy that prevails in the university, and of proposing what steps need to be taken to put things right. Instead of performing such an urgently needed philosophical task, so-called analytic philosophy was reduced to analysing the meaning of words. Since then, there has been hardly any discernible improvement, even if analysis of concepts no longer dominates the scene. Bad academic philosophy is indeed responsible for intellectual and humanitarian failures of the university. What the three past intellectual blunders of philosophy are, why their persistence so dramatically reduces academic philosophy to a triviality, and why, furthermore, this results in the failure of scientists and scholars to see what is so blatantly bad about the philosophy prevailing in universities around the world – the failure to see what so urgently needs to be done to put right what has been wrong for so long: all this is made clear in this book. A new kind of philosophy emerges during the course of the argument, critical fundamentalism, which has as its task to keep alive imaginative and critical – that is rational – thinking about our fundamental problem: How can our human world, the world we experience and live in – the world of living things, people, consciousness, free will, meaning and value – how can all of this exist and best flourish embedded as it is in the physical universe? That problem encompasses all others of life, science and thought. Critical fundamentalism tries to improve answers to aspects of this problem; but it also seeks to encourage everyone to think about the problem, from time to time, and think about how it interacts, in both directions, with more urgent particular and specialized problems of life and thought. Critical fundamentalism sets out to help improve bad philosophy wherever it is to be found: in social, political, commercial, legal, financial, and international life; and especially in academia, in institutions of learning, so that they become devoted to enhancing the capacity of people to learn how to achieve what is of genuine value in this brief life of a few decades if we are fortunate. Critical fundamentalism does everything it can to bring about the revolution in our universities we so urgently need. If taken up by mainstream philosophy, it might really have an impact, and begin to transform universities for the better, in both intellectual and humanitarian terms, and thus, enable humanity to learn how, after the grim failures and horrors of the last century and this one, to make progress to a better world. -/- . (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. Pathways to Pregnancy and Parturition. Current Conception Inc, v. 1, p. 8-76, 1997. ZARCO, L. Diferenciación sexual. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

Abstract Background The first live birth following the use of a new reproductive technique, maternal spindle transfer (MST), which is a mitochondrial replacement technique (MRT), was accomplished by dividing the execution of the MST procedure between two countries, the USA and Mexico. This was done in order to avoid US legal restrictions on this technique. -/- Sources of data Academic articles, news articles, documents obtained through freedom of information requests, laws, regulations and national reports. -/- Areas of agreement MRTs are (...) new reproductive techniques that present novel ethical and legal challenges, since genetic material from three people is employed to create a child. -/- Areas of controversy Could the first MST procedure that culminated in a live birth negatively impact reproductive medicine in Mexico? -/- Growing points The USA and Mexico need specific and clear legislation on MRTs, in order for such techniques not to be governed by prior existing legislation on assisted reproduction that is inadequate for dealing with the new challenges that these techniques present. -/- Areas timely for developing research There is a pressing need for work to be done on the international governance of new reproductive techniques. (shrink)

Previous studies have shown that zinc deficiency leads to apoptosis of neuronal precursor cells in vivo and in vitro. In addition to the role of p53 as a nuclear transcription factor in zinc deficient cultured human neuronal precursors (NT-2), we have now identified the translocation of phosphorylated p53 to the mitochondria and p53-dependent increases in the pro-apoptotic mitochondrial protein BAX leading to a loss of mitochondrial membrane potential as demonstrated by a 25% decrease in JC-1 red:green fluorescence ratio. Disruption (...) of mitochondrial membrane integrity was accompanied by efflux of the apoptosis inducing factor (AIF) from the mitochondria and translocation to the nucleus with a significant increase in reactive oxygen species (ROS) after 24 h of zinc deficiency. Measurement of caspase cleavage, mRNA, and treatment with caspase inhibitors revealed the involvement of caspases 2, 3, 6, and 7 in zinc deficiency-mediated apoptosis. Down-stream targets of caspase activation, including the nuclear structure protein lamin and polyADP ribose polymerase (PARP), which participates in DNA repair, were also cleaved. Transfection with a dominant-negative p53 construct and use of the p53 inhibitor, pifithrin- ␮, established that these alterations were largely dependent on p53. Together these data identify a cascade of events involving mitochondrial p53 as well as p53-dependent caspase-mediated mechanisms leading to apoptosis during zinc deficiency. (shrink)

This paper explores how current United States policies for funding nonreproductive cloning are justified and argues against that justification. I show that a common conceptual framework underlies the national prohibition on the use of public funds for cloning research, which I call the simple argument. This argument rests on two premises: that research harming human embryos is unethical and that embryos produced via fertilization are identical to those produced via cloning. In response to the simple argument, I challenge the latter (...) premise. I demonstrate there are important ontological differences between human embryos (produced via fertilization) and clone embryos (produced via cloning). After considering the implications my argument has for the morality of publicly funding cloning for potential therapeutic purposes and potential responses to my position, I conclude that such funding is not only ethically permissible, but also humane national policy. (shrink)

Like asteroids, hundred-year floods and pandemic disease, thermonuclear war is a low-frequency, high-impact threat. In the long run, catastrophe is inevitable if nothing is done − yet each successive government and generation may fail to address it. Drawing on risk perception research, this paper argues that psychological biases cause the threat of nuclear war to receive less attention than it deserves. Nuclear deterrence is, moreover, a ‘front-loaded good’: its benefits accrue disproportionately to proximate generations, whereas much of the (...) expected cost will be borne in the distant future. Recent surveys indicate that the US and Russian publics assign a surprisingly high likelihood to nuclear war. Nevertheless, earlier research suggests that it is probably not believed to be just around the corner. This, along with the absence of easy solutions, encourages governments and publics to give priority to more pressing concerns. The danger is that the pattern will continue clear up to the point that nuclear war arrives. (shrink)

Recent existential-risk thinkers have noted that the analysis of the fine-tuning argument for God’s existence, and the analysis of certain forms of existential risk, employ similar types of reasoning. This paper argues that insofar as the “many worlds objection” undermines the inference to God’s existence from universal fine-tuning, then a similar many worlds objection undermines the inference that the historic risk of global nuclear catastrophe has been low from the lack of such a catastrophe has occurred in our world. (...) A version of the fine-tuning argument applied to nuclear risk, The Nuclear Fine-Tuning Argument, utilizes the set of nuclear close calls to show that 1) conventional explanations fail to adequately explain how we have survived thus far and 2) the existence of many worlds provides an adequate explanation. This is because, if there are many worlds, observers are disproportionately more likely to reflect upon a world that hasn’t had a global nuclear catastrophe than upon one that has had a global nuclear catastrophe. This selection bias results from the catastrophic nature of such an event. This argument extends generally to all global catastrophic risks that both A) have been historic threats and B) would result in a significantly lower global population. (shrink)

Since the end of the Cold War, international ethicists have focused largely on issues outside the traditional scope of security studies. The nuclear ethics literature needs to be revived and reoriented to address the new and evolving 21st century nuclear threats and policy responses.

The success of precision medicine depends on obtaining large amounts of information about at-risk populations. However, getting consent is often difficult. Why? In this commentary I point to the differentials in social status involved. These differentials are inevitable once personal information is surrendered, but are particularly intense when the studied populations are socioeconomically or socioculturally disadvantaged and/or ethnically stigmatized groups. I suggest how the deep distrust of the latter groups can be partially justified as a lack of confidence that (...) their core values or interests will sufficiently be taken into account. Hence, the ethical challenge here lies not in avoiding status differentials, but in dealing with them appropriately. Scientists should not assume trust from others but adopt a norm of “demonstrating trustworthiness”. (shrink)

Amid criticism of medicine's scientific rigor and patient care, this book offers a philosophical examination of the nature and aims of medicine, and new perspectives on how these challenges can be addressed. It offers input for rethinking the agenda of medical research, healthcare delivery, and the education of healthcare personnel.

Communities of nuclear workers have evolved in distinctive contexts. During the Manhattan Project the UK, USA and Canada collectively developed the first reactors, isotope separation plants and atomic bombs and, in the process, nurtured distinct cadres of specialist workers. Their later workplaces were often inherited from wartime facilities, or built anew at isolated locations. For a decade, nuclear specialists were segregated and cossetted to gestate practical expertise. At Oak Ridge Tennessee, for example, the informal ‘Clinch College of (...) class='Hi'>Nuclear Knowledge’ aimed to industrialise the use of radioactive materials. ‘We were like children in a toy factory’, said its Director: ‘everyone could play the game of designing new nuclear power piles’. His counterpart at Chalk River, Ontario headed a project ‘completely Canadian in every respect’, while the head of the British project chose the remote Dounreay site in northern Scotland because of design uncertainties in the experimental breeder reactor. With the decline of secrecy during the mid-1950s, the hidden specialists lauded as ‘atomic scientists’ gradually became visible as new breeds of engineers, technologists and technicians responsible for nuclear reactors and power plants. Mutated by their different political contexts, occupational categories, labour affiliations, professional representations and popular depictions, their activities were disputed by distinct audiences. This chapter examines the changing identities of nuclear specialists and the significance of their secure sites. Shaped successively by Cold War secrecy, commercial competition and terrorist threats, nuclear energy remained out of site for wider publics and most nuclear specialists alike. The distinctive episodes reveal the changing working experiences of technical workers in late-twentieth and early twenty-first century environments. (shrink)

Ordinary people shudder at the thought that people in positions of power might do whatever they think they can get away with. But that is often the way it is in the real world, and the risks go even higher when opportunity is compounded with impatience. The ways of negotiation and diplomacy are not considered entirely outmoded. But more and more we are being duped by a dream of some ultimate technological fix: that one more fancy gadget is all it (...) will take to solve the vexing problems that less well-tooled folks have been stumbling over for centuries. Our success rate, this reasoning goes, has been limited so far only by the limits on our equipment. With the new super-missile, or the new super-plane, or the new superlaunching system in space, we will be able to leap tall buildings in a single bound-or, what is more to the point, just blow them away and walk across the crater. "Bombs can be clean." "Nuclearwar is winnable." The illusion of omnipotence that accompanies this megalomania is well nurtured by manufacturers who stand in line for contracts to help build some super-weapon. This should not be surprising. What at first glance is surprising is the almost total failure of our commercial media to call this myth into question. This criticism is meant to be sweeping, but I will here focus my remarks on film. (shrink)

Even in the increasingly individualized American medical system, advocates of 'personalized medicine' claim that healthcare isn't individualized enough. With the additional glamour of new biotechnologies such as genetic testing and pharmacogenetics behind it, 'Me Medicine'-- personalized or stratified medicine-- appears to its advocates as the inevitable and desirable way of the future. Drawing on an extensive evidence base, this book examines whether these claims are justified. It goes on to examine an alternative tradition rooted in communitarian ideals, (...) that of the common good as a goal in medicine. (shrink)

Recent revelations of Iran’s hitherto undisclosed uranium enrichment programs have once again incited western fears that Tehran seeks nuclear weapons’ capability. Their fears seem motivated by more than the concern for compliance with the Nuclear Nonproliferation Treaty (NPT). Rather, they seem strongly connected to the western moral assumptions about what kind of government or people can be trusted with a nuclear arsenal. In this paper, I critically examine the western assumptions of the immorality of contemporary nuclear (...) proliferation from an international ethical stance that otherwise might be expected to give it unequivocal support – the stance of Kantian nonideal theory. In contrast to the uses of Kant that were prominent during the Cold War, I advance and apply a sketch of a Kantian nonideal theory that specifies the conditions (although strict conditions) under which nuclear proliferation for states like Iran is morally permissible even though the NPT forbids it. (shrink)

In this paper, I argue that the concept of normality in medical research and clinical practice is inextricable from the concept of ambiguity. I make this argument in the context of Edmund Pellegrino's call for a renewed reflection on medicine’s basic concepts and by drawing on work in critical disability studies concerning Deafness and body integrity identity disorder. If medical practitioners and philosophers of medicine wish to improve their understanding of the meaning of medicine as well as (...) its concrete practice, I contend that they should take seriously the import and centrality of ambiguity for biomedicine. (shrink)

If one had to identify the biggest change within the philosophical tradition in the twenty-first century, it would certainly be the rapid rise of experimental philosophy to address differences in intuitions about concepts. It is, therefore, surprising that the philosophy of medicine has so far not drawn on the tools of experimental philosophy in the context of a particular conceptual debate that has overshadowed all others in the field: the long-standing dispute between so-called naturalists and normativists about the concepts (...) of health and disease. In this paper, I defend and advocate the use of empirical methods to inform and advance this and other debates within the philosophy of medicine. (shrink)

This article advances a critical analysis of John Rawls’s justification of liberal democratic nuclear deterrence in the post-Cold War era as found in The Law of Peoples. Rawls’s justification overlooked how nuclear-armed liberal democracies are ensnared in two intransigent ethical dilemmas: one in which the mandate to secure liberal constitutionalism requires both the preservation and violation of important constitutional provisions in domestic affairs, and the other in which this same mandate requires both the preservation and violation of the (...) liberal commitment to international legal arrangements and to the rule of law generally. On this view, the choice to violate constitutional provisions and international legal arrangements is evidence of nuclear despotism. Moreover, this choice does not imply that the ethical foreign policy dilemmas were resolved. Instead, it implies that the dilemmas force liberal democratic governments into implementing ethically paradoxical policy outcomes. (shrink)

ABSTRACT: Abstract Most modern knowledge is not science. The physical sciences have successfully validated theories to infer they can be used universally to predict in previously unexperienced circumstances. According to the conventional conception of science such inferences are falsified by a single irregular outcome. And verification is by the scientific method which requires strict regularity of outcome and establishes cause and effect. -/- Medicine, medical research and many “soft” sciences are concerned with individual people in complex heterogeneous populations. These (...) populations cannot be tested to demonstrate strict regularity of outcome in every individual. Neither randomised controlled trials nor observational studies in medicine are science in the conventional conception. Establishing and using medical and other “soft science” theories cannot be scientific. It requires conceptually different means: requiring expert judgement applying all available evidence in the relevant available factual matrix. -/- The practice of medicine is observational. Prediction of outcomes for the individual requires professional expertise applying available medical knowledge and evidence. Expertise in any profession can only be acquired through experience. Prior cases are the fundament of knowledge and expertise in medicine. Case histories, studies and series can provide knowledge of extremely high reliability applicable to establishing reliable general theories and falsifying others. Their collation, study and analysis should be a priority in medicine. Their devaluation as evidence, the failure to apply their lessons, the devaluation of expert professional judgement and the attempt to emulate the scientific method are all historic errors in the theory and practice of modern medicine. (shrink)

This book review of Lieber and Press's “The myth of the nuclear revolution: Power politics in the atomic age" challenges the authors' position that nuclear weapons essentially have the same properties of conventional weapons. We argue that nuclear weapons alter warfare because they can end human civilization, and they pose a shared risk of mutual destruction.

The issue of how to incorporate the individual's first‐hand experience of illness into broader medical understanding is a major question in medical theory and practice. In a philosophical context, phenomenology, with its emphasis on the subject's perception of phenomena as the basis for knowledge and its questioning of naturalism, seems an obvious candidate for addressing these issues. This is a review of current phenomenological approaches to medicine, looking at what has motivated this philosophical approach, the main problems it faces (...) and suggesting how it might become a useful philosophical tool within medicine, with its own individual, but interrelated, contribution to make to current medical debates. After the general background, there is a brief summary of phenomenological ideas and their current usage in a medical context. Next is a critique of four key claims within current phenomenological medical works, concerning both the role phenomenology plays and the supposedly clear divide between phenomenology and other approaches. There are significant problems within these claims, largely because they overlook the complexity of the questions they consider. Finally, there is some more in‐depth examination of phenomenology itself and the true complexity of phenomenological debate concerning subjectivity. The aim is to show that it will be both more productive and truer to phenomenology itself, if we use phenomenology as a philosophical method for explicating and gaining deeper understanding of complex and fundamental problems, which are central to medicine, rather than as providing simple, but flawed solutions. (shrink)

How compatible is a medical training with a future role in public office? Potentially very compatible and advantageous, particularly with regard to public policy issues, argues Dr Michael L Riordan.

This is a volume of twelve essays concerning the fundamental tension in personalised medicine between individual choice and the common good.

Recent criticisms of medicine converge on fundamental questions about the aim of medicine. The main task of this paper is to propose an account of the aim of medicine. Discussing and rejecting the initially plausible proposal according to which medicine is pathocentric, the paper presents and defends the Autonomy Thesis, which holds that medicine is not pathocentric, but sanocentric, aiming to promote health with the final aim to enhance autonomy. The paper closes by considering the (...) objection that the Autonomy Thesis is overly permissive and allows many highly controversial procedures as legitimate parts of medicine. (shrink)

This paper explores how the Leviathan that projects power through nuclear arms exercises a unique nuclearized sovereignty. In the case of nuclear superpowers, this sovereignty extends to wielding the power to destroy human civilization as we know it across the globe. Nuclearized sovereignty depends on a hybrid form of power encompassing human decision-makers in a hierarchical chain of command, and all of the technical and computerized functions necessary to maintain command and control at every moment of the sovereign's (...) existence: this sovereign power cannot sleep. This article analyzes how the form of rationality that informs this hybrid exercise of power historically developed to be computable. By definition, computable rationality must be able to function without any intelligible grasp of the context or the comprehensive significance of decision-making outcomes. Thus, maintaining nuclearized sovereignty necessarily must be able to execute momentous life and death decisions without the type of sentience we usually associate with ethical individual and collective decisions. (shrink)

The controversy around the accommodation of conscientious objections in medicine persists, especially for such contentious services as abortions. COs are typically considered in their negativ...

Part of a symposium devoted to ‘Prediction, Understanding, and Medicine’, in which Alex Broadbent argues that the nature of medicine is determined by its competences, i.e., which things it can do well. He argues that, although medicine cannot cure well, it can do a good job of enabling people not only to understand states of the human organism and of what has caused them, but also to predict future states of it. From this Broadbent concludes that (...) class='Hi'>medicine is (at least in part) essentially a practice of understanding and predicting, not curing. In reply to this bold position, I mount two major criticisms. First, I maintain that the reasons Broadbent gives for doubting that medicine can cure provide comparable reason for doubting that medicine can provide an understanding; roughly, the best explanation of why medicine cannot reliably cure is that we still lack much understanding of health and disease. Second, I object to the claim that a practice is medical only if it facilitates understanding and prediction. Although Broadbent has brought to light certain desirable purposes of medicine that are under-appreciated, my conclusion is that he has not yet provided enough reason to think that understanding and prediction are essential to it. Instead of supposing that medicine has an essence, in fact, I suggest that its nature is best understood in terms of a property cluster. (shrink)

Owing to the escalating regional rivalries and the conventional arms race, Iran’s post-revolutionary hostilities towards the West, in addition to the crucial geopolitical and economic significance of the region, the complex Iranian nuclear crisis has made the global leaders to brood over the multilateral Iranian negotiations with the P5+1 and the International Atomic Energy Agency, which led to finalization and adoption of the Joint Comprehensive Plan of Action in 2015. The United Kingdom as a permanent member of the United (...) Nations Security Council, a nuclear state, the bridge to the Cross-Atlantic relations, in addition to its noted ‘special relationship’ with the United States, and having over two centuries of political ties with Iran has constantly played a crucial role in all stages of the negotiations and tightening the imposed embargoes. Indeed, ever since the 1979 Revolution the Anglo-Iranian relations have been volatile and have suffered from tension, instability, and upheavals; despite reconciliation in 1998 and some prominent diplomatic accomplishments in nuclear negotiations the sour relations had strained by several incidents in the past two decades. This study addresses the Anglo-Iranian relations and attempts to provide theoretical scrutiny of the UK foreign policy on the Iranian nuclear program and clarify the British approach through the lens of game theories with respect to neorealism, classical realism, neoclassical realism, and liberalism perspectives. (shrink)

As opposed to a ‘one size fits all’ approach, precision medicine uses relevant biological, medical, behavioural and environmental information about a person to further personalize their healthcare. This could mean better prediction of someone’s disease risk and more effective diagnosis and treatment if they have a condition. Big data allows for far more precision and tailoring than was ever before possible by linking together diverse datasets to reveal hitherto-unknown correlations and causal pathways. But it also raises ethical issues relating (...) to the balancing of interests, viability of anonymization, familial and group implications, as well as genetic discrimination. This article analyses these issues in light of the values of public benefit, justice, harm minimization, transparency, engagement and reflexivity and applies the deliberative balancing approach found in theEthical Framework for Big Data in Health and Research to a case study on clinical genomic data sharing. Please refer to that article for an explanation of how this framework is to be used, including a full explanation of the key values involved and the balancing approach used in the case study at the end. Our discussion is meant to be of use to those involved in the practice as well as governance and oversight of precision medicine to address ethical concerns that arise in a coherent and systematic manner. (shrink)

In a recent study published in Scientific Reports, the researchers documented the first wild animal seen using a plant with known medicinal properties to heal a wound.

The connections between medicine and well-being are myriad. This paper focuses on the place of well-being in clinical medicine. It is here that different views of well-being, and their connection to concepts like “autonomy” and “authenticity”, both illuminate and are illuminated by looking closely at the kinds of interactions that routinely take place between clinicians, patients, and family members. -/- In the first part of the paper, I explore the place of well-being in a paradigmatic clinical encounter, one (...) where a competent patient interacts with a clinician. The main question here is how, or even whether, the pursuit of patient well-being – however we construe it – figures into a paradigmatic clinical encounter. In the second part of the paper, I consider what I will call a marginal clinical encounter – one where the patient is, as Agnieska Jaworska (1999) puts it, at the “margins of agency” – to theorize about the nature of well-being and to show how different theories of well-being can have dramatic consequences for clinical decision-making. (shrink)

A remarkable event occurred at the December 3, 2004, meeting of the U. S. President’s Council on Bioethics. Council member William Hurlbut, a physician and Consulting Professor in the Program in Human Biology at Stanford University, formally unveiled a proposal that he claimed would solve the ethical problems surrounding the extraction of stem cells from human embryos. The proposal would involve the creation of genetically defective embryos that “never rise to the level of integrated organismal existence essential to be designated (...) human life with potential,” and therefore could be used as morally acceptable sources of stem cells for research and therapy. The aim of this essay is to show that Hurlbut’s proposal does not solve the ethical problems associated with human embryonic stem cell research. Two major reasons are presented. First, the proposal, which involves modification of a somatic cell nucleus, suffers from an ethical problem that is common to all types of human genetic engineering: since the procedure is not foolproof, there will be failures. In the case of the procedure Hurlbut proposes, some normal (albeit cloned) embryos will be produced. Second, the embryo engineered in the manner described is, at least in the early stages of its development, fully human despite its genetic defect. This essay also will show how a reasonable person might mistakenly view the proposal as legitimate if he or she makes the error of conflating genetic determinism with Aristotelian teleology. Finally, it will argue that ethical clarity can be achieved by seeing the embryo as a holistic entity possessing emergent properties that cannot simply be spelled out by genes. (shrink)

Objective: In the treatment of coronary artery disease, stent implantation has become the standard treatment, but development of in-stent restenosis (ISR) limits the benefit of this treatment modality. -/- Methods: Based on the connection between oxidative stress and thiol/disulphate and NRF2, it was intended to measure NRF2 and thiol/disulphate levels. -/- Results: Coronary angiography images of 76 stable angina pectoris patients were evaluated. Of the 51 patients with a history drug eluting stent implantation, we determined 25 patients with ISR (Group (...) 1) and 26 patients without ISR (Group 2). Twenty-five patients with normal coronary arteries were included in the study as control group (Group 3). NRF2 level was found to be significantly higher in patients who did not develop ISR (p=0.01). Total thiol was significantly higher in group 3 (738.76 micromole/L) compared to group 1 (626.11 micromole/L) and group 2 (630.27 micromole/L) (p=0.014). Native thiol was also significantly higher in group 3 (570.53 micromole/L) compared to group 1 (483.91 micromole/L) and group 2 (501 micromole/L) (p=0.006). -/- Conclusion: We think that total and native thiol levels might be useful as an indicator of oxidative stress in early diagnosis of coronary artery disease, and the NRF2 level can be used in predicting patients who might develop coronary ISR. (shrink)

Medicine is increasingly subject to various forms of criticism. This paper focuses on dominant forms of criticism and offers a better account of their normative character. It is argued that together, these forms of criticism are comprehensive, raising questions about both medical science and medical practice. Furthermore, it is shown that these forms of criticism mainly rely on standards of evaluation that are assumed to be internal to medicine and converge on a broader question about the aim of (...) medicine. Further work making medicine’s internal norms explicit and determining the aim of medicine would not only help to clarify to what extent the criticism is justified, but also assist an informed deliberation about the future of medicine. To illustrate some of the general difficulties associated with such a task, the paper concludes by critically engaging Edmund Pellegrino’s account of the aim of medicine as well as the Hastings Center’s consensus report. (shrink)

Physicians frequently ask whether they should give patients what they want, usually when there are considerations pointing against doing so, such as medicine’s values and physicians’ obligations. It has been argued that the source of medicine’s values and physicians’ obligations lies in what has been dubbed “the internal morality of medicine”: medicine is a practice with an end and norms that are definitive of this practice and that determine what physicians ought to do qua physicians. In (...) this paper, I defend the claim that medicine requires a morality that is internal to its practice, while rejecting the prevalent characterization of this morality and offering an alternative one. My approach to the internal morality of medicine is constructivist in nature: the norms of medicine are constructed by medical professionals, other professionals, and patients, given medicine’s end of “benefitting patients in need of prima facie medical treatment and care.” I make the case that patients should be involved in the construction of medicine’s morality not only because they have knowledge that is relevant to the internal morality of medicine—namely, their own values and preferences—but also because medicine is an inherently relational enterprise: in medicine the relationship between physician and patient is a constitutive component of the craft itself. The framework I propose provides an authoritative morality for medicine, while allowing for the incorporation, into that very morality, of qualified deference to patient values. (shrink)

This article assesses how autonomy and machine learning impact the existential risk of nuclear war. It situates the problem of cyber security, which proceeds by stealth, within the larger context of nuclear deterrence, which is effective when it functions with transparency and credibility. Cyber vulnerabilities poses new weaknesses to the strategic stability provided by nuclear deterrence. This article offers best practices for the use of computer and information technologies integrated into nuclear weapons systems. Focusing on (...) class='Hi'>nuclear command and control, avoiding autonomy and machine learning is recommended as one means to reduce the existential risk of unintended nuclear conflict. (shrink)

Narrations have been able to influence medicine, giving rise to a new approach call " narrative medicine ". In this paper we consider the patient as a text, such is, an open book that the physician intervenes, but also from which the physician may and need to learn a lot. To deepen a little in the narrative perspective of patient understanding and his/her situation helps us to discover how the patient is object of compassion by physicians, but also (...) how he/she turns into subject of compassion. We conclude that it is important for physicians to dedicate time in their initial medical training, as well as in their permanent training, to explore and exploit the value of narrations, that help them to categorize their living experiences and that of the patients. -/- As narrativas estão chegando a influenciar na medicina, dando origem a uma nova abordagem chamada " medi-cina narrativa ". Neste trabalho consideramos o paciente como um texto, em outras palavras, um livro aberto que o médico intervém, mas também, que deve aprender muito. Aprofundar-se um pouco na perspectiva narrativa da compreensão do paciente e de sua situação ajuda a descobrir como o paciente é objeto da compaixão dos médicos, embora também como se converte em sujeito desta compaixão. Concluímos que é importante que os médicos dediquem mais tempo em sua formação médica inicial, bem como em sua formação permanente, para explorar o valor das narrativas que ajudam a categorizar suas experiências e a dos pacientes. -/- Las narraciones han llegado a influir en la medicina, dando lugar a un nuevo enfoque llamado " medicina narrativa ". En este trabajo consideramos al paciente como un texto, es decir, un libro abierto que el médico interviene, pero también del que el médico puede y necesita mucho aprender. Ahondar un poco en la perspectiva narrativa de la comprensión del paciente y de su situación nos ayuda a descubrir cómo el paciente es objeto de la compasión de los médicos, pero también cómo se convierte en sujeto de esa compasión. Concluimos que es importante que los médicos dediquen tiempo en su formación médica inicial, así como en su formación permanente, a explorar y explotar el valor de las narraciones, que les ayuden a categorizar sus experiencias vividas y las de los pacientes. (shrink)

Recently, a friend of one of these writers told her story of using one of a healthcare product to activate her stem cells as part of regenerative medicine. Regenerative medicine is a field of medicine that seeks to repair or replace damaged or diseased tissues and organs. This can be done through a variety of methods, including stem cell therapy, tissue engineering, and gene therapy. This is a short review article on this rapid field called regenerative (...) class='Hi'>medicine, in particular via a new method called photobiomodulation, especially by virtue of low-intensity laser pen treatment. Hopefully it will attract more research in this interesting direction, both for laser/photobiomodulation to boost plant growth as well as in healthcare (see also: Christianto & Smarandache, 2022; Christianto, 2023). (shrink)

What position on dualism does medicine require? Our understanding of that ques- tion has been dictated by holism, as defined by the biopsychosocial model, since the late twentieth century. Unfortunately, holism was characterized at the start with con- fused definitions of ‘dualism’ and ‘reductionism’, and that problem has led to a deep, unrecognized conceptual split in the medical professions. Some insist that holism is a nonreductionist approach that aligns with some form of dualism, while others insist it’s a reductionist (...) view that sets out to eradicate dualism. It’s important to consider each version. Nonreductive holism is philosophically consistent and clinically unprob- lematic. Reductive holism, however, is conceptually incoherent—yet it is the basis for the common idea that the boundary between medical and mental health disorders must be vague. When we trace that idea through to its implementation in medical practice, we find evidence that it compromises the safety of patient care in the large portion of cases where clinicians grapple with diagnosis at the boundary between psychiatry and medicine. Having established that medicine must embrace some form of nonreduc- tionism, I argue that Chalmers’ naturalistic dualism is a stronger prima facie candidate than the nonreductive alternatives. Regardless of which form of nonreductionism we prefer, some philosophical corrections are needed to give medicine a safe and coherent foundation. (shrink)

Proponents of evidence-based medicine have argued convincingly for applying this scientific method to medicine. However, the current methodological framework of the EBM movement has recently been called into question, especially in epidemiology and the philosophy of science. The debate has focused on whether the methodology of randomized controlled trials provides the best evidence available. This paper attempts to shift the focus of the debate by arguing that clinical reasoning involves a patchwork of evidential approaches and that the emphasis (...) on evidence hierarchies of methodology fails to lend credence to the common practice of corroboration in medicine. I argue that the strength of evidence lies in the evidence itself, and not the methodology used to obtain that evidence. Ultimately, when it comes to evaluating the effectiveness of medical interventions, it is the evidence obtained from the methodology rather than the methodology that should establish the strength of the evidence. (shrink)

In this chapter, we consider ethical and philosophical aspects of trust in the practice of medicine. We focus on trust within the patient-physician relationship, trust and professionalism, and trust in Western (allopathic) institutions of medicine and medical research. Philosophical approaches to trust contain important insights into medicine as an ethical and social practice. In what follows we explain several philosophical approaches and discuss their strengths and weaknesses in this context. We also highlight some relevant empirical work in (...) the section on trust in the institutions of medicine. It is hoped that the approaches discussed here can be extended to nursing and other topics in the philosophy of medicine. (shrink)

The soaring promises made by personalized genetic medicine advocates are probably loftier than those in any other medical or scientific realm today. Are they justified?

Recently, dramatic price increases by several pharmaceutical companies have provoked public outrage. These scandals raise questions both about how pharmaceutical firms should be regulated and about how pharmaceutical executives ethically ought to make pricing decisions when drug prices are largely unregulated. Though there is an extensive literature on the regulatory question, the ethical question has been largely unexplored. This article defends a Kantian approach to the ethics of pharmaceutical pricing in an unregulated market. To the extent possible, pharmaceutical companies must (...) price drugs so that those who genuinely need them can get them without financial ruin. This requirement is an ethical side constraint, like the moral prohibitions on deception and theft, that takes precedence over a business’s interest in maximizing profit. That said, the requirement’s application is sensitive to the need to recoup the costs of research and to produce a return that financially justifies the original investment. It may not be either feasible or desirable for government to attempt to enforce the ethical requirements concerning just pharmaceutical pricing. Either price regulation or subsidy could fulfill government’s obligation to protect patients from being objectionably vulnerable to pricing decisions by private companies. (shrink)