Never was dogmatic reductionism helpful in conceiving the phenomenon of life. The post-genomic era has made it clear that genes alone cannot explain the functioning of whole organisms. Already each cell represents a unique, non-recurring individual. Recent progress in developmental biology has conveyed new perspectives both on the makings of individual organisms (ontogeny), as on evolutionary change (Evo-Devo). The genome (the entirety of all genes) of an animal remains constant from fertilization onwards in each cell. The realization of (...) genes requires molecular environments, in particular pertinent to the cytoplasm of the unfertilized egg. Individuality of an organism therefore is not only determined by its genome, but is shaped through developmental processes (it needs time!). Organisms can only exist through mutual interplays with their respective (molecular and cellular) environments at all levels of organization. Thus, life can be conceived of as endless networks of communication, e.g. as a mutual continuum, connecting all individuals, all species and all generations within their given environments. Evolutionarily, nature does not select fitting genes, but rather viable traits. The presented concepts render it unlikely that it was genes that founded our living world, but rather that distinct environments shaped “genes” (of whatever chemical nature) which proved to be “life-suitable”. (shrink)

In this paper, we apply the perspective of intra-organismal ecology by investigating a family of ecological models suitable to describe a gene therapy to a particular metabolic disorder, the adenosine deaminase deficiency (ADA-SCID). The gene therapy is modeled as the prospective ecological invasion of an organ (here, bone marrow) by genetically modified stem cells, which then operate niche construction in the cellular environment by releasing an enzyme they synthesize. We show that depending on the chosen order (a choice that (...) cannot be made on \textit{a priori} assumptions), different kinds of dynamics are expected, possibly leading to different therapeutic strategies. This drives us to discuss several features of the extension of ecology to intra-organismal ecology. (shrink)

ABSTRACT Clinicians, researchers and the informed public have come to view addiction as a brain disease. However, in nature even extreme events often reflect normal processes, for instance the principles of plate tectonics explain earthquakes as well as the gradual changes in the face of the earth. In the same way, excessive drug use is predicted by general principles of choice. One of the implications of this result is that drugs do not turn addicts into compulsive drug users; they retain (...) the capacity to say ?no?. In support of the logical implications of the choice theory approach to addiction, research reveals that most addicts quit using drugs by about age 30, that most quit without professional help, that the correlates of quitting are the correlates of decision making, and, according to the most recent epidemiological evidence, the probability of quitting remains constant over time and independent of the onset of dependence. This last result implies that, after an initial period of heavy drug use, remission is independent of any further exposure to drugs. In short, there is much empirical support for the claim that addiction emerges as a function of the rules of everyday choice. (shrink)

The Gene Ontology is an important tool for the representation and processing of information about gene products and functions. It provides controlled vocabularies for the designations of cellular components, molecular functions, and biological processes used in the annotation of genes and gene products. These constitute three separate ontologies, of cellular components), molecular functions and biological processes, respectively. The question we address here is: how are the terms in these three separate ontologies related to each other? We use statistical methods (...) and formal ontological principles as a first step towards finding answers to this question. (shrink)

This collection of articles was written over the last 10 years and edited them to bring them up to date (2017). All the articles are about human behavior (as are all articles by anyone about anything), and so about the limitations of having a recent monkey ancestry (8 million years or much less depending on viewpoint) and manifest words and deeds within the framework of our innate psychology as presented in the table of intentionality. As famous evolutionist Richard Leakey says, (...) it is critical to keep in mind not that we evolved from apes, but that in every important way, we are apes. If everyone was given a real understanding of this (i.e., of human ecology and psychology to actually give them some control over themselves), maybe civilization would have a chance. As things are however the leaders of society have no more grasp of things than their constituents and so collapse into anarchy is inevitable. -/- It is critical to understand why we behave as we do and so the first section presents articles that try to describe (not explain as Wittgenstein insisted) behavior. Section one starts with a brief review of the logical structure of rationality which provides some heuristics for the description of language (mind) and gives some suggestions as to how this relates to the evolution of social behavior. This centers around the two writers I have found the most important in this regard, Ludwig Wittgenstein and John Searle, whose ideas I combine and extend within the dual system (two systems of thought) framework that has proven so useful in recent thinking and reasoning research. As I note, there is in my view essentially complete overlap between philosophy, in the strict sense of the enduring questions that concern the academic discipline, and the descriptive psychology of higher order thought (behavior). Once one has grasped Wittgenstein’s insight that there is only the issue of how the language game is to be played, one determines the Conditions of Satisfaction (what makes a statement true or satisfied etc.) and that is the end of the discussion. -/- Since philosophical problems are the result of our innate psychology, or as Wittgenstein put it, due to the lack of perspicuity of language, they run throughout human discourse, so there is endless need for philosophical analysis, not only in the ‘human sciences’ of philosophy, sociology, anthropology, political science, psychology, history, literature, religion, etc., but in the ‘hard sciences’ of physics, mathematics, and biology. It is universal to mix the language game questions with the real scientific ones as to what the empirical facts are. Scientism is ever present and the master has laid it before us long ago, i.e., Wittgenstein (hereafter W) beginning with the Blue and Brown Books in the early 1930’s. -/- "Philosophers constantly see the method of science before their eyes and are irresistibly tempted to ask and answer questions in the way science does. This tendency is the real source of metaphysics and leads the philosopher into complete darkness." (BBB p18) -/- The key to everything about us is biology, and it is obliviousness to it that leads millions of smart educated people like Obama, Chomsky, Clinton and the Pope to espouse suicidal utopian ideals that inexorably lead straight to Hell On Earth. As W noted, it is what is always before our eyes that is the hardest to see. We live in the world of conscious deliberative linguistic System 2, but it is unconscious, automatic reflexive System 1 that rules. This is the source of the universal blindness described by Searle’s The Phenomenological Illusion (TPI), Pinker’s Blank Slate and Tooby and Cosmides’ Standard Social Science Model. -/- The astute may wonder why we cannot see System 1 at work, but it is clearly counterproductive for an animal to be thinking about or second guessing every action, and in any case there is no time for the slow, massively integrated System 2 to be involved in the constant stream of split second ‘decisions’ we must make. As W noted, our ‘thoughts’ (T1 or the ‘thoughts’ of System 1) must lead directly to actions. -/- It is my contention that the table of intentionality (rationality, mind, thought, language, personality etc.) that features prominently here describes more or less accurately, or at least serves as an heuristic for, how we think and behave, and so it encompasses not merely philosophy and psychology, but everything else (history, literature, mathematics, politics etc.). Note especially that intentionality and rationality as I (along with Searle, Wittgenstein and others) view it, includes both conscious deliberative System 2 and unconscious automated System 1 actions or reflexes. -/- Thus all the articles, like all behavior, are intimately connected if one knows how to look at them. As I note, The Phenomenological Illusion (oblivion to our automated System 1) is universal and extends not merely throughout philosophy but throughout life. I am sure that Chomsky, Obama, Zuckerberg and the Pope would be incredulous if told that they suffer from the same problem as Hegel, Husserl and Heidegger, (or that that they differ only in degree from drug and sex addicts in being motivated by stimulation of their frontal cortices by the delivery of dopamine via the ventral tegmentum and the nucleus accumbens) but it’s clearly true. While the phenomenologists only wasted a lot of people’s time, they are wasting the earth and their descendant’s future. Section one continues with other views of behavior which my reviews attempt to correct and put in context with minimal theory. -/- The next section describes the digital delusions which confuse the language games of System 2 with the automatisms of System one, and so cannot distinguish biological machines (i.e., people) from other kinds of machines (i.e., computers). The ‘reductionist’ claim is that one can ‘explain’ behavior at a ‘lower’ level, but what actually happens is that one does not explain human behavior but a ‘stand in’ for it. Hence the title of Searle’s classic review of Dennett’s book (“Consciousness Explained”)— “Consciousness Explained Away”. In most contexts ‘reduction’ of higher level emergent behavior to brain functions, biochemistry, or physics is incoherent. Even for chemistry or physics the path is blocked by chaos and uncertainty. Anything can be ‘represented’ by equations, but when they ‘represent’ higher order behavior, it is not clear what the ‘results’ mean. Reductionist metaphysics is a joke but most scientists and philosophers lack the appropriate sense of humor. -/- Another hi-tech delusion is that the we will be saved from the pure evil (selfishness) of System 1 by computers/AI/robotics/ nanotech/genetic engineering created by System 2. The No Free Lunch principal tells us there will be serious and possibly fatal consequences. The adventurous may regard this principle as a higher order emergent expression of the Second Law of Thermodynamics. -/- The last section describes The One Big Happy Family Delusion , i.e., that we are selected for cooperation with everyone and that the euphonious ideals of Democracy, Diversity and Equality will lead us into utopia. Again the No Free Lunch Principle ought to warn us it cannot be true, and we see throughout history and all over the contemporary world, that without strict controls, selfishness and stupidity gain the upper hand and soon destroy any nation that embraces it. In addition, the monkey mind steeply discounts the future, and so we sell our descendant’s heritage for temporary comforts greatly exacerbating the problems. -/- I describe versions of this delusion (i.e., that we are basically ‘friendly’ if just given a chance) as it appears in some recent books on sociology/biology/economics. I end with an essay on the great tragedy playing out in America and the world, which can be seen as a direct result of our evolved psychology manifested as the inexorable machinations of System 1. Our evolved psychology, eminently adaptive and eugenic on the plains of Africa ca. 50,000 years ago, when many of our ancestors left Africa, to ca. 6 million years ago, when we split from chimpanzees (i.e., in the EEA or Environment of Evolutionary Adaptation), but now maladaptive and dysgenic and the source of our Suicidal Utopian Delusions. So, like all discussions of behavior, this book is about evolutionary strategies, selfish genes and inclusive fitness. (shrink)

Is psychopathy born or made? Contemporary psychopathy research shows that there is much wrong with this question. It is increasingly accepted that the development of psychopathy is dependent on multiple causal factors interacting with one another. However, there remains the major theoretical challenge of understanding the relations between these multiple causal factors in the developmental process. In this paper, I argue that the conventional picture of gene-environment interactionism does not offer an adequate account of psychopathy development. Instead, I (...) propose that a theoretical framework from the philosophy of biology, namely developmental systems theory, can facilitate a better understanding of psychopathy development that captures the contingent and dynamic relations between multiple causal factors. Some practical implications of a developmental systems theory approach to psychopathy are also explored. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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This is an excellent review of gene/environment interactions on behavior and, in spite of being a bit dated, is an easy and worthwhile read. They start with twin studies which show the overwhelming impact of genetics on behavior. They note the increasingly well known studies of Judith Harris which extend and summarize the facts that shared home environment has almost no effect on behavior and that adopted children grow up to be as different from their stepbrothers and sisters (...) as people chosen at random. One basic point that they (and nearly all who discuss behavioral genetics) fail to note is that the hundreds (thousands depending on your viewpoint) of human behavioral universals, including all the basics of our personalities, are 100% determined by our genes, with no variation in normals. Everyone sees a tree as a tree and not a stone, seeks and eats food, gets angry and jealous etc. So, what they are mostly talking about here is how much environment (culture) can affect the degree to which various traits are shown, rather than their appearance. Finally, they discuss eugenics in the usual politically correct fashion, failing to note that we and all organisms are the products of nature’s eugenics and that attempts to defeat natural selection with medicine, agriculture, and civilization as a whole, are disastrous for any society that persists. As much as 50% of all conceptions, or some 100 million/year, end in early spontaneous abortion, nearly all without the mother being aware. This natural culling of defective genes drives evolution, keeps us relatively genetically sound and makes society possible. However, it is now clear that overpopulation will destroy the world before dysgenics has a chance. -/- Those wishing a comprehensive up to date account of Wittgenstein, Searle and their analysis of behavior from the modern two systems view may consult my article The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language as Revealed in Wittgenstein and Searle (2016). Those interested in all my writings in their most recent versions may download from this site my e-book ‘Philosophy, Human Nature and the Collapse of Civilization Michael Starks (2016)- Articles and Reviews 2006-2016’ by Michael Starks First Ed. 662p (2016). -/- All of my papers and books have now been published in revised versions both in ebooks and in printed books. -/- Talking Monkeys: Philosophy, Psychology, Science, Religion and Politics on a Doomed Planet - Articles and Reviews 2006-2017 (2017) https://www.amazon.com/dp/B071HVC7YP. -/- The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language in Ludwig Wittgenstein and John Searle--Articles and Reviews 2006-2016 (2017) https://www.amazon.com/dp/B071P1RP1B. -/- Suicidal Utopian Delusions in the 21st century: Philosophy, Human Nature and the Collapse of Civilization - Articles and Reviews 2006-2017 (2017) https://www.amazon.com/dp/B0711R5LGX . (shrink)

This collection of articles was written over the last 10 years and edited to bring them up to date (2017). The copyright page has the date of the edition and new editions will be noted there as I edit old articles or add new ones. All the articles are about human behavior (as are all articles by anyone about anything), and so about the limitations of having a recent monkey ancestry (8 million years or much less depending on viewpoint) and (...) manifest words and deeds within the framework of our innate psychology as presented in the table of intentionality. As famous evolutionist Richard Leakey says, it is critical to keep in mind not that we evolved from apes, but that in every important way, we are apes. If everyone was given a real understanding of this (i.e., of human ecology and psychology to actually give them some control over themselves), maybe civilization would have a chance. As things are however the leaders of society have no more grasp of things than their constituents and so collapse into anarchy is inevitable. The first group of articles attempts to give some insight into how we behave that is reasonably free of the theoretical delusions that are universal. In the next group, I show how these insights apply by reviewing some books in philosophy and psychology. Next I review books on science and religion and finally provide reviews and articles showing how understanding of both science and philosophy gives insight into the tragic delusions destroying the world. People believe that society can be saved by science, religion and politics, so I provide some suggestions as to why this is unlikely via short articles and reviews of recent books by well-known writers. It is critical to understand why we behave as we do and so the first section presents articles that try to describe (not explain as Wittgenstein insisted) behavior. I start with a brief review of the logical structure of rationality, which provides some heuristics for the description of language (mind, rationality, personality) and gives some suggestions as to how this relates to the evolution of social behavior. This centers around the two writers I have found the most important in this regard, Ludwig Wittgenstein and John Searle, whose ideas I combine and extend within the dual system (two ii systems of thought) framework that has proven so useful in recent thinking and reasoning research. As I note, there is in my view essentially complete overlap between philosophy, in the strict sense of the enduring questions that concern the academic discipline, and the descriptive psychology of higher order thought (behavior). Once one has grasped Wittgenstein’s insight that there is only the issue of how the language game is to be played, one determines the Conditions of Satisfaction (what makes a statement true or satisfied etc.) and that is the end of the discussion. Since philosophical problems are the result of our innate psychology, or as Wittgenstein put it, due to the lack of perspicuity of language, they run throughout human discourse and behavior, so there is endless need for philosophical analysis, not only in the ‘human sciences’ of philosophy, sociology, anthropology, political science, psychology, history, literature, religion, etc., but in the ‘hard sciences’ of physics, mathematics, and biology. It is universal to mix the language game questions with the real scientific ones as to what the empirical facts are. Scientism is ever present and the master has laid it before us long ago, i.e., Wittgenstein (hereafter W) beginning with the Blue and Brown Books in the early 1930’s. "Philosophers constantly see the method of science before their eyes and are irresistibly tempted to ask and answer questions in the way science does. This tendency is the real source of metaphysics and leads the philosopher into complete darkness." (BBB p18) The key to everything about us is biology, and it is obliviousness to it that leads millions of smart educated people like Obama, Chomsky, Clinton and the Pope to espouse suicidal utopian ideals that inexorably lead straight to Hell on Earth. As W noted, it is what is always before our eyes that is the hardest to see. We live in the world of conscious deliberative linguistic System 2, but it is unconscious, automatic reflexive System 1 that rules. This is the source of the universal blindness described by Searle’s The Phenomenological Illusion (TPI), Pinker’s Blank Slate and Tooby and Cosmides’ Standard Social Science Model. The astute may wonder why we cannot see System 1 at work, but it is clearly counterproductive for an animal to be thinking about or second guessing every action, and in any case, there is no time for the slow, massively integrated System 2 to be involved in the constant stream of split second ‘decisions’ we must make. As W noted, our ‘thoughts’ (T1 or the ‘thoughts’ of System 1) must lead directly to actions. iii It is my contention that the table of intentionality (rationality, mind, thought, language, personality etc.) that features prominently here describes more or less accurately, or at least serves as an heuristic for, how we think and behave, and so it encompasses not merely philosophy and psychology, but everything else (history, literature, mathematics, politics etc.). Note especially that intentionality and rationality as I (along with Searle, Wittgenstein and others) view it, includes both conscious deliberative System 2 and unconscious automated System 1 actions or reflexes. Thus, all the articles, like all behavior, are intimately connected if one knows how to look at them. As I note, The Phenomenological Illusion (oblivion to our automated System 1) is universal and extends not merely throughout philosophy but throughout life. I am sure that Chomsky, Obama, Zuckerberg and the Pope would be incredulous if told that they suffer from the same problem as Hegel, Husserl and Heidegger, (or that that they differ only in degree from drug and sex addicts in being motivated by stimulation of their frontal cortices by the delivery of dopamine (and over 100 other chemicals) via the ventral tegmentum and the nucleus accumbens), but it’s clearly true. While the phenomenologists only wasted a lot of people’s time, they are wasting the earth and their descendant’s futures. Many of the articles describe the ‘digital delusions’, which confuse the language games of System 2 with the automatisms of System 1, and so cannot distinguish biological machines (i.e., people) from other kinds of machines (i.e., computers). The ‘reductionist’ claim is that one can ‘explain’ behavior at a ‘lower’ level, but what actually happens is that one does not explain human behavior but a ‘stand in’ for it. Hence the title of Searle’s classic review of Dennett’s book (“Consciousness Explained”)— “Consciousness Explained Away”. In most contexts ‘reduction’ of higher level emergent behavior to brain functions, biochemistry, or physics is incoherent. Also for ‘reduction’ of chemistry or physics, the path is blocked by chaos and uncertainty. Anything can be ‘represented’ by equations, but when they ‘represent’ higher order behavior, it is not clear (and cannot be made clear) what the ‘results’ mean. Reductionist metaphysics is a joke, but most scientists and philosophers lack the appropriate sense of humor. Other digital delusions are that we will be saved from the pure evil (selfishness) of System 1 by computers/AI/robotics/ nanotech/genetic engineering created by System 2. The No Free Lunch principal tells us there will be serious and possibly fatal consequences. The adventurous may regard this principle as a higher order emergent expression of the Second Law of Thermodynamics. Hi-tech enthusiasts hugely underestimate the problems iv resulting from unrestrained motherhood, and of course it is neither profitable nor politically correct (and now with third world supremacism dominant, not even possible) to be honest about it. The last section describes various versions of the ‘altruism delusion’ that we are selected for cooperation, and that the euphonious ideals of Democracy, Diversity and Equality will lead us into utopia, if we just manage things correctly (the possibility of politics). Again, the No Free Lunch Principle ought to warn us it cannot be true, and we see throughout history and all over the contemporary world, that without strict controls, selfishness and stupidity gain the upper hand and soon destroy any nation that embraces it. In addition, the monkey mind steeply discounts the future, and so we cooperate in selling our descendant’s heritage for temporary comforts, greatly exacerbating the problems. I describe versions of this delusion (i.e., that we are basically ‘friendly’ if just given a chance) as it appears in some recent books on sociology/biology/economics. I end with an essay on the great tragedy playing out in America and the world, which can be seen as a direct result of our evolved psychology manifested as the inexorable machinations of System 1. Our psychology, eminently adaptive and eugenic on the plains of Africa from ca. 6 million years ago, when we split from chimpanzees, to ca. 50,000 years ago, when many of our ancestors left Africa (i.e., in the EEA or Environment of Evolutionary Adaptation), is now maladaptive and dysgenic and the source of our Suicidal Utopian Delusions. So, like all discussions of behavior (philosophy, psychology, sociology, biology, anthropology, politics, law, literature, history, economics, soccer strategies, business meetings, etc.), this book is about evolutionary strategies, selfish genes and inclusive fitness (kin selection). Many accept the delusion that we are selected for cooperation with people generally (group selection or altruism) and not just our immediate relatives (kin selection or inclusive fitness), so I spend some time in the essays of the last section demolishing this fantasy. One thing rarely mentioned by the group selectionists is the fact that, even were ‘group selection’ possible, selfishness is at least as likely (probably far more likely in most contexts) to be group selected for as altruism. Just try to find examples of true altruism in nature –the fact that we can’t (which we know is not possible if we understand evolution) tells us that its apparent presence in humans is an artefact of modern life concealing the facts, and that it can no more be selected for than the tendency to suicide (which in fact it is). One does not really need science or mathematics to grasp this – it is crushingly obvious that an v organism cannot be selected for behavior that decreases the frequency of its own genes in the next generation. One might also benefit from considering a phenomenon never (in my experience) mentioned by group selectionists -- cancer. No group has as much in common as the (originally) genetically identical cells in our own bodies-a 100 trillion cell clone-- but we are all born with thousands and perhaps millions of cells that have already taken the first step on the path to cancer and generate millions to billions of cancer cells in our life. If we did not die of other things first, we (and perhaps all multicellular organisms) would all die of cancer. Only a massive and hugely complex mechanism built into our genome that represses or derepresses trillions of genes in trillions of cells, and kills and creates billions of cells a second, keeps the majority of us alive long enough to reproduce. One might take this to imply that a just, democratic and enduring society for any kind of entity on any planet in any universe is only a dream, and that no being or power could make it otherwise. It is not only ‘the laws’ of physics that are universal and inescapable, or perhaps we should say that inclusive fitness is a law of physics. The great mystic Osho said that the separation of God and Heaven from Earth and Humankind was the most evil idea that ever entered the Human mind. In the 20th century an even more evil notion arose—that humans are born with rights, rather than having to earn privileges. Thus, every day the population increases by 200,000, who must be provided with resources to grow and space to live, and who soon produce another 200,000 etc. And one almost never hears it noted that what they receive must be taken from those already alive. Their lives diminish those already here in both major obvious and countless subtle ways. Every new baby destroys the earth from the moment of conception. There cannot be human rights without human wrongs. It cannot be more obvious, but one will never see the streets full of protesters against motherhood. America and the world are in the process of collapse from excessive population growth, most of it for the last century and now all of it due to 3rd world people. Consumption of resources and the addition of 4 billion more ca. 2100 will collapse industrial civilization and bring about starvation, disease, violence and war on a staggering scale. The earth loses about 2% of it’s topsoil every year, so as it nears 2100, most of it’s food growing capacity will be gone. Billions will die and nuclear war is all but certain. In America, this is being hugely accelerated by massive immigration and immigrant reproduction, combined with abuses made possible by democracy. Depraved human nature inexorably turns the dream of democracy and diversity into a vi nightmare of crime and poverty. China will continue to overwhelm America and the world, as long as it maintains the dictatorship which limits selfishness. The root cause of collapse is the inability of our innate psychology to adapt to the modern world, which leads people to treat unrelated persons as though they had common interests. This, plus ignorance of basic biology and psychology, leads to the social engineering delusions of the partially educated who control democratic societies. Few understand that if you help one person you harm someone else—there is no free lunch and every single item anyone consumes destroys the earth beyond repair. Consequently, social policies everywhere are unsustainable and one by one all societies without stringent controls on selfishness will collapse into anarchy or dictatorship. Without dramatic and immediate changes, there is no hope for preventing the collapse of America, or any country that follows a democratic system. The popular notions supported by the Democratic Party and Third World Supremacists are that Democracy, Diversity, Equality and Social Justice will produce a Utopia in America and the world, but it is clear as crystal that they unavoidably foster selfishness and divisiveness and are producing collapse. Hence my concluding essay “Suicide by Democracy”. The most basic facts, almost never mentioned, are that there are not enough resources in America or the world to lift a significant percentage of the poor out of poverty and keep them there. Even the attempt to do this is already bankrupting America and destroying the world. The earth’s capacity to produce food decreases daily, as does our genetic quality. And now, as always, by far the greatest enemy of the poor is other poor and not the rich. -/- My writings are available as paperbacks and Kindles on Amazon. -/- Talking Monkeys: Philosophy, Psychology, Science, Religion and Politics on a Doomed Planet - Articles and Reviews 2006-2017 (2017) ASIN B071HVC7YP. -/- The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language in Ludwig Wittgenstein and John Searle--Articles and Reviews 2006-2016 (2017) ASIN B071P1RP1B. -/- Suicidal Utopian Delusions in the 21st century: Philosophy, Human Nature and the Collapse of Civilization - Articles and Reviews 2006-2017 (2017) 2nd printing with corrections (Feb 2018) ASIN B0711R5LGX -/- Suicide by Democracy: an Obituary for America and the World (2018) ASIN B07CQVWV9C -/- . (shrink)

"Dependent Arising in Life and Environment" March 2021, Buddhism and Culture (a Korean-language Buddhist magazine sponsored by the Foundation for the Promotion of Korean Buddhism), Korea 생명과 환경이 보여주는 연기(緣起)의 진리.

In my view all behavior is an expression of our evolved psychology and so intimately connected to religion, morals and ethics, if one knows how to look at them. -/- Many will find it strange that I spend little time discussing the topics common to most discussions of religion, but in my view it is essential to first understand the generalities of behavior and this necessitates a good understanding of biology and psychology which are mostly noticeable by their absence in (...) works on religion, politics, history, morals and ethics, etc. In my view most such efforts have no grasp at all of the operation of System 2, the slow cortical functions of the brain which can be equated to linguistic behavior or the mind, and which I call the Descriptive Psychology of Higher Order Thought and which I regard as the province of philosophy in the narrow sense. -/- It is my contention that the table of intentionality (rationality, mind, thought, language, personality etc.) that features prominently here describes more or less accurately, or at least serves as an heuristic for, how we think and behave, and so it encompasses not merely philosophy and psychology, but everything else (religion, history, literature, mathematics, politics etc.). Note especially that intentionality and rationality as I (along with Searle, Wittgenstein and others) view it, includes both conscious deliberative System 2 and unconscious automated System 1 actions or reflexes. -/- This collection of articles was written over the last 10 years and revised to bring them up to date (2019). All the articles are about human behavior (as are all articles by anyone about anything), and so about the limitations of having a recent monkey ancestry (8 million years or much less depending on viewpoint) and manifest words and deeds within the framework of our innate psychology as presented in the table of intentionality. As famous evolutionist Richard Leakey says, it is critical to keep in mind not that we evolved from apes, but that in every important way, we are apes. If everyone was given a real understanding of this (i.e., of human ecology and psychology to actually give them some control over themselves), maybe civilization would have a chance. As things are however the leaders of society have no more grasp of things than their constituents and so collapse into anarchy is inevitable is spite of the near universal views that religion, politics or technology can save us. See my Suicidal Utopian Delusions in the 21st Century 5th ed (2019), for a detailed exposition of this view. -/- It is critical to understand why we behave as we do and so I start with a brief review of the logical structure of rationality, which provides some heuristics for the description of language (mind, rationality, personality) and gives some suggestions as to how this relates to the evolution of social behavior. This centers around the two writers I have found the most important in this regard, Ludwig Wittgenstein and John Searle, whose ideas I combine and extend within the dual system (two systems of thought) framework that has proven so useful in recent thinking and reasoning research. As I note, there is in my view essentially complete overlap between philosophy, in the strict sense of the enduring questions that concern the academic discipline, and the descriptive psychology of higher order thought (behavior). Once one has grasped Wittgenstein’s insight that there is only the issue of how the language game is to be played, one determines the Conditions of Satisfaction (what makes a statement true or satisfied etc.) and that is the end of the discussion. No neurophysiology, no metaphysics, no postmodernism, no theology. -/- Along with many, I see it as the basic religious or moral issue of our times that America and the world are in the process of collapse from excessive population growth, most of it for the last century, and now all of it, due to 3rd world people. Consumption of resources and the addition of 3 billion more ca. 2100 will collapse industrial civilization and bring about starvation, disease, violence and war on a staggering scale. The earth loses at least 1% of its topsoil every year, so as it nears 2100, most of its food growing capacity will be gone. Billions will die and nuclear war is all but certain. In America, this is being hugely accelerated by massive immigration and immigrant reproduction, combined with abuses made possible by democracy. Depraved human nature inexorably turns the dream of democracy and diversity into a nightmare of crime and poverty. China will continue to overwhelm America and the world, as long as it maintains the dictatorship which limits selfishness and permits long term planning. The root cause of collapse is the inability of our innate psychology to adapt to the modern world, which leads people to treat unrelated persons as though they had common interests (which I suggest may be regarded as an unrecognized -- but the commonest and most serious-- psychological problem -- Inclusive Fitness Disorder). This, plus ignorance of basic biology and psychology, leads to the social engineering delusions of the partially educated who control democratic societies. Few understand that if you help one person you harm someone else—there is no free lunch and every single item anyone consumes destroys the earth beyond repair. Consequently, social policies everywhere are unsustainable and one by one all societies without stringent controls on selfishness will collapse into anarchy or dictatorship. Without dramatic and immediate changes, there is no hope for preventing the collapse of America, or any country that follows a democratic system, especially now that the Neomarxist Third World Supremacists are taking control of the USA and other Western Democracies, and helping the Seven Sociopaths who run China to succeed in their plan to eliminate peace and freedom and religion worldwide. Hence my concluding essays. Of course, it is an easily defensible point of view that Artificial Intelligence (aka Artificial Stupidity or Artificial Sociopathy) researchers are even more evil than the Democrats and the CCP, and I make brief comments on this as well. -/- Several articles touch on The One Big Happy Family Delusion, i.e., that we are genetically selected for cooperation with everyone, and that the euphonious ideals of Democracy, Diversity, Equality and Religion will lead us into utopia, if we just manage things correctly (the possibility of politics). Again, the No Free Lunch Principle ought to warn us it cannot be true, and we see throughout history and all over the contemporary world, that without strict controls, selfishness and stupidity gain the upper hand and soon destroy any nation that embraces these delusions. In addition, the monkey mind steeply discounts the future, and so we cooperate in selling our descendant’s heritage for temporary comforts, greatly exacerbating the problems. -/- I describe versions of this delusion (i.e., that we are basically ‘friendly’ if just given a chance) as it appears in some recent books on sociology/biology/economics. Even Sapolsky’s otherwise excellent “Behave” (2017) embraces leftist politics and group selection and gives space to a discussion of whether humans are innately violent. I end with two essays on the great tragedy playing out in America and the world, which can be seen as a direct result of our evolved psychology manifested as the inexorable machinations of System 1. Our psychology, eminently adaptive and eugenic on the plains of Africa from ca. 6 million years ago, when we split from chimpanzees, to ca. 50,000 years ago, when many of our ancestors left Africa (i.e., in the EEA or Environment of Evolutionary Adaptation), is now maladaptive and dysgenic and the source of our Suicidal Utopian Delusions. So, like all discussions of behavior (theology, philosophy, psychology, sociology, biology, anthropology, politics, law, literature, history, economics, soccer strategies, business meetings, etc.), this book is about evolutionary strategies, selfish genes and inclusive fitness (kin selection, natural selection), though of course few grasp this, regardless of whether they are academics or peasants, atheists or fundamentalists. (shrink)

This collection of articles was written over the last 10 years and edited to bring them up to date (2019). All the articles are about human behavior (as are all articles by anyone about anything), and so about the limitations of having a recent monkey ancestry (8 million years or much less depending on viewpoint) and manifest words and deeds within the framework of our innate psychology as presented in the table of intentionality. As famous evolutionist Richard Leakey says, it (...) is critical to keep in mind not that we evolved from apes, but that in every important way, we are apes. If everyone was given a real understanding of this (i.e., of human ecology and psychology to actually give them some control over themselves), maybe civilization would have a chance. As things are however the leaders of society have no more grasp of things than their constituents and so collapse into anarchy is inevitable. -/- The first group of articles attempt to give some insight into how we behave that is reasonably free of theoretical delusions. In the next three groups, I comment on three of the principal delusions preventing a sustainable world— technology, religion and politics (cooperative groups). People believe that society can be saved by them, so I provide some suggestions in the rest of the book as to why this is unlikely via short articles and reviews of recent books by well-known writers. -/- It is critical to understand why we behave as we do and so the first section presents articles that try to describe (not explain as Wittgenstein insisted) behavior. I start with a brief review of the logical structure of rationality, which provides some heuristics for the description of language (mind, rationality, personality) and gives some suggestions as to how this relates to the evolution of social behavior. This centers around the two writers I have found the most important in this regard, Ludwig Wittgenstein and John Searle, whose ideas I combine and extend within the dual system (two systems of thought) framework that has proven so useful in recent thinking and reasoning research. As I note, there is in my view essentially complete overlap between philosophy, in the strict sense of the enduring questions that concern the academic discipline, and the descriptive psychology of higher order thought (behavior). Once one has grasped Wittgenstein’s insight that there is only the issue of how the language game is to be played, one determines the Conditions of Satisfaction (what makes a statement true or satisfied etc.) and that is the end of the discussion. No neurophysiology, no metaphysics, no postmodernism, no theology. -/- It is my contention that the table of intentionality (rationality, mind, thought, language, personality etc.) that features prominently here describes more or less accurately, or at least serves as an heuristic for, how we think and behave, and so it encompasses not merely philosophy and psychology, but everything else (history, literature, mathematics, politics etc.). Note especially that intentionality and rationality as I (along with Searle, Wittgenstein and others) view it, includes both conscious deliberative System 2 and unconscious automated System 1 actions or reflexes. -/- The next section describes the digital delusions, which confuse the language games of System 2 with the automatisms of System one, and so cannot distinguish biological machines (i.e., people) from other kinds of machines (i.e., computers). The ‘reductionist’ claim is that one can ‘explain’ behavior at a ‘lower’ level, but what actually happens is that one does not explain human behavior but a ‘stand in’ for it. Hence the title of Searle’s classic review of Dennett’s book (“Consciousness Explained”)— “Consciousness Explained Away”. In most contexts ‘reduction’ of higher level emergent behavior to brain functions, biochemistry, or physics is incoherent. Even for ‘reduction’ of chemistry or physics, the path is blocked by chaos and uncertainty. Anything can be ‘represented’ by equations, but when they ‘represent’ higher order behavior, it is not clear (and cannot be made clear) what the ‘results’ mean. Reductionist metaphysics is a joke, but most scientists and philosophers lack the appropriate sense of humor. -/- The last section describes The One Big Happy Family Delusion, i.e., that we are selected for cooperation with everyone, and that the euphonious ideals of Democracy, Diversity and Equality will lead us into utopia, if we just manage things correctly (the possibility of politics). Again, the No Free Lunch Principle ought to warn us it cannot be true, and we see throughout history and all over the contemporary world, that without strict controls, selfishness and stupidity gain the upper hand and soon destroy any nation that embraces these delusions. In addition, the monkey mind steeply discounts the future, and so we cooperate in selling our descendant’s heritage for temporary comforts, greatly exacerbating the problems. The only major change in this edition is the addition in the last article of a short discussion of China, a threat to peace and freedom as great as overpopulation and climate change and one to which even most professional scholars and politicians are oblivious so I regarded it as sufficiently important to warrant a new edition. -/- I describe versions of this delusion (i.e., that we are basically ‘friendly’ if just given a chance) as it appears in some recent books on sociology/biology/economics. Even Sapolsky’s otherwise excellent “Behave”(2017) embraces leftist politics and group selection and gives space to a discussion of whether humans are innately violent. I end with an essay on the great tragedy playing out in America and the world, which can be seen as a direct result of our evolved psychology manifested as the inexorable machinations of System 1. Our psychology, eminently adaptive and eugenic on the plains of Africa from ca. 6 million years ago, when we split from chimpanzees, to ca. 50,000 years ago, when many of our ancestors left Africa (i.e., in the EEA or Environment of Evolutionary Adaptation), is now maladaptive and dysgenic and the source of our Suicidal Utopian Delusions. So, like all discussions of behavior (philosophy, psychology, sociology, biology, anthropology, politics, law, literature, history, economics, soccer strategies, business meetings, etc.), this book is about evolutionary strategies, selfish genes and inclusive fitness (kin selection, natural selection). -/- The great mystic Osho said that the separation of God and Heaven from Earth and Humankind was the most evil idea that ever entered the Human mind. In the 20th century an even more evil notion arose, or at least became popular with leftists—that humans are born with rights, rather than having to earn privileges. The idea of human rights is an evil fantasy created by leftists to draw attention away from the merciless destruction of the earth by unrestrained 3rd world motherhood. Thus, every day the population increases by 200,000, who must be provided with resources to grow and space to live, and who soon produce another 200,000 etc. And one almost never hears it noted that what they receive must be taken from those already alive, and their descendants. Their lives diminish those already here in both major obvious and countless subtle ways. Every new baby destroys the earth from the moment of conception. In a horrifically overcrowded world with vanishing resources, there cannot be human rights without destroying the earth and our descendant’s futures. It could not be more obvious, but it is rarely mentioned in a clear and direct way, and one will never see the streets full of protesters against motherhood. -/- The most basic facts, almost never mentioned, are that there are not enough resources in America or the world to lift a significant percentage of the poor out of poverty and keep them there. Even the attempt to do this is already bankrupting America and destroying the world. The earth’s capacity to produce food decreases daily, as does our genetic quality. And now, as always, by far the greatest enemy of the poor is other poor and not the rich. -/- America and the world are in the process of collapse from excessive population growth, most of it for the last century, and now all of it, due to 3rd world people. Consumption of resources and the addition of 4 billion more ca. 2100 will collapse industrial civilization and bring about starvation, disease, violence and war on a staggering scale. The earth loses about 2% of its topsoil every year, so as it nears 2100, most of its food growing capacity will be gone. Billions will die and nuclear war is all but certain. In America, this is being hugely accelerated by massive immigration and immigrant reproduction, combined with abuses made possible by democracy. Depraved human nature inexorably turns the dream of democracy and diversity into a nightmare of crime and poverty. China will continue to overwhelm America and the world, as long as it maintains the dictatorship which limits selfishness. The root cause of collapse is the inability of our innate psychology to adapt to the modern world, which leads people to treat unrelated persons as though they had common interests (which I suggest may be regarded as an unrecognized -- but the commonest and most serious-- psychological problem -- Inclusive Fitness Disorder). This, plus ignorance of basic biology and psychology, leads to the social engineering delusions of the partially educated who control democratic societies. Few understand that if you help one person you harm someone else—there is no free lunch and every single item anyone consumes destroys the earth beyond repair. Consequently, social policies everywhere are unsustainable and one by one all societies without stringent controls on selfishness will collapse into anarchy or dictatorship. Without dramatic and immediate changes, there is no hope for preventing the collapse of America, or any country that follows a democratic system. Hence my concluding essay “Suicide by Democracy”. -/- Those wishing to read my other writings may see Talking Monkeys 2nd ed (2019), The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language in Ludwig Wittgenstein and John Searle 2nd ed (2019), Suicide by Democracy 3rd ed (2019), The Logical Stucture of Human Behavior (2019) and Suicidal Utopian Delusions in the 21st Century 4th ed (2019) . (shrink)

“Non-Self from the perspective of the Gene” November 2021, Buddhism and Culture (a Korean-language Buddhist magazine sponsored by the Foundation for the Promotion of Korean Buddhism), Korea.

A discussion of plasticity genes and the genetic architecture of gene-environment interactions.

A network of gene regulation organized in a hierarchical and combinatorial manner is crucially involved in the development of the neural network, and has to be considered one of the main substrates of genetic change in its evolution. Though qualitative features may emerge by way of the accumulation of rather unspecific quantitative changes, it is reasonable to assume that at least in some cases specific combinations of regulatory parts of the genome initiated new directions of evolution, leading to novel capabilities (...) of the brain. These notions are applied, in this paper, to the evolution of the capability of cognition-based human empa­thy. It is suggested that it has evolved as a secondary effect of the evolution of strategic thought. Development of strategies depends on abstract representations of one’s own pos­sible future states in one’s own brain to allow assessment of their emotional desirability, but also on the representation and emotional evaluation of possible states of others, allowing anticipation of their behaviour. This is best achieved if representations of others are con­nected to one’s own emotional centres in a manner similar to self-representations. For this reason, the evolution of the human brain is assumed to have established representations with such linkages. No group selection is involved, because the quality of strategic thought affects the fitness of the individual. A secondary effect of this linkage is that both the actual states and the future perspectives of others elicit vicarious emotions, which may contribute to the motivations of altruistic behaviour. (shrink)

The unit of selection is the concept of that ‘something’ to which biologists refer when they speak of an adaptation as being ‘for the good of’ something. Darwin identified the organism as the unit of selection because for him the ‘struggle for existence’ was an issue among individuals. Later on it was suggested that, in order to understand the evolution of social behavior, it is necessary to argue that groups, and not individuals, are the units of selection. The last addition (...) to this debate was the formulation by Dawkins, in 1976, that the genes themselves are the units of selection while organisms are merely the temporary receptacles and vehicles for such genes. Thus, the preposterous dissolution of the organism into genes and the proteins coded by such genes has been introduced in the evolutionary discourse by neglecting that the explanations for biological phenomena can be either synchronic or diachronic, depending on the phenomenon to be explained. Therefore explanations in molecular biology are synchronic while evolutionary biology needs diachronic explanations. Nevertheless, for ultra-Darwinians such as Dawkins, efficient replication is all that biology is about. Here I develop an argument in order to show that there is nothing in molecular and cell biology that might support such a contention and that the idea of the gene as the unit of selection is incompatible with the evident evolution of biological complexity. (shrink)

The way we understand the environment is analogous to the way we draw a map. Drawing insights from this analogy, this paper shows how the abstraction that occurs in ecological explanation can lead to damaging distortion. It is mistaken, therefore, to assume that by abstraction we can easily determine the correct variables for controlling a given ecosystem as if it were ideally closed. Recent work shows that the environment is a global composite with a very high degree of (...) internal dependence between its parts, a kind of dependence that makes it more holistic than a machine and perhaps even as holistic as an organism. This paper was presented at the 6th European Meeting of Jesuits in Science on “Science and Culture”, Frankfurt a. M., Germany (8th - 12th September 1999). (shrink)

This paper will aim to accomplish two things to show Luhmann’s and Hegel’s support of language and communication as dependent on culture, but also their differences with respect to how culture is formed in conjunction with the environment. This paper will firstly show how Hegel distinguishes between the imagination and reason in a different manner from Luhmann, as Hegel considers them logically connected while Luhmann considers them as coextensive. Secondly, this paper will show how reason and imagination create (...) culture through the environment via dialectical idealism in Hegel and a poly-contextural constructivist approach in Luhmann. (shrink)

Based on the properties and mechanism of serendipity presented in former chapters, this chapter discusses how to create an environment for higher serendipity encounters and attainment possibilities. We examine four types of environments with different navigational and useful information concentration combinations. Building a pro-serendipity culture will help create environments that value and supports serendipity across fields. Additionally, we also address the notion that serendipity is a skill. Thus, it can produce either good or bad impacts on a collective level, (...) depending on the ultimate purposes behind it. (shrink)

Virtual environments engage millions of people and billions of dollars each year. What is the ontological status of the virtual objects that populate those environments? An adequate answer to that question requires a developed semantics for virtual environments. The truth-conditions must be identified for “tree”-sentences when uttered by speakers immersed in a virtual environment (VE). It will be argued that statements about virtual objects have truth-conditions roughly comparable to the verificationist conditions popular amongst some contemporary antirealists. This does not (...) mean that the virtual objects lack ontological standing. There is an important sense in which virtual objects are no less real for being mind-dependent. (shrink)

“Non-Self from the perspective of the Gene” September 2021, Buddhism and Culture (a Korean-language Buddhist magazine sponsored by the Foundation for the Promotion of Korean Buddhism), Korea.

In recent decades, Vygotsky’s sociocultural theory (VST) has become particularly influential in the fields of education and educational psychology. Perezhivanie is an important concept in VST that stipulates a relative influence of environment on a person’s psychological development depending on their age or stage of development. However, perezhivanie has been differentially interpreted and applied in previous literature to suit the purposes of domain-specific research. The lack of a comprehensive theoretical understanding of the concept can undermine research findings and their (...) implications for educational practices. Drawing on a content analysis of Vygotsky’s key texts on perezhivanie, this paper provides a much-needed theoretical discussion that unpacks comprehensively the theoretical content of perezhivanie and the methodological principles guiding its application. The findings revealed that conceptually, perezhivanie can be defined as: (a) a theoretical relation between an individual and their environment, (b) an abstract experience of or attitude towards a life situation and (c) a concrete lived experience of an event within that situation. Four major discernible components of an individual’s perezhivanie include the environmental factor, personal characteristics mobilised, refraction prism and psychological influences. Five key methodological principles were conceived to assist the employment of perezhivanie in educational/psychological research: (1) utilising a perezhivanie as a unit of analysis, (2) analysing perezhivanie at different levels, (3) accounting for the perspective of the individual involved, (4) constructing the refraction prism and (5) determining the major personal characteristics mobilised in the perezhivanie. Implications for educational and research practices are then discussed. (shrink)

Many commentators have analyzed the Papal Encyclical on the care of the environment entitled “Laudato Si’” from various angles but relatively few have written on the philosophical presuppositions that inform the overall stance of the encyclical. It is becoming increasingly evident that, to appreciate the full impact of this work, we need to uncover its ontological and epistemological commitments. This paper makes a contribution in this neglected area by focusing on the nature of life. Two main points are explored: (...) the way all lifeforms depend on other lifeforms, implying that the biosphere often functions like one single unit of life, and the issue of the intrinsic value of each living thing. By situating the encyclical’s arguments within the history of ideas on the nature of life, the environment, and ecology, this research helps to better appreciate the originality of this document. (shrink)

Heyes presents a compelling account of how cultural evolutionary processes shape and create “rules,” or norms, of social behavior. She suggested that normativity depends on implicit, genetically inherited, domain-general processes and explicit, culturally inherited, domain-specific processes. Her approach challenges the nativist point of view and provides supporting evidence that shows how social interactions are responsible for creating mental processes that assist in understanding and behaving according to rules or norms. We agree. In our commentary, we suggest that it is not (...) only that mental processes for grasping norms are recreated in each generation but also that social interactions shape the kinds of social groups that are recognized (for a more extensive discussion, see Kish Bar-On & Lamm, 2023). We highlight evidence showing that accounts of norm psychology thus require a richer notion of human groups. (shrink)

Although epistasis is at the center of the Fisher-Wright debate, biologists not involved in the controversy are often unaware that there are actually two different formal definitions of epistasis. We compare concepts of genetic independence in the two theoretical traditions of evolutionary genetics, population genetics and quantitative genetics, and show how independence of gene action (represented by the multiplicative model of population genetics) can be different from the absence of gene interaction (represented by the linear additive model of quantitative genetics). (...) The two formulations converge with weak selection but not with strong selection or, for multiple loci, when the aggregated interaction terms are not negligible. As a result of the different formulations of gene interaction, the presence or absence of linkage disequilibrium,/D/, does not necessarily indicate the presence or absence of fitness epistasis. Indeed, linkage disequilibrium is generated in ‘additive’ models in quantitative genetics whenever two (or more) loci experience simultaneous selection. As a research strategy, it is often practical, for theoretical or experimental reasons, to minimize gene interaction by assuming independence of gene action in regard to fitness, or by assuming linear additive effects of multiple loci on a phenotype. However, minimizing the role of epistasis in theoretical investigations hinders our understanding of the origins of diversity and the evolution of complex phenotypes. (shrink)

Entities that are, in ordinary perceptual situations, veridically presented as objects can be called ‘perceptual objects’. In the philosophical literature, one can find various approaches to the crucial features that distinguish the class of perceptual objects. While these positions differ in many respects, they share an important general feature: they all characterize perceptual objects as largely subject-independent. More specifically, they do not attribute a significant constitutive role to the perceptual relation connecting a fragment of the environment with a perceiving (...) subject. Fragments of the environment are perceptual objects no matter whether they stand in a perceptual relation to any subject, mainly by virtue of having a certain physical structure. I question this common assumption, relying on Green’s ( 2019 ) definition of perceptual objects, arguing that a proper theory of perceptual objects should accommodate the constitutive role of perceptual relations. This is because there exist fragments of the environment that are perceptual objects only when they stand in a perceptual relation to a subject. (shrink)

In his 2009 encyclical letter Caritas in Veritate, Pope Benedict XVI calls for a deeper, theological and metaphysical evaluation of the category of “relation” to achieve a proper understanding of the human being’s “transcendent dignity.” For some contemporary thinkers, this position might seem to be hopelessly paradoxical or even incoherent. After all, many contemporary thinkers are apt to believe that the human creature can have “transcendent dignity” only if the being and goodness of the human creature is not conditioned by (...) or dependent upon any relation or relatedness to anything else, including the natural environment. This chapter seeks to show that apparent paradoxes in Benedict XVI’s statement will begin to disappear if one resists the rather understandable temptation to interpret his thought by relying on presuppositions borrowed from contemporary ethical theories. More specifically, this chapter aims to show that Benedict XVI’s teachings— embedded as they are within a rich tradition of Catholic “natural law” thinking—are importantly distinguishable from contemporary utilitarian and deontological views. Furthermore, this chapter seeks to demonstrate that Benedict XVI’s “natural law” account offers an intellectually defensible alternative to contemporary modes of environmental thinking. (shrink)

Integration sustainability outcomes give attention to construction ecology in the design review of urban environments to comply with Earth’s System that is composed of integral parts of the (i.e., physical, chemical and biological components). Naturally, exchange patterns of industrial ecology have consistent and periodic cycles to preserve energy flows and materials in Earth’s System. When engineering topology is affecting internal and external processes in system networks, it postulated the valence of the first-level spatial outcome (i.e., project compatibility success). These instrumentalities (...) are dependent on relating the second-level outcome (i.e., participant security satisfaction). The construction ecology-based topology (i.e., as feedback energy system) flows from biotic and abiotic resources in the entire Earth’s ecosystems. These spatial outcomes are providing an innovation, as entails a wide range of interactions to state, regulate and feedback “topology” to flow as “interdisciplinary equilibrium” of ecosystems. The interrelation dynamics of ecosystems are performing a process in a certain location within an appropriate time for characterizing their unique structure in “equilibrium patterns”, such as biosphere and collecting a composite structure of many distributed feedback flows. These interdisciplinary systems regulate their dynamics within complex structures. These dynamic mechanisms of the ecosystem regulate physical and chemical properties to enable a gradual and prolonged incremental pattern to develop a stable structure. The engineering topology of construction ecology for integration sustainability outcomes offers an interesting tool for ecologists and engineers in the simulation paradigm as an initial form of development structure within compatible computer software. This approach argues from ecology, resource savings, static load design, financial other pragmatic reasons, while an artistic/architectural perspective, these are not decisive. The paper described an attempt to unify analytic and analogical spatial modeling in developing urban environments as a relational setting, using optimization software and applied as an example of integrated industrial ecology where the construction process is based on a topology optimization approach. (shrink)

“Human relations and the relations to other beings in our age.” There are three components to this theme: human-to-human relationships, human-to-other being relationships, and the temporal focus of our age. In the following, I will both discuss theoretical concerns among these components as well as present case studies to illustrate my points. In asking why a duck cannot sign a contract, I hope to demonstrate inherent insufficiencies in relations between humans and other beings in our age when they are characterized (...) as legal property relations. Among the possible forms that could relate humans to other humans and other beings, global society often resorts to law. Relationships in other, more culturally-dependent arenas, are more difficult to navigate when the cultures speak different languages, follow different religions, and build different family structures. Indeed we are not globalized in these cultural areas. We are globalized economically. And insofar as law facilitates globalization, the economic norms it uses become the common denominator among the cultures and even the relationship between humans and other beings. (shrink)

COVID-19 and military actions on the territory of Ukraine fundamentally changed the organization of the educational process, forcing educational institutions to transfer classroom learning to virtual space. To organize the educational process remotely, we need to organize an educational environment in which we can ensure the implementation of all types of educational activities, as well as creation and selection of e-resources depending on their types. Having guidelines in the form of modes, forms and learning outcomes, it is necessary to (...) structure the content of educational disciplines, corresponding curricula, to ensure the activity of students during lectures and the implementation of practical tasks with the necessary tools, to determine and carry out the selection of electronic educational resources for the effective organization of the educational process in conditions of open education. First of all, it is important to take into account all types of student activities, namely: those ones, which are usually implemented in class and determine the possibility of their implementation in a remote format using cloud services. The monograph considers the problem of effective use of Microsoft 365 services for the organization of e-learning through the prism of the competency approach. In particular, the study established a correspondence between training activities and M365 services, which can provide tools support for their implementation. Chapter 1 analyzes the components of digital competence and the abilities necessary for the organization of the e-learning process. Based on the analysis, the correspondence between the components of digital competence and M365 services, the possession of which indicates the existing level of digital competence, was established. Chapter 2 of the monograph describes the digital competences necessary for the organization of various types of training using Microsoft 365 services. It studies features of using digital identity cloud services, Microsoft 365 services for digital data management and collaboration, e-learning management, design and creation of digital content, problem solving and innovation, digital communication, cooperation and interaction. Chapter 3 offers a developed model of hybrid educational environment architecture based on Microsoft Teams platform and analyzes digital competences for the organization of asynchronous interaction between students and teachers using MS Teams tools. Chapter 4 is devoted to the results of an experimental study of the effectiveness of the use of Microsoft 365 services for the organization of e-learning and the readiness of teachers and students to use them. (shrink)

Interaction with the environment occurs in the perception of movement. Movement is the basic concept of mobility. Development and diversification (i.e., faster transportations, new technological access, etc.) of movement concepts may contribute modern people to become independent of any place. Nomadic cultures constitute the basic principles of mobile architecture with light, portable materials and flexible constructions. In the industrial age, futurist manifesto announced machine-housing concepts. The mechanized perception of the spaces prepared ground for mobilization. Mobility, as a source of (...) independence from places, is sometimes a preference but sometimes the result of urgency. “Individual preference”, “cultural movement” and “forced movement” are key reasons for movements which may differentiate modes of mobile space. The objective of this study to examine distinctive features of mobile spaces of forced movements (i.e., for refugees) by comparing with other types of mobility (individual preference and cultural movement). Various design competitions were held for mobile spaces. The cases were selected for this study, considering the role of the user’s profile (unspecific users; nomads/immigrants; refugees) who live in mobile spaces. We analyzed awarded/selected projects for each type of mobility. As a result of examining the awarded outcomes of the competition the following parameters were detected: quantity of users; designer's choice for location; reaction to the environment; contextual attention; scope of modularity; mode of portability; type of portability; cost of materials and construction; proposal for belonging; sensitivity for sustainability. It seems that current events in the world have transformed the concept of mobility and led to the development of new definitions of mobility. This paper presents one of the new definitions of mobility, specifically for refugees. Many aspects of mobile architecture for refugees, as a new definition of mobility, has shown in this study. (shrink)

The causal impacts of genes and environment on any one biological trait are inextricably entangled, and consequently it is widely accepted that it makes no sense in singleton cases to privilege either factor for particular credit. On the other hand, at a population level it may well be the case that one of the factors is responsible for more variation than the other. Standard methodological practice in biology uses the statistical technique of analysis of variance to measure this (...) latter kind of causal efficacy. In this paper, I argue that: 1) analysis of variance is in fact badly suited to this role; and. (shrink)

This article examines how a non-anthropocentric virtue ethics can truly avoid an anthropocentric bias in the ethical evaluation of a situation where the environment is at stake. It argues that a non-anthropocentric virtue ethics capable of avoiding the pitfall of an anthropocentric bias can only conceive of the ultimate good—from which virtues are defined—in reference to an ecological self. Such a self implies that the natural environment is not simply a condition for human flourishing, or something that complements (...) it by adding the proper good of animals, organisms or ecosystems. Fulfilment is not that of a human self, but that of an ecological self: the natural environment or nature is not an external but an internal good. Therefore, the virtues or character traits that such an ecological self must nurture and develop leads us ultimately to distinguish—without opposing them—three different forms of virtue ethics applied to the environment, depending on whether it is anthropocentric or non-anthropocentric and whether nature is considered extrinsically or intrinsically. Such distinctions are also crucial to determine how we conceive of the political community and the collective goals that virtuous citizens assign to it (for instance, to preserve biodiversity, to tackle climate change, and so on). (shrink)

In Games: Agency as Art, Thi Nguyen has given us a deep and compelling picture of agency as much more layered, volatile, environment-dependent and discontinuous than it appears in most philosophical accounts. Games ‘inscribe … forms of agency into artifactual vessels’.1 1 When we play a game, we take up a form of agency, including a set of motivations, values and goals, which has been artificially provided by the game. Our purpose in playing, in the kinds of gameplay (...) that interest Nguyen, is to have the aesthetic experience of first-personally exercising the kind of agency sculpted by the game. As we move in and out of gameplay, we take up and drop values, motives, and goals that are provided to us by the game. Games can expand our autonomy and the richness of life by allowing us to practice different forms of agency, taking on different ends for the aesthetic experience of striving to meet them. While I am on board with these central moves of Nguyen’s book, in this essay I will argue that the situation is substantially messier than Nguyen portrays it as being. Game play, I will claim, is inextricably embedded and entangled in its larger social, material and cultural context. Conversely, I will argue, everyday life is routinely sculpted in ways Nguyen claims are distinctive of games. (shrink)

This article is an exercise in the virtue epistemology of the internet, an area of applied virtue epistemology that investigates how online environments impact the development of intellectual virtues, and how intellectual virtues manifest within online environments. I examine online echo chambers and epistemic bubbles (Nguyen 2020, Episteme 17(2), 141–61), exploring the conceptual relationship between these online environments and the virtue of open-mindedness (Battaly 2018b, Episteme 15(3), 261–82). The article answers two key individual-level, virtue epistemic questions: (Q1) How does immersion (...) in online echo chambers and epistemic bubbles affect the cultivation and preservation of open-mindedness, and (Q2) Is it always intellectually virtuous to exhibit open-mindedness in the context of online echo chambers and epistemic bubbles? In response to Q1, I contend that both online echo chambers and online epistemic bubbles threaten to undermine the cultivation and preservation of open-mindedness, albeit via different mechanisms and to different degrees. In response to Q2, I affirm that both a deficiency and an excess of open-mindedness can be virtuous in these online environments, depending on the epistemic orientation of the digital user. (shrink)

Inspired by recent progress in multi-agent Reinforcement Learning (RL), in this work we examine the collective intelligent behaviour of theoretical universal agents by introducing a weighted mixture operation. Given a weighted set of agents, their weighted mixture is a new agent whose expected total reward in any environment is the corresponding weighted average of the original agents' expected total rewards in that environment. Thus, if RL agent intelligence is quantified in terms of performance across environments, the weighted mixture's (...) intelligence is the weighted average of the original agents' intelligences. This operation enables various interesting new theorems that shed light on the geometry of RL agent intelligence, namely: results about symmetries, convex agent-sets, and local extrema. We also show that any RL agent intelligence measure based on average performance across environments, subject to certain weak technical conditions, is identical (up to a constant factor) to performance within a single environment dependent on said intelligence measure. (shrink)

Heterogeneous treatment effects represent a major issue for medicine as they undermine reliable inference and clinical decision-making. To overcome the issue, the current vision of precision and personalized medicine acknowledges the need to control individual variability in response to treatment. In this paper, we argue that gene-treatment-environment interactions (G × T × E) undermine inferences about individual treatment effects from the results of both genomics-based methodologies—such as genome-wide association studies (GWAS) and genome-wide interaction studies (GWIS)—and randomized controlled trials (RCTs). (...) Then, we argue that N-of-1 trials can be a solution to overcome difficulties in handling individual variability in treatment response. Although this type of trial has been suggested as a promising strategy to assess individual treatment effects, it nonetheless has limitations that limit its use in everyday clinical practice. We analyze the existing variability within the designs of N-of-1 trials in terms of a continuum where each design prioritizes epistemic and pragmatic considerations. We then support wider use of the designs located at the pragmatic end of the explanatory-pragmatic continuum. (shrink)

(THIS PAPER NEEDS A CORRECTION) Satisfaction is a complex concept which has a key role in each individual’s everyday life and impacts their behavior. Abraham Maslow (1943) suggested a framework [1] to study human motivation, which was a starting point towards developing the quality of life(QOL) theory. On that article, he described a hierarchy of human needs, that is generally consist of fundamental needs which are required for human survival, and environment dependent ones, like society, safety and etc. (...) In this study, we are trying to represent a tangible mathematical model for assessing the sense of need for water in terms of the available source of water. On this very subject, M. Joseph Sirgy [2] states that ”From a human developmental perspective, QOL goals can be defined as satisfaction of human developmental needs in a community or society”. Accordingly, in the first section we propose a model for the water needs of an individual. In the second section, we continue the discussion by checking the behavior of the model on a given population, and each time by assuming that we have two out of three involved factors, we try to suggest an estimation for the other one. (shrink)

Advocates of Extended Evolutionary Synthesis claim that the gene-centric framework of Modern Synthesis (MS) inadequately addresses epigenetics and extended heredity. Historically, epigenetic inheritance relates to Lamarck's inheritance of acquired characters, which was widely accepted before the dominance of MS. In this talk, I argue that the challenge posed by epigenetic inheritance to the gene-centric view arises partly from the ambiguous use of "gene," "phenotype," and "environment" concepts. A functional analysis of the gene concept played in the formal evolutionary models (...) shows that the gene can include materials like exogenes, demonstrating the flexibility of evolutionary theory beyond the verbal MS. Properly understanding the evolutionary gene concept reveals that incorporating epigenetic inheritance does not demand a radical revision of the contemporary evolutionary theory. (shrink)

Most current techniques to deal with invasive species are ineffective or have highly damaging side effects. To this end suppression-drives based on clustered regularly inter-spaced short palindromic repeats (CRISPR/Cas9) have been touted as a potential silver bullet for the problem, allowing for a highly focused, humane and cost-effective means of removing a target species from an environment. Suppression-drives come with serious risks, however, such that the precautionary principle seems to warrant us not deploying this technology. The focus of this (...) paper is on one such risk – the danger of a suppression-drive escaping containment and wiping out the target species globally. Here, I argue that in most cases this risk is significant enough to warrant not using a gene-drive. In some cases, however, we can bypass the precautionary principle by using an approach that hinges on what I term the ‘Worst-Case Clause’. This clause, in turn, provides us with a litmus test that can be fruitfully used to determine what species are viable targets for suppression-drives in the wild. Using this metric in concert with other considerations, I suggest that only three species are currently possible viable targets – the European rabbit, ship rat and Caribbean Tree Frog. (shrink)

The study of biodiversity spans many disciplines and includes data pertaining to species distributions and abundances, genetic sequences, trait measurements, and ecological niches, complemented by information on collection and measurement protocols. A review of the current landscape of metadata standards and ontologies in biodiversity science suggests that existing standards such as the Darwin Core terminology are inadequate for describing biodiversity data in a semantically meaningful and computationally useful way. Existing ontologies, such as the Gene Ontology and others in the Open (...) Biological and Biomedical Ontologies (OBO) Foundry library, provide a semantic structure but lack many of the necessary terms to describe biodiversity data in all its dimensions. In this paper, we describe the motivation for and ongoing development of a new Biological Collections Ontology, the Environment Ontology, and the Population and Community Ontology. These ontologies share the aim of improving data aggregation and integration across the biodiversity domain and can be used to describe physical samples and sampling processes (for example, collection, extraction, and preservation techniques), as well as biodiversity observations that involve no physical sampling. Together they encompass studies of: 1) individual organisms, including voucher specimens from ecological studies and museum specimens, 2) bulk or environmental samples (e.g., gut contents, soil, water) that include DNA, other molecules, and potentially many organisms, especially microbes, and 3) survey-based ecological observations. We discuss how these ontologies can be applied to biodiversity use cases that span genetic, organismal, and ecosystem levels of organization. We argue that if adopted as a standard and rigorously applied and enriched by the biodiversity community, these ontologies would significantly reduce barriers to data discovery, integration, and exchange among biodiversity resources and researchers. (shrink)

Parts of the genome of a single individual can have conflicting interests, depending on which parent they were inherited from. One mechanism by which these conflicts are expressed in some taxa, including mammals, is genomic imprinting, which modulates the level of expression of some genes depending on their parent of origin. Imprinted gene expression is known to affect body size, brain size, and the relative development of various tissues in mammals. A high fraction of imprinted gene expression occurs in (...) the brain. Biologists including Hamilton, Trivers and Haig have proposed that this may explain some intrapersonal conflict in humans. This speculation amounts to an inference from conflict within the genome to conflict within the brain or mind. This is a provocative proposal, which deserves serious attention. In this paper I assess aspects of Haig’s version of the proposal. I argue, first, that the notion that intragenomic conflict predicts personal inconsistency should be rejected. Second, while it is unlikely that it credibly predicts sub-personal agents representing conflicting genetic interests, it is plausible that it predicts that the division of cognitive labour could be exploited to turn sub-systems into proxies for conflicting interests. (shrink)

Somatic diversification of antigen receptor genes depends on the activity of enzymes whose homologs participate in a mutagenic DNA repair in unicellular species. Indeed, by engaging error-prone polymerases, gap filling molecules and altered mismatch repair pathways, lymphocytes utilize conserved components of genomic stress response systems, which can already be found in bacteria and archaea. These ancient systems of mutagenesis and repair act to increase phenotypic diversity of microbial cell populations and operate to enhance their ability to produce fit variants (...) during stress. Coopted by lymphocytes, the ancient mutagenic processing systems retained their diversification functions instilling the adaptive immune cells with enhanced evolvability and defensive capacity to resist infection and damage. As reviewed here, the ubiquity and conserved character of specialized variation-generating mechanisms from bacteria to lymphocytes highlight the importance of these mechanisms for evolution of life in general. (shrink)

Chapter 1 (To know in order to survive) & Chapter 2 (A critique of evolved reason) explain human knowledge and its limits from an evolutionary point of view. Chapter 3 (Captured in our Cockpits) explains the evolution of consciousness, using value driven decision theory. Chapter 4-6 (Chapter 4 Sociobiology, Chapter 5 Culture: the Human Arena), Chapter 6, Genes, Memes, and the Environment) show that to understand culture you have at least to deal with 4 levels: genes, brains, (...) the environment, culture. Chapter 7-8 (Why some apes became humans) give a model of human evolution in which Alexander's concept of 'ecological dominace' plays a crucial role. (shrink)

When does a human being begin to exist? We argue that it is possible, through a combination of biological fact and philosophical analysis, to provide a definitive answer to this question. We lay down a set of conditions for being a human being, and we determine when, in the course of normal fetal development, these conditions are first satisfied. Issues dealt with along the way include: modes of substance-formation, twinning, the nature of the intra-uterine environment, and the nature of (...) the relation between fetus and mother (connection, parthood, dependence). (shrink)

Excellence in sport performance is normally taken to be a matter of superior performance of physical movements or quantitative outcomes of movements. This paper considers whether a wider conception can be afforded by certain kinds of nature based sport. The interplay between technical skill and aesthetic experience in nature based sports is explored, and the extent to which it contributes to a distinction between different sport-based approaches to natural environments. The potential for aesthetic appreciation of environmental engagement is found to (...) be strongly dependent on whether or not environmental engagement is exploited for the end of producing a quantifiable result or enhancing technical skill. It is also argued that an existential rather than spectatorial attitude to aesthetic experience is offered by specifically nature oriented sport. Aesthetic experience achieved in this way is therefore neither passive nor detached, but extends Berleant's concept of participatory environmental aesthetics and underpins both an alternate (wide) conception of excellence in sport activity and a richer experience of aesthetic engagement than more objectivised standpoints. (shrink)

Robust virtue epistemology holds that knowledge is true belief obtained through cognitive ability. In this essay I explain that robust virtue epistemology faces a dilemma, and the viability of the theory depends on an adequate understanding of the ‘through’ relation. Greco interprets this ‘through’ relation as one of causal explanation; the success is through the agent’s abilities iff the abilities play a sufficiently salient role in a causal explanation of why she possesses a true belief. In this paper I argue (...) that Greco’s account of the ‘through’ relation is inadequate. I describe kinds of counterexample and explain why salience is the wrong kind of property to track epistemically relevant conditions or to capture the nature of knowledge. Advocates of robust virtue epistemology should develop an alternative account of the ‘through’ relation. I also argue that virtue epistemology should employ an environment-relative interpretation of epistemic virtue. (shrink)

The essay brings a summation of human efforts seeking to understand our existence. Plato and Kant & cognitive science complete reduction of philosophy to a neural mechanism, evolved along elementary Darwinian principles. Plato in his famous Cave Allegory explains that between reality and our experience of it there exists a great chasm, a metaphysical gap, fully confirmed through particle-wave duality of quantum physics. Kant found that we have two kinds of perception, two senses: By the spatial outer sense we perceive (...) phenomena, objects in space. Our temporal inner sense lets us perceive our inner state, noumena . Kant's two senses are fully confirmed through bilateral brain duality of cognitive science. The bilateral brain serves inner, temporal sense, logic & noumena in the left hemisphere. The right brain half is for the outer, spatial sense, geometry & phenomena. We form a whole system, a bilateral interior cosmos, a kind of world model, expressing what may lie beyond the metaphysical gap. In the right brain we build a phenomenal cosmos, to resemble the outer environment. In the brain's left hemisphere a noumenal cosmos, a model of our private world including Saint Teresa of Avila's castillo interior. The cosmos is regularly updated with novel sense data integrated into our memory banks. This was recognized early by Helmholtz (1860s). Our lives, health & well-being depend on us keeping our interior cosmos in good order. This used to be seen as saving one's precious soul from perdition. While we endeavour to keep our phenomenal cosmos neat & orderly by protecting the environment from harm, our noumenal cosmos to be livable requires us to engage in ethical conduct. This bilateral cosmos is responsible for our common sense judgment power, that we depend on for being able to lead a good & benign life. The 200 million neurons of BA10 in the prefrontal lobe have global access to the interior cosmos, & apply massive feedback to identify environmental conditions rapidly. The global access also gives conscious presence of the individual to itself, all that is present in the interior cosmos, for total freedom of action. In the left brain private ego, we are guarded by faith in divine mercy, & guided to choose the best course of action, able to survive under the most adverse conditions. For this, we receive directions from the Holy Ghost in Saint Teresa's castillo interior. (shrink)

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. Pathways to Pregnancy and Parturition. Current Conception Inc, v. 1, p. 8-76, 1997. ZARCO, L. Diferenciación sexual. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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