We consider emergence from the perspective of dynamics: states of a system evolving with time. We focus on the role of a decomposition of wholes into parts, and attempt to characterize relationships between levels without reference to whether higher-level properties are “novel” or “unexpected.” We offer a classification of different varieties of emergence, with and without new ontological elements at higher levels. -/- Submitted to a volume on Real Patterns (Tyler Milhouse, ed.), to be published by MIT Press.

We have a much better understanding of physics than we do of consciousness. I consider ways in which intrinsically mental aspects of fundamental ontology might induce modifications of the known laws of physics, or whether they could be relevant to accounting for consciousness if no such modifications exist. I suggest that our current knowledge of physics should make us skeptical of hypothetical modifications of the known rules, and that without such modifications it’s hard to imagine how intrinsically mental aspects could (...) play a useful explanatory role. Draft version of a paper submitted to Journal of Consciousness Studies, special issue responding to Philip Goff’s Galileo’s Error: Foundations for a New Science of Consciousness. (shrink)

I defend the extremist position that the fundamental ontology of the world consists of a vector in Hilbert space evolving according to the Schrödinger equation. The laws of physics are determined solely by the energy eigenspectrum of the Hamiltonian. The structure of our observed world, including space and fields living within it, should arise as a higher-level emergent description. I sketch how this might come about, although much work remains to be done.

The Principle of Sufficient Reason (PSR) holds that, for everything that exists or occurs or holds true, there is a reason why that is the case. I consider three possible ways of relating physics to the PSR: past states as reasons for present states, reasons why the laws of physics take the form that they do, and reasons why there is anything at all. In each case I suggest that the PSR is not the best way of thinking about how (...) and why physics works. -/- Invited reflection for The Principle of Sufficient Reason (Oxford Philosophical Concepts), Eds. F. Amijee and M. Della Rocca (forthcoming 2024). (shrink)

We provide a derivation of the Born Rule in the context of the Everett (Many-Worlds) approach to quantum mechanics. Our argument is based on the idea of self-locating uncertainty: in the period between the wave function branching via decoherence and an observer registering the outcome of the measurement, that observer can know the state of the universe precisely without knowing which branch they are on. We show that there is a uniquely rational way to apportion credence in such cases, which (...) leads directly to the Born Rule. Our analysis generalizes straightforwardly to cases of combined classical and quantum self-locating uncertainty, as in the cosmological multiverse. (shrink)

We study the conservation of energy, or lack thereof, when measurements are performed in quantum mechanics. The expectation value of the Hamiltonian of a system changes when wave functions collapse in accordance with the standard textbook treatment of quantum measurement, but one might imagine that the change in energy is compensated by the measuring apparatus or environment. We show that this is not true; the change in the energy of a state after measurement can be arbitrarily large, independent of the (...) physical measurement process. In Everettian quantum theory, while the expectation value of the Hamiltonian is conserved for the wave function of the universe, it is not constant within individual worlds. It should therefore be possible to experimentally measure violations of conservation of energy, and we suggest an experimental protocol for doing so. (shrink)

Some modern cosmological models predict the appearance of Boltzmann Brains: observers who randomly fluctuate out of a thermal bath rather than naturally evolving from a low-entropy Big Bang. A theory in which most observers are of the Boltzmann Brain type is generally thought to be unacceptable, although opinions differ. I argue that such theories are indeed unacceptable: the real problem is with fluctuations into observers who are locally identical to ordinary observers, and their existence cannot be swept under the rug (...) by a choice of probability distributions over observers. The issue is not that the existence of such observers is ruled out by data, but that the theories that predict them are cognitively unstable: they cannot simultaneously be true and justifiably believed. (shrink)

We study the question of how to decompose Hilbert space into a preferred tensor-product factorization without any pre-existing structure other than a Hamiltonian operator, in particular the case of a bipartite decomposition into "system" and "environment." Such a decomposition can be defined by looking for subsystems that exhibit quasi-classical behavior. The correct decomposition is one in which pointer states of the system are relatively robust against environmental monitoring (their entanglement with the environment does not continually and dramatically increase) and remain (...) localized around approximately-classical trajectories. We present an in-principle algorithm for finding such a decomposition by minimizing a combination of entanglement growth and internal spreading of the system. Both of these properties are related to locality in different ways. This formalism could be relevant to the emergence of spacetime from quantum entanglement. (shrink)

It is commonplace in discussions of modern cosmology to assert that the early universe began in a special state. Conventionally, cosmologists characterize this fine-tuning in terms of the horizon and flatness problems. I argue that the fine-tuning is real, but these problems aren't the best way to think about it: causal disconnection of separated regions isn't the real problem, and flatness isn't a problem at all. Fine-tuning is better understood in terms of a measure on the space of trajectories: given (...) reasonable conditions in the late universe, the fraction of cosmological histories that were smooth at early times is incredibly tiny. This discussion helps clarify what is required by a complete theory of cosmological initial conditions. (shrink)

Cosmological models that invoke a multiverse - a collection of unobservable regions of space where conditions are very different from the region around us - are controversial, on the grounds that unobservable phenomena shouldn't play a crucial role in legitimate scientific theories. I argue that the way we evaluate multiverse models is precisely the same as the way we evaluate any other models, on the basis of abduction, Bayesian inference, and empirical success. There is no scientifically respectable way to do (...) cosmology without taking into account different possibilities for what the universe might be like outside our horizon. Multiverse theories are utterly conventionally scientific, even if evaluating them can be difficult in practice. (shrink)

Effective Field Theory (EFT) is the successful paradigm underlying modern theoretical physics, including the "Core Theory" of the Standard Model of particle physics plus Einstein's general relativity. I will argue that EFT grants us a unique insight: each EFT model comes with a built-in specification of its domain of applicability. Hence, once a model is tested within some domain (of energies and interaction strengths), we can be confident that it will continue to be accurate within that domain. Currently, the Core (...) Theory has been tested in regimes that include all of the energy scales relevant to the physics of everyday life (biology, chemistry, technology, etc.). Therefore, we have reason to be confident that the laws of physics underlying the phenomena of everyday life are completely known. (shrink)

In catechesis for adolescents seeking confirmation in the Roman Catholic Church, a dualistic bias unconsciously dichotomizes objective doctrine and subjective psychology. This is problematic because if a catechist does not communicate mind-independent truth, no seed of Catholic faith will have been planted in a student. At the same time, if a catechist does not affirm a student's subjectivity, the seed cannot find receptive soil. I believe the key to integrating these intellectual and affective elements – the head and the heart (...) – lies in the link between what Bernard Lonergan calls authentic subjectivity and objectivity. Catechists can appeal to this link by embracing the moral responsibility to ‘know our knowing,’ becoming aware of our dualistic bias and judging our faith experiences according to objective standards of knowledge. (shrink)

In this paper I attempt to discover the object of Aristotle’s God’s νόησις in Metαphysics Λ.9. In Section I, I catalogue existing interpretations and mention the two key concepts of (i) God’s substancehood and (ii) his metaphysical simplicity. In Section II, I explore the first two aporiae of Λ.9 – namely (1) what God’s οὐσία is and (2) what God intelligizes. In Section III, I show how Aristotle solves these aporiae by contending that God’s οὐσία is actually intelligizing, and being (...) determined to do so by himself, and that the object of his νόησις is himself, such that he intelligizes his own οὐσία, and I explain what this means. In Section IV, I present the second pair of aporiae in Λ.9 and show how, by solving these, Aristotle clarifies the position arrived at in Section III. Lastly, in Section V, I present the final aporia and its solution, and conclude that Aristotle’s God is a radically-unified Narcissus-God who intelligizes his own οὐσία. (shrink)

In Morality & Mathematics, Justin Clarke-Doane argues that it is hard to imagine being "a realist about, for example, the standard model of particle physics, but not about mathematics." I try to explain how that seems very possible from the perspective of a physicist. What is real is the physical world; mathematics starts from descriptions of the natural world and extrapolates from there, but that extrapolation does not imply any independent reality. -/- Submitted to an Analysis Reviews symposium on Clarke-Doane's (...) Morality & Mathematics. (shrink)

It seems natural to ask why the universe exists at all. Modern physics suggests that the universe can exist all by itself as a self-contained system, without anything external to create or sustain it. But there might not be an absolute answer to why it exists. I argue that any attempt to account for the existence of something rather than nothing must ultimately bottom out in a set of brute facts; the universe simply is, without ultimate cause or explanation.

A longstanding issue in attempts to understand the Everett (Many-Worlds) approach to quantum mechanics is the origin of the Born rule: why is the probability given by the square of the amplitude? Following Vaidman, we note that observers are in a position of self-locating uncertainty during the period between the branches of the wave function splitting via decoherence and the observer registering the outcome of the measurement. In this period it is tempting to regard each branch as equiprobable, but we (...) argue that the temptation should be resisted. Applying lessons from this analysis, we demonstrate (using methods similar to those of Zurek's envariance-based derivation) that the Born rule is the uniquely rational way of apportioning credence in Everettian quantum mechanics. In doing so, we rely on a single key principle: changes purely to the environment do not affect the probabilities one ought to assign to measurement outcomes in a local subsystem. We arrive at a method for assigning probabilities in cases that involve both classical and quantum self-locating uncertainty. This method provides unique answers to quantum Sleeping Beauty problems, as well as a well-defined procedure for calculating probabilities in quantum cosmological multiverses with multiple similar observers. (shrink)

Reichenbach's 'principle of the common cause' is a foundational assumption of some important recent contributions to quantitative social science methodology but no similar principle appears in econometrics. Reiss (2005) has argued that the principle is necessary for instrumental variables methods in econometrics, and Pearl (2009) builds a framework using it that he proposes as a means of resolving an important methodological dispute among econometricians. We aim to show, through analysis of the main problem instrumental variables methods are used to resolve, (...) that the relationship of the principle to econometric methods is more nuanced than implied by previous work, but nevertheless may make a valuable contribution to the coherence and validity of existing methods. (shrink)

The use of mobile devices has generated a new way of communication by using unique abbreviations and grammatical shortcuts. This method of communicating has been commonly used by teenagers to socialize with other people in their generation. The use of these texts has alarmed parents and teachers. This study was conducted to discover the correlation of this method of communication called “Tech Speak” to a student's English proficiency. The researcher has surveyed grade 10 students, that has a total of 28 (...) students, at Santiago National high school. The researcher used 10 words that are commonly misspelled as a parameter of the spelling test to measure the proficiency of both techspeak and non-techspeak students. The results yield an average of 8 and 7.7, thus making the students using Tech Speak more proficient in spelling than the students that are categorized as non-techspeak. The findings have led the researchers to conclude that the use of techspeak has no negative effects but rather it improves the student’s spelling proficiency. (shrink)

This volume brings together the advanced research results obtained by the European COST Action 2102: “Cross Modal Analysis of Verbal and Nonverbal Communication”. The research published in this book was discussed at the 3rd joint EUCOGII-COST 2102 International Training School entitled “Toward Autonomous, Adaptive, and Context-Aware Multimodal Interfaces: Theoretical and Practical Issues ” and held in Caserta, Italy, on March 15-19, 2010.

This book constitutes refereed proceedings of the COST 2102 International Training School on Cognitive Behavioural Systems held in Dresden, Germany, in February 2011. The 39 revised full papers presented were carefully reviewed and selected from various submissions. The volume presents new and original research results in the field of human-machine interaction inspired by cognitive behavioural human-human interaction features. The themes covered are on cognitive and computational social information processing, emotional and social believable Human-Computer Interaction (HCI) systems, behavioural and contextual analysis (...) of interaction, embodiment, perception, linguistics, semantics and sentiment analysis in dialogues and interactions, algorithmic and computational issues for the automatic recognition and synthesis of emotional states. (shrink)

The world of entrepreneurship has historically been linked with taking risks and the potential for significant rewards. However, there persists a notable gender imbalance in the entrepreneurial landscape, wherein women entrepreneurs remain a minority. Women navigating the entrepreneurial path encounter distinct challenges, setting their experiences apart from their male counterparts. In Balayan, Batangas, despite strides towards gender equality, women entrepreneurs continue to face challenges in the entrepreneurial landscape. This qualitative study delves into the experiences of 10 successful female entrepreneurs who (...) met specific criteria. Accordingly, semi-structured interviews are conducted, exploring various aspects of participants' experiences and revealing their motivations, achievements, challenges, and strategies. Thematic analysis reveals the connection between familial, community-driven, and personal motivations that drive these entrepreneurs forward. Despite facing obstacles such as financial constraints and gender biases, they prioritize financial gains and personal growth. With resilience, innovation, and dedication, these women overcome challenges and achieve success, utilizing support networks and online marketing strategies to their advantage. Recommendations include empowering women in entrepreneurship, strengthening support networks, introducing tailored financial literacy programs, and advocating against gender biases. Implement skill development initiatives and provide specialized education in online marketing. Engage in policy advocacy, celebrate success stories, and continuously research challenges and successes. Foster collaborative partnerships between businesses, educational institutions, and communities, and advocate for increased funding opportunities for sustainable growth. This research emphasizes the strength and capabilities of women entrepreneurs in Balayan, Batangas, affirming that "pink doesn't mean weak.". (shrink)

Special Issue “Risks of artificial general intelligence”, Journal of Experimental and Theoretical Artificial Intelligence, 26/3 (2014), ed. Vincent C. Müller. http://www.tandfonline.com/toc/teta20/26/3# - Risks of general artificial intelligence, Vincent C. Müller, pages 297-301 - Autonomous technology and the greater human good - Steve Omohundro - pages 303-315 - - - The errors, insights and lessons of famous AI predictions – and what they mean for the future - Stuart Armstrong, Kaj Sotala & Seán S. Ó hÉigeartaigh - pages 317-342 - (...) - - The path to more general artificial intelligence - Ted Goertzel - pages 343-354 - - - Limitations and risks of machine ethics - Miles Brundage - pages 355-372 - - - Utility function security in artificially intelligent agents - Roman V. Yampolskiy - pages 373-389 - - - GOLEM: towards an AGI meta-architecture enabling both goal preservation and radical self-improvement - Ben Goertzel - pages 391-403 - - - Universal empathy and ethical bias for artificial general intelligence - Alexey Potapov & Sergey Rodionov - pages 405-416 - - - Bounding the impact of AGI - András Kornai - pages 417-438 - - - Ethics of brain emulations - Anders Sandberg - pages 439-457. (shrink)

Papers from the conference on AI Risk (published in JETAI), supplemented by additional work. --- If the intelligence of artificial systems were to surpass that of humans, humanity would face significant risks. The time has come to consider these issues, and this consideration must include progress in artificial intelligence (AI) as much as insights from AI theory. -- Featuring contributions from leading experts and thinkers in artificial intelligence, Risks of Artificial Intelligence is the first volume of collected chapters dedicated to (...) examining the risks of AI. The book evaluates predictions of the future of AI, proposes ways to ensure that AI systems will be beneficial to humans, and then critically evaluates such proposals. 1 Vincent C. Müller, Editorial: Risks of Artificial Intelligence - 2 Steve Omohundro, Autonomous Technology and the Greater Human Good - 3 Stuart Armstrong, Kaj Sotala and Sean O’Heigeartaigh, The Errors, Insights and Lessons of Famous AI Predictions - and What they Mean for the Future - 4 Ted Goertzel, The Path to More General Artificial Intelligence - 5 Miles Brundage, Limitations and Risks of Machine Ethics - 6 Roman Yampolskiy, Utility Function Security in Artificially Intelligent Agents - 7 Ben Goertzel, GOLEM: Toward an AGI Meta-Architecture Enabling Both Goal Preservation and Radical Self-Improvement - 8 Alexey Potapov and Sergey Rodionov, Universal Empathy and Ethical Bias for Artificial General Intelligence - 9 András Kornai, Bounding the Impact of AGI - 10 Anders Sandberg, Ethics and Impact of Brain Emulations 11 Daniel Dewey, Long-Term Strategies for Ending Existential Risk from Fast Takeoff - 12 Mark Bishop, The Singularity, or How I Learned to Stop Worrying and Love AI -. (shrink)

Proceedings of the papers presented at the Symposium on "Revisiting Turing and his Test: Comprehensiveness, Qualia, and the Real World" at the 2012 AISB and IACAP Symposium that was held in the Turing year 2012, 2–6 July at the University of Birmingham, UK. Ten papers. - http://www.pt-ai.org/turing-test --- Daniel Devatman Hromada: From Taxonomy of Turing Test-Consistent Scenarios Towards Attribution of Legal Status to Meta-modular Artificial Autonomous Agents - Michael Zillich: My Robot is Smarter than Your Robot: On the Need for (...) a Total Turing Test for Robots - Adam Linson, Chris Dobbyn and Robin Laney: Interactive Intelligence: Behaviour-based AI, Musical HCI and the Turing Test - Javier Insa, Jose Hernandez-Orallo, Sergio España - David Dowe and M.Victoria Hernandez-Lloreda: The anYnt Project Intelligence Test (Demo) - Jose Hernandez-Orallo, Javier Insa, David Dowe and Bill Hibbard: Turing Machines and Recursive Turing Tests — Francesco Bianchini and Domenica Bruni: What Language for Turing Test in the Age of Qualia? - Paul Schweizer: Could there be a Turing Test for Qualia? - Antonio Chella and Riccardo Manzotti: Jazz and Machine Consciousness: Towards a New Turing Test - William York and Jerry Swan: Taking Turing Seriously (But Not Literally) - Hajo Greif: Laws of Form and the Force of Function: Variations on the Turing Test. (shrink)

The European Association for Cognitive Systems is the association resulting from the EUCog network, which has been active since 2006. It has ca. 1000 members and is currently chaired by Vincent C. Müller. We ran our annual conference on December 08-09 2016, kindly hosted by the Technical University of Vienna with Markus Vincze as local chair. The invited speakers were David Vernon and Paul F.M.J. Verschure. Out of the 49 submissions for the meeting, we accepted 18 a papers and 25 (...) as posters (after double-blind reviewing). Papers are published here as “full papers” or “short papers” while posters are published here as “short papers” or “abstracts”. Some of the papers presented at the conference will be published in a separate special volume on ‘Cognitive Robot Architectures’ with the journal Cognitive Systems Research. - RC, VCM, YS, MV. (shrink)

A Boltzmann Brain, haphazardly formed through the unlikely but still possible random assembly of physical particles, is a conscious brain having experiences just like an ordinary person. The skeptical possibility of being a Boltzmann Brain is an especially gripping one: scientific evidence suggests our actual universe’s full history may ultimately contain countless short-lived Boltzmann Brains with experiences just like yours or mine. I propose a solution to the skeptical challenge posed by these countless actual Boltzmann Brains. My key idea is (...) roughly this: the skeptical argument that you’re one of the Boltzmann Brains requires you to make a statistical inference, but the Principle of Total Evidence blocks us from making the inference. I discuss how my solution contrasts with a recent suggestion, made by Sean Carroll and David Chalmers, for how to address the skeptical challenge posed by Boltzmann Brains. And I discuss how my solution handles certain relevant concerns about what to do when we have higher-order evidence indicating that our first-order evidence is misleading. (shrink)

Die Wittgenstein-Schülerin Elizabeth Anscombe zählt zu den einflussreichsten Philosophinnen des 20. Jahrhunderts. Mit der Monographie Absicht begründete sie die analytische Handlungstheorie, viele ihrer Abhandlungen gelten als Klassiker, aber nur wenige liegen bislang in deutscher Übersetzung vor. Der vorliegende Band füllt diese Lücke: Er versammelt zwölf von Anscombes wichtigsten Aufsätzen, die thematisch von der praktischen Philosophie über die Metaphysik und die Philosophie des Geistes bis hin zu Aristoteles- und Wittgenstein-Interpretationen reichen, also das ganze Spektrum ihres Denkens repräsentieren. Die Anmerkungen und Erläuterungen (...) der Herausgeber sowie das Nachwort von Anselm W. Müller erschließen die Texte und bieten zusätzliche Einblicke in das facettenreiche Werk dieser solitären Denkerin. (shrink)

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. Pathways to Pregnancy and Parturition. Current Conception Inc, v. 1, p. 8-76, 1997. ZARCO, L. Diferenciación sexual. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. Londres: Cambridge University Press, 1972. BRONSON, Franklin H. Mammalian reproductive biology. Chicago: University of Chicago Press, 1989. BUEHR, Mia. The primordial germ cells of mammals: some current perspectives. Experimental cell research, v. 232, n. 2, p. 194-207, 1997. BYSKOV, Anne G. Differentiation of mammalian embryonic gonad. Physiological reviews, v. 66, n. 1, p. 71-117, 1986. CAPEL, Blanche et al. Migration of mesonephric cells into the mammalian gonad depends on Sry. Mechanisms of development, v. 84, n. 1-2, p. 127-131, 1999. CAPEL, Blanche. The battle of the sexes. Mechanisms of development, v. 92, n. 1, p. 89-103, 2000. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DOMENICE, Sorahia et al. Aspectos moleculares da determinação e diferenciação sexual. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 4, p. 433-443, 2002. DONAHOE, Patricia K. et al. Mullerian inhibiting substance activity in bovine fetal, newborn and prepubertal testes. Biology of reproduction, v. 16, n. 2, p. 238-243, 1977. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, B. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HANLEY, Neil A. et al. Steroidogenic factor 1 (SF-1) is essential for ovarian development and function. Molecular and cellular endocrinology, v. 163, n. 1-2, p. 27-32, 2000. HIORT, Olaf; PAUL-MARTIN, H. The molecular basis of male sexual differentiation. European journal of endocrinology, v. 142, n. 2, p. 101-110, 2000. HOLY, Lubos; MARTÍNEZ JÚSTIZ, G. Colab. Biología de la reproducción bovina. Havana: Revolucionária, 1975. JOSSO, Nathalie et al. The role of anti-Müllerian hormone in gonadal development. Molecular and cellular endocrinology, v. 145, n. 1-2, p. 3-7, 1998. JOST, Alfred et al. Studies on sex differentiation in mammals. In: Proceedings of the 1972 Laurentian Hormone Conference. Londres: Academic Press, 1973. p. 1-41. KNOBIL, Ernst. Knobil and Neill's physiology of reproduction. EUA: Gulf Professional Publishing, 2006. KOFMAN ALFARO, S.; MERCHANT LARIOS, H.; PEREZ PALACIOS, G. Diferenciacion sexual. I. Bases biologicas del dimorfismo sexual. Rev. invest. clín, p. 349-59, 1982. KOOPMAN, Peter. Sry and Sox9: mammalian testis-determining genes. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, v. 55, n. 6-7, p. 839-856, 1999. MCDONALD, L. E. Veterinary endocrinology. Lea & Febiger, Philadelphia, Pa, 1969. MEIZEL, S.; JOHNSON, M. H. Development in mammals. MH Johnson, Ed, v. 3, p. 1-64, 1978. MELLO, Maricilda Palandi de; ASSUMPÇÃO, Juliana de G.; HACKEL, Christine. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 49, n. 1, p. 14-25, 2005. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS MERCHANT-LARIOS, H. Ovarian differentiation. The Vertebrate Ovary, p. 47-81, 1978. MIES FILHO, Antonio. Reprodução dos animais. Porto Alegre: Sulina, 1987. NEF, Serge; PARADA, Luis F. Hormones in male sexual development. Genes & Development, v. 14, n. 24, p. 3075-3086, 2000. PARKER, Keith L.; SCHEDL, Andreas; SCHIMMER, Bernard P. Gene interactions in gonadal development. Annual review of physiology, v. 61, n. 1, p. 417-433, 1999. SWAIN, Amanda; LOVELL-BADGE, Robin. Mammalian sex determination: a molecular drama. Genes & development, v. 13, n. 7, p. 755-767, 1999. WILHELM, Dagmar; PALMER, Stephen; KOOPMAN, Peter. Sex determination and gonadal development in mammals. Physiological reviews, v. 87, n. 1, p. 1-28, 2007. WILSON, Jean D.; GRIFFIN, James E.; GEORGE, Fredrick W. Sexual differentiation: early hormone synthesis and action. Biology of reproduction, v. 22, n. 1, p. 9-17, 1980. -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Belo Jardim, 07 de Maio de 2020. (shrink)

The relationship of part to whole is one of the most fundamental there is; this is the first and only full-length study of this concept. This book shows that mereology, the formal theory of part and whole, is essential to ontology. Peter Simons surveys and criticizes previous theories, especially the standard extensional view, and proposes a more adequate account which encompasses both temporal and modal considerations in detail. 'Parts could easily be the standard book on mereology for the next twenty (...) or thirty years.' Timothy Williamson, Grazer Philosophische Studien. (shrink)

We argue that all comparative expressions in natural language obey a principle that we call Comparability: if x and y are at least as F as themselves, then either x is at least as F as y or y is at least as F as x. This principle has been widely rejected among philosophers, especially by ethicists, and its falsity has been claimed to have important normative implications. We argue that Comparability is needed to explain the goodness of several patterns (...) of inference that seem manifestly valid, that the purported failures of Comparability would have absurd consequences, and that the influential arguments against Comparability are less compelling than they may have initially seemed. (shrink)

Two attitudes are possible: one, that the world is an absolute jungle and that the exercise of coercive power by rulers is only a manifestation of this; and the other, that it is both necessary and right that there should be this exercise of power, that through it the world is much less of a jungle than it could possibly be without it, so that one should in principle be glad of the existence of such power, and only take exception (...) to its unjust exercise. (shrink)

Are living organisms--as Descartes argued--just machines? Or is the nature of life such that it can never be fully explained by mechanistic models? In this thought-provoking and controversial book, eminent geophysicist Walter M. Elsasser argues that the behavior of living organisms cannot be reduced to physico-chemical causality. Suggesting that molecular biology today is at the same point as Newtonian physics on the eve of the quantum revolution, Elsasser lays the foundation for a theoretical biology that points the way toward a (...) natural philosophy of organic life. Explicitly repudiating "vitalism" (the notion that the laws of nature need to be modified when applied to living organisms), Elsasser argues instead that the structural complexity of even a single living cell is "transcomputational"--that is, beyond the power of any imaginable system to compute. Beginning from this insight, Elsasser leads the reader through a step-by-step process that ultimately arrives at the conclusion that living and non-living matter are separated by "a no-man's land of irrationality." Trained in Germany as a physicist, Elsasser first pondered the implications of quantum mechanics for biology as early as 1951. The more closely he studied the inherent complexity of life, the more skeptical he became of the reductionist view of organisms as tiny machines. "An organism," he concluded, "is a source of causal chains which cannot be traced beyond a terminal point because they are lost in the unfathomable complexity of the organism." Like the physicist who works within the bounds of an unfathomable universe, Elsasser argues, the biologist must seek answers within a system that is no less unfathomable. (shrink)

"Surrender; therefore, surrender or fight" is apparently an argument corresponding to an inference from an imperative to an imperative. Several philosophers, however (Williams 1963; Wedeking 1970; Harrison 1991; Hansen 2008), have denied that imperative inferences exist, arguing that (1) no such inferences occur in everyday life, (2) imperatives cannot be premises or conclusions of inferences because it makes no sense to say, for example, "since surrender" or "it follows that surrender or fight", and (3) distinct imperatives have conflicting permissive presuppositions (...) ("surrender or fight" permits you to fight without surrendering, but "surrender" does not), so issuing distinct imperatives amounts to changing one's mind and thus cannot be construed as making an inference. In response I argue inter alia that, on a reasonable understanding of 'inference', some everyday-life inferences do have imperatives as premises and conclusions, and that issuing imperatives with conflicting permissive presuppositions does not amount to changing one's mind. (shrink)

Background: The castor bean is a large grassy or semi-wooden shrub or small tree. Any part of the castor plant parts can suffering from a disease that weakens the ability to grow and eliminates its production. Therefore, in this paper will identify the pests and diseases present in castor culture and detect the symptoms in each disease. Also images is showing the symptom form in this disease. Objectives: The main objective of this expert system is to obtain appropriate diagnosis of (...) the disease. Methods: In this paper, the expert system is designed for the ability of agricultural engineers to detect and diagnose disease of castor like as: seeding blight, alternaria blight, cercospora leaf spot, powdery mildew and wilt. This system presents the disease symptoms, survival and spread, favorable conditions and image for each disease. Clips and Delphi expert system languages are used for designing and implementing the proposed expert system. Results: The expert system in the diagnosis of castor diseases was assessed by farmers and agricultural engineers and they were satisfied and accepted with its quality of performance. Conclusions: The expert system is easy for farmers and people have experience in the plant of castor to detect and diagnosis the symptoms that may face this plant from several disease. (shrink)

Drawing on the work of Charles W. Mills and considering the case of reparations to Black Americans, this article defends the “structural turn” in the philosophical reparations scholarship. In the Black American context, the structural turn highlights the structural and institutional operations of a White supremacist political system and a long chronology of state-sponsored injustice, as opposed to enslavement as a standalone historical episode. Here, the question whether distributive justice is more appropriate than reparative justice is particularly pressing, since structural (...) racial inequalities form part of the basis for reparations. Derrick Darby’s pragmatic argument for non-race-specific redistributive policies and Tommie Shelby’s principled defense of distributive justice are both considered, as well as the challenge to the structural turn that comes from Carlton Waterhouse’s argument for reparations for enslavement rather than “legacy of slavery” reparations. (shrink)

Kadri Vihvelin, in "What time travelers cannot do" (Philos Stud 81: 315-330, 1996), argued that "no time traveler can kill the baby who in fact is her younger self, because (V1) "if someone would fail to do something, no matter how hard or how many times she tried, then she cannot do it", and (V2) if a time traveler tried to kill her baby self, she would always fail. Theodore Sider (Philos Stud 110: 115-138, 2002) criticized Vihvelin's argument, and Ira (...) Kiourti (Philos Stud 139: 343-352, 2008) criticized both Vihvelin's argument and Sider's critique. I present a critique of Vihvelin's argument different from both Sider's and Kiourti's critiques: I argue in a novel way that both V1 and V2 are false. Since Vihvelin's argument might be understood as providing a challenge to the possibility of time travel, if my critique succeeds then time travel survives such a challenge unscathed. (shrink)

I argue that an individual has aspects numerically identical with it and each other that nonetheless qualitatively differ from it and each other. This discernibility of identicals does not violate Leibniz's Law, however, which concerns only individuals and is silent about their aspects. They are not in its domain of quantification. To argue that there are aspects I will appeal to the internal conflicts of conscious beings. I do not mean to imply that aspects are confined to such cases, but (...) the best way to start is to recognize them experientially. We can feel the conflicts within ourselves. In doing so we can feel some of our aspects. I will try to enhance our understanding of the concept of aspect by listing and formalizing some principles for its use. After that I will argue that all sorts of individual things have aspects, not just people who are conflicted. (shrink)

It has been a common assumption that words are substances that instantiate or have properties. In this paper, I question the assumption that our ontology of words requires posting substances by outlining a bundle theory of words, wherein words are bundles of various sorts of properties (such as semantic, phonetic, orthographic, and grammatical properties). I argue that this view can better account for certain phenomena than substance theories, is ontologically more parsimonious, and coheres with claims in linguistics.

This paper is about the role of interpersonal comparisons in Harsanyi's aggregation theorem. Harsanyi interpreted his theorem to show that a broadly utilitarian theory of distribution must be true even if there are no interpersonal comparisons of well-being. How is this possible? The orthodox view is that it is not. Some argue that the interpersonal comparability of well-being is hidden in Harsanyi's premises. Others argue that it is a surprising conclusion of Harsanyi's theorem, which is not presupposed by any one (...) of the premises. I argue instead that Harsanyi was right: his theorem and its weighted-utilitarian conclusion do not require interpersonal comparisons of well-being. The key to making sense of this possibility is to treat Harsanyi's weights as dimensional constants rather than dimensionless numbers. (shrink)

I argue that Evolutionary Psychologists’ notion of adaptationism is closest to what Peter Godfrey-Smith (2001) calls explanatory adaptationism and as a result, is not a good organizing principle for research in the biology of human behavior. I also argue that adopting an alternate notion of adaptationism presents much more explanatory resources to the biology of human behavior. I proceed by introducing Evolutionary Psychology and giving some examples of alternative approaches to the biological explanation of human behavior. Next I characterize adaptation (...) and explain the range of biological phenomena that can count as adaptations. I go onto introduce the range of adaptationist views that have been distinguished by philosophers of biology and lay out explanatory adaptationism in detail. (shrink)

Multicellular organisms contain numerous symbiotic microorganisms, collectively called microbiomes. Recently, microbiomic research has shown that these microorganisms are responsible for the proper functioning of many of the systems (digestive, immune, nervous, etc.) of multicellular organisms. This has inclined some scholars to argue that it is about time to reconceptualise the organism and to develop a concept that would place the greatest emphasis on the vital role of microorganisms in the life of plants and animals. We believe that, unfortunately, there is (...) a problem with this suggestion, since there is no such thing as a universal concept of the organism which could constitute a basis for all biological sciences. Rather, the opposite is true: numerous alternative definitions exist. Therefore, comprehending how microbiomics is changing our understanding of organisms may be a very complex matter. In this paper we will demonstrate that this pluralism proves that claims about a change in our understanding of organisms can be treated as both true and untrue. Mainly, we assert that the existing concepts differ substantially, and that only some of them have to be reconsidered in order to incorporate the discoveries of microbiomics, while others are already flexible enough to do so. Taking into account the plurality of conceptualisations within different branches of modern biology, we will conduct our discussion using the developmental and the cooperation–conflict concepts of the organism. Then we will explain our results by referring to the recent philosophical debate on the nature of the concept of the organism within biology. (shrink)

I defend the epistemic thesis that evaluations of people in terms of their moral character as good, bad, or intermediate are almost always epistemically unjustified. (1) Because most people are fragmented (they would behave deplorably in many and admirably in many other situations), one's prior probability that any given person is fragmented should be high. (2) Because one's information about specific people does not reliably distinguish those who are fragmented from those who are not, one's posterior probability that any given (...) person is fragmented should be close to one's prior—and thus should also be high. (3) Because being fragmented entails being indeterminate (neither good nor bad nor intermediate), one's posterior probability that any given person is indeterminate should also be high—and the epistemic thesis follows. (1) and (3) rely on previous work; here I support (2) by using a mathematical result together with empirical evidence from personality psychology. (shrink)

If time travel is possible, presumably so is my shooting my younger self ; then apparently I can kill him – I can commit retrosuicide. But if I were to kill him I would not exist to shoot him, so how can I kill him? The standard solution to this paradox understands ability as compossibility with the relevant facts and points to an equivocation about which facts are relevant: my killing YS is compossible with his proximity but not with his (...) survival, so I can kill him if facts like his survival are irrelevant but I cannot if they are relevant. I identify a lacuna in this solution, namely its reliance without argument on the hidden assumption that my killing YS is possible: if it is impossible, it is not compossible with anything. I argue that this lacuna is important, and I sketch a different solution to the paradox. (shrink)

Recently, Intelligent Tutoring Systems (ITS) got much attention from researchers even though ITS educational technology began in the late 1960s and ITS is just embryonic from laboratories into the field. In this paper we outline an intelligent tutoring system for teaching basics of the databases system called (MDB). The MDB was built as education system by using the authoring tool (ITSB). MDB contains learning materials as a group of lessons for beginner level which include relational database system and lessons in (...) the process to install and set up a database. MDB system has exams for each level of the Lessons. An evaluation was done to see the effectiveness the MDB among learners and instructors. The outcome of the evaluation was promising. (shrink)