This article addresses the fiduciary issues raised by the current practice of plan fiduciaries of not only disclaiming any fiduciary responsibility for brokerage window investments, but also abdicating any role (fiduciary or otherwise) in assessing even the general suitability of those investments for a retirement plan, and concludes that the practice is in plain and notorious violation of what ERISA requires of fiduciaries.

This study delved into the perceptions of Mathematics’ student teachers regarding the implementation of gamification in secondary schools at Nasugbu, Batangas. This research investigates the rising global trend of implementing gamification in education, particularly in Mathematics teaching, to address contemporary learner needs by examining student teachers' use of gamified activities, their design factors, encountered challenges, and perceived benefits. Purposive sampling was utilized in a multiple-case study approach to select ten (10) secondary school Mathematics’ student teachers engaged in practice teaching in (...) Nasugbu, Batangas. Qualitative findings revealed common gamified activities employed by student teachers, emphasizing the importance of student-centered design, alignment with learning objectives, student engagement, assessment, and adaptation to the classroom context. Challenges faced by student teachers in integrating gamification included technical limitations, sustaining engagement, time management, and addressing diverse learning styles. Despite these challenges, integrating gamification showed benefits such as increased engagement, improved learning outcomes, reduced math anxiety, and enhanced attitudes towards Mathematics. In conclusion, gamified activities play a significant role in enhancing student engagement and learning outcomes in Mathematics classrooms. The findings suggest student teachers to explore and integrate gamified activities into Mathematics lessons to create engaging environments supporting student success. (shrink)

This study aims to investigate the relationship between job burnout and employee performance in the feed industry during the ASF outbreak. Further, the researchers employed a descriptive-correlational research design in order to analyze the acquired data and produce pertinent findings. Thus, the researchers gathered data from one hundred two (102) feed industry employees. The Maslach Burnout Inventory (MBI) and Individual Work Performance Questionnaire (IWPQ) were employed to ascertain the extent of job burnout experienced by the respondents and evaluate employee performance, (...) respectively. Based on the statistical analysis, there is a significant relationship between job burnout and employee performance. Moreover, the study's findings were thoroughly analyzed and discussed. (shrink)

A generalization of the standard n-person game is presented, with flexible information requirements suitable for players constrained by bounded rationality. Strategies (complete contingency plans) are replaced by "policies," i. e., end-mean pairs of candidate goals and "controls" (partial contingency plans). The existence of individual objective functions over the joint policy choice set is axiomatized in terms of primitive preference and probability orders. Conditions are given for the existence of pure policy Nash equilibrium points in n-person games, and pure policy Nash (...) bargaining and equilibrium threat solutions in 2-person policy games. Connectedness of the policy and payoff sets is not required. (shrink)

The Cell Ontology (CL) is designed to provide a standardized representation of cell types for data annotation. Currently, the CL employs multiple is_a relations, defining cell types in terms of histological, functional, and lineage properties, and the majority of definitions are written with sufficient generality to hold across multiple species. This approach limits the CL’s utility for cross-species data integration. To address this problem, we developed a method for the ontological representation of cells and applied this method to develop a (...) dendritic cell ontology (DC-CL). DC-CL subtypes are delineated on the basis of surface protein expression, systematically including both species-general and species-specific types and optimizing DC-CL for the analysis of flow cytometry data. This approach brings benefits in the form of increased accuracy, support for reasoning, and interoperability with other ontology resources. 104. Barry Smith, “Toward a Realistic Science of Environments”, Ecological Psychology, 2009, 21 (2), April-June, 121-130. Abstract: The perceptual psychologist J. J. Gibson embraces a radically externalistic view of mind and action. We have, for Gibson, not a Cartesian mind or soul, with its interior theater of contents and the consequent problem of explaining how this mind or soul and its psychological environment can succeed in grasping physical objects external to itself. Rather, we have a perceiving, acting organism, whose perceptions and actions are always already tuned to the parts and moments, the things and surfaces, of its external environment. We describe how on this basis Gibson sought to develop a realist science of environments which will be ‘consistent with physics, mechanics, optics, acoustics, and chemistry’. (shrink)

The 2013 Rostock Symposium on Systems Biology and Bioinformatics in Aging Research was again dedicated to dissecting the aging process using in silico means. A particular focus was on ontologies, as these are a key technology to systematically integrate heterogeneous information about the aging process. Related topics were databases and data integration. Other talks tackled modeling issues and applications, the latter including talks focussed on marker development and cellular stress as well as on diseases, in particular on diseases of kidney (...) and skin. (shrink)

It is no accident that white privilege designed to be both be invisible and weightless to white people. Alison Bailey’s “On White Privilege and Anesthesia: Why Does Peggy McIntosh’s Knapsack Feel Weightless?” extends a weighty invitation white readers to complete the unpacking task McIntosh (1988) began when she compared white privilege to an “invisible and weightless knapsack.” McIntosh focuses primarily making white privilege visible to white people. Bailey’s project continues the conversation by extending a ‘weighty invitation’ to white readers to (...) explore why the metaphorical knapsack, despite the weight of its contents, feels weightless. Here’s the short answer. The knapsack only feels weightless because white people have become anesthetized us to our own brokenness. We are more comfortable considering what white privilege does for us than what it does to us. People of color feel the weight of whiteness every day. The weighty invitation invites white readers to become sensitive to our own insensitivity. To do this Bailey (1) explores white resistance to unpacking the weight; (2) people of color’s testimonies to the daily impact of the weight on their bodies; and (3) how the anesthesia of white privilege distorts our humanity. The article concludes with a McIntosh style list of that the anesthesia of privilege distorts white people’s humanity. (shrink)

Cet article présente et discute certains résultats spécifiques provenant d’une étude plus large qui visait à explorer le rapport qu’entretiennent les consommateurs responsables aux biens de consommation. Sur la base de données empiriques collectées auprès de citoyens qui se sont tournés vers des modes de consommation à moindres impacts écologiques, il a été remarqué que l’adoption d’habitudes de « consommation durable » n’est pas seulement motivée par des considérations altruistes et environnementales, mais également par des bénéfices personnels et/ou familiaux perçus, (...) incluant une augmentation attendue du bien-être. Ces dernières motivations, ainsi que la manière avec laquelle elles s’expriment à travers des préférences pour certaines caractéristiques que présentent des produits de consommation, sont exposées. Tout en reconnaissant les dangers que peuvent représenter la définition et la valorisation d’une approche de la consommation responsable qui se limite aux profits et intérêts individuels, l'article suggère que la compréhension de tels motifs, et leurs implications pour la manière dont les produits et services sont conçus et positionnés, demande à être davantage explorés et compris en vue de, potentiellement, supporter un avenir davantage durable. (shrink)

Several quantitative studies (e.g. Kidd & Castano, 2013a; Djikic et al., 2013) have shown a positive correlation between literary reading and empathy. However, the literary nature of the stimuli used in these studies has not been defined at a more detailed, stylistic level. In order to explore the stylistic underpinnings of the hypothesized link between literariness and empathy, we conducted a qualitative experiment in which the degree of stylistic foregrounding was manipulated. Subjects (N = 37) read versions of Katherine Mansfield's (...) 'The Fly', a short story rich in foregrounding, while marking striking and evocative passages of their choosing. Afterwards, they were asked to select three markings and elaborate on their experiences in writing. One group read the original story, while the other read a 'non-literary' version, produced by an established author of suspense fiction for young adults, where stylistic foregrounding was reduced. We found that the non-literary version elicited significantly more (p < 0.05) explicitly empathic responses than the original story. This finding stands in contradiction to widely accepted assumptions in recent research, but can be assimilated in alternative models of literariness and affect in literary reading (e.g. Cupchik et al., 1998). We present an analysis of the data with a view to offering more than one interpretation of the observed effects of stylistic foregrounding. (shrink)

[a chapter in a volume edited by DENNES (Maryse), Ó MAIOLEARCA (John), SCHMID (Anne-Françoise) (dir.), a Philosophie non-standard de François Laruelle , p. 127-135 La révolte ou la rébellion immanente est sans but, parce que sa seulesource et sa seule tendance est de se protéger contre la violence de l’aliénation,afin de défendre l’homme-en-homme qui est déterminé par sa vulnérabilitéradicale. Toute lutte politique émane du diktat de la rébellion immanente,celle du vécu radicalement solitaire. La lutte est une singularité radicale ce (...) quine veut pas dire qu’elle ne puisse pas établir solidarité ou qu’elle soitindividualiste. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. Londres: Cambridge University Press, 1972. BRONSON, Franklin H. Mammalian reproductive biology. Chicago: University of Chicago Press, 1989. BUEHR, Mia. The primordial germ cells of mammals: some current perspectives. Experimental cell research, v. 232, n. 2, p. 194-207, 1997. BYSKOV, Anne G. Differentiation of mammalian embryonic gonad. Physiological reviews, v. 66, n. 1, p. 71-117, 1986. CAPEL, Blanche et al. Migration of mesonephric cells into the mammalian gonad depends on Sry. Mechanisms of development, v. 84, n. 1-2, p. 127-131, 1999. CAPEL, Blanche. The battle of the sexes. Mechanisms of development, v. 92, n. 1, p. 89-103, 2000. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DOMENICE, Sorahia et al. Aspectos moleculares da determinação e diferenciação sexual. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 4, p. 433-443, 2002. DONAHOE, Patricia K. et al. Mullerian inhibiting substance activity in bovine fetal, newborn and prepubertal testes. Biology of reproduction, v. 16, n. 2, p. 238-243, 1977. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, B. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HANLEY, Neil A. et al. Steroidogenic factor 1 (SF-1) is essential for ovarian development and function. Molecular and cellular endocrinology, v. 163, n. 1-2, p. 27-32, 2000. HIORT, Olaf; PAUL-MARTIN, H. The molecular basis of male sexual differentiation. European journal of endocrinology, v. 142, n. 2, p. 101-110, 2000. HOLY, Lubos; MARTÍNEZ JÚSTIZ, G. Colab. Biología de la reproducción bovina. Havana: Revolucionária, 1975. JOSSO, Nathalie et al. The role of anti-Müllerian hormone in gonadal development. Molecular and cellular endocrinology, v. 145, n. 1-2, p. 3-7, 1998. JOST, Alfred et al. Studies on sex differentiation in mammals. In: Proceedings of the 1972 Laurentian Hormone Conference. Londres: Academic Press, 1973. p. 1-41. KNOBIL, Ernst. 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Economies are complicated systems encompassing micro behaviors, interaction patterns, and global regularities. Whether partial or general in scope, studies of economic systems must consider how to handle difficult real-world aspects such as asymmetric information, imperfect competition, strategic interaction, collective learning, and the possibility of multiple equilibria. Recent advances in analytical and computational tools are permitting new approaches to the quantitative study of these aspects. One such approach is Agent-based Computational Economics (ACE), the computational study of economic processes modeled as dynamic (...) systems of interacting agents. This chapter explores the potential advantages and disadvantages of ACE for the study of economic systems. General points are concretely illustrated using an ACE model of a two-sector decentralized market economy. Six issues are highlighted: Constructive understanding of production, pricing, and trade processes; the essential primacy of survival; strategic rivalry and market power; behavioral uncertainty and learning; the role of conventions and organizations; and the complex interactions among structural attributes, institutional arrangements, and behavioral dispositions. (shrink)

In “Global Knowledge Frameworks and the Tasks of Cross-Cultural Philosophy,” Leigh Jenco searches for the conception of knowledge that best justifies the judgment that one can learn from non-local traditions of philosophy. Jenco considers four conceptions of knowledge, namely, in catchwords, the esoteric, Enlightenment, hermeneutic, and self- transformative conceptions of knowledge, and she defends the latter as more plausible than the former three. In this critical discussion of Jenco’s article, I provide reason to doubt the self-transformative conception, and also (...) advance a fifth, pluralist conception of knowledge that I contend best explains the prospect of learning from traditions other than one’s own. (shrink)

Hume maintained that, philosophically speaking, there is no difference between exiting a room out of the first-floor window and using the door. Nevertheless, Hume’s reason and common sense prevailed over his scepticism and he advocated that we should always use the door. However, we are currently living in a world that is more seriously committed to the Humean philosophy of empiricism than he was himself and thus the potential to act inappropriately is an ever-present potential. In this paper, I explore (...) how Hume’s two versions of causality have detrimentally affected our ability both to arrive at and to use research to improve human well-being. I illustrate my argument with an example of what I think is an incorrect yet supposedly scientifically sound assumption: that absenteeism causes poor school attainment. Instead I make the interdisciplinary argument that absenteeism is better understood as an aggravating symptom of a number of other causes of poor attainment, such as poverty and individual psychological factors. I suggest that an instrumental, punitive policy against parents whose children tend to be absent from school may be ineffectual or even counterproductive if the objective is to improve the well-being of those children. To support my argument, I introduce the critical realist idea of transfactuality. Using the example of research into moon rocks, I show how mainstream science uses transfactuality despite its empiricist aversion to it. I also suggest that it is our honesty, integrity, and stoicism that lead us to the extreme overthrow of reason and common sense that we see today in many of the UK’s social policies; an overthrow that Hume himself did not achieve. Metaphorically speaking, British professionals, stoically and honestly believing in the ability of their trusted research correlations to guide their action, are exiting out of the first-floor window rather than using the door. This is a significant barrier to our ability to devise and implement social policy. (shrink)

This chapter provides an introduction to panpsychism, panprotopsychism, and neutral monism to an interdisciplinary audience.

Scientists and engineers seek to understand how real-world systems work and could work better. Any modeling method devised for such purposes must simplify reality. Ideally, however, the modeling method should be flexible as well as logically rigorous; it should permit model simplifications to be appropriately tailored for the specific purpose at hand. Flexibility and logical rigor have been the two key goals motivating the development of Agent-based Computational Economics (ACE), a completely agent-based modeling method characterized by seven specific modeling principles. (...) This perspective provides an overview of ACE, a brief history of its development, and its role within a broader spectrum of experiment-based modeling methods. (shrink)

Many currently working on a Russellian notion of perceptual acquaintance and its role in perceptual experience (including Campbell 2002a, 2002b, and 2009 and Tye 2009) treat naïve realism and indirect realism as an exhaustive disjunction of possible views. In this paper, I propose a form of direct realism according to which one is directly aware of external objects and their features without perceiving a mind-dependent intermediary and without making any inference. Nevertheless, it also maintains that the qualitative character of perceptual (...) experience is a feature of our internal states of sentient awareness and so is to be distinguished from the features of objects in the perceptual scene. On this proposal, we are pre-reflectively aware of the qualitative character of our sensations simply in virtue of having them, and we are non-inferentially aware of external objects and their features by being attuned to what the occurrence of our sensations tells us about the rest of the world. Consequently, we are presented with, and thus acquainted with, both the external objects and the qualitative character of our sensory experiences, albeit in very different ways. Drawing on resources from Perry (2001) and Searle (in draft), I explain how perceptual experience has this “two-faced presentational character”. (shrink)

This chapter considers how the adoption of autonomous weapons systems (AWS) may affect jus ad bellum principles of warfare. In particular, it focuses on the use of AWS in non-international armed conflicts (NIAC). Given the proliferation of NIAC, the development and use of AWS will most likely be attuned to this specific theater of war. As warfare waged by modernized liberal democracies (those most likely to develop and employ AWS at present) increasingly moves toward a model of individualized warfare, how, (...) if at all, will the principles by which we measure the justness of the commencement of such hostilities be affected by the introduction of AWS, and how will such hostilities stack up to current legal agreements surrounding their more traditional engagement? This chapter claims that such considerations give us reason to question the moral and legal necessity of ad bellum proper authority. (shrink)

Beauvoir’s Ethics of Ambiguity appears to defend a distinctly existentialist, deontologically-constrained version of consequentialism. On that interpretation, her belief that freedom consists in the real possibilities provided by our concrete situation leads her to reject Kantian autonomy to allow for some consequentialist decisions, while her belief that our situation derives its meaning from freely-chosen projects leads her to limit such choices to their consequences for situated freedom rather than general happiness. However, I will argue that Beauvoir’s view is better understood (...) as a non-deontological, internal critique of consequentialism, rooted in Marx’s historical materialism rather than her existentialist commitments. Beauvoir challenges consequentialism’s tendency to evaluate decision-making over actions, and intended or predicted consequences over actual ones, considering consequences during a limited time-frame despite their variable, contingent future value. In other words, consequentialism is insufficiently consequentialist, a view rooted in historical materialism in two ways. First, her materialist understanding of freedom as situated possibility requires an ethics that prioritizes real rather than projected consequences. Materialist consequentialism acknowledges outcomes are never final and so refuses to assign unambiguous moral value. A decision’s ethical value is preserved only to the degree that the value of its real consequences for existing individuals’ projects is maintained into the indefinite future. Second, her view that value is historical, a human creation based in our actual situation’s contingent utility to our individually chosen projects, denies that any consequence has a fixed value independent of the historical development of humanity as realized through individual choices. Historical-materialist consequentialism demands moral agents retroactively reassess the moral status of every action in order to repair consequences that have, because of changing human purposes, become obstacles to freedom. Together, these historical materialist constraints ground Beauvoir’s demand for an ethics that is ambiguous in principle as well as practice: no decision, action, or consequence has a fixed moral value because consequences are always incomplete and, even when they do not change, the projects that give them value change. While compatible with existentialist conceptions of freedom, responsibility, and authenticity, her ethics does not require such commitments, making it more Marxist than existentialist in character. (shrink)

The explosive growth in computational power over the past several decades offers new tools and opportunities for economists. This handbook volume surveys recent research on Agent-based Computational Economics (ACE), the computational study of economic processes modeled as open-ended dynamic systems of interacting agents. Empirical referents for “agents” in ACE models can range from individuals or social groups with learning capabilities to physical world features with no cognitive function. Topics covered include: learning; empirical validation; network economics; social dynamics; financial markets; innovation (...) and technological change; organizations; market design; automated markets and trading agents; political economy; social-ecological systems; computational laboratory development; and general methodological issues. (shrink)

This chapter examines Bertrand Russell's developing views--roughly from 1911 to 1918--on the nature of introspective knowledge and subjects' most basic knowledge of themselves as themselves. It argues that Russell's theory of introspection distinguishes between direct awareness of individual psychological objects and features, the presentation of psychological complexes involving those objects and features, and introspective judgments which aim to correspond with them. It also explores his transition from believing that subjects enjoy introspective self-acquaintance, to believing that they only know themselves by (...) self-description, and eventually to believing that self-knowledge is a logical construction. It concludes by sketching how Russell's views about introspection and self-knowledge change as a result of his adoption of neutral monism. Along the way, it sheds additional light on his acquaintance-based theory of knowledge, preference for logical constructions over inferred entities, and gradual progression towards neutral monism. (shrink)

An expected utility model of individual choice is formulated which allows the decision maker to specify his available actions in the form of controls (partial contingency plans) and to simultaneously choose goals and controls in end-mean pairs. It is shown that the Savage expected utility model, the Marschak- Radner team model, the Bayesian statistical decision model, and the standard optimal control model can be viewed as special cases of this goal-control expected utility model.

Probability updating via Bayes' rule often entails extensive informational and computational requirements. In consequence, relatively few practical applications of Bayesian adaptive control techniques have been attempted. This paper discusses an alternative approach to adaptive control, Bayesian in spirit, which shifts attention from the updating of probability distributions via transitional probability assessments to the direct updating of the criterion function, itself, via transitional utility assessments. Results are illustrated in terms of an adaptive reinvestment two-armed bandit problem.

In this essay I suggest that Heidegger’s Being and Time provides a ground for ethics in the notion of Dasein’s ‘Being-guilty.’ Being-guilty is not a ground for ethics in the sense of a demonstration of the moral ‘ought’ or a refutation of moral skepticism. Rather, Being-guilty serves as a foundation for ethical life in a way uniquely suited to a phenomenological form of ethics, a way that clarifies, from a phenomenological point of view, why the traditional approach to ethics is (...) misguided. The traditional attempt to ground ethics through demonstration or refutation depends upon a misunderstanding of obligation as an imposition that is distinct from, and inflicted upon, the subject in a way that is in need of justification. Heidegger’s conception of Being-guilty, on the contrary, identifies the basis of moral obligation in a form of primary selfobligation that is constitutive of human nature, rather than an imposition upon it. Although primordial guilt or self-obligation does not justify ethical obligation, it does ‘ground’ ethics. For it is the primary source and support of our ethical activity in two distinct senses. First, it serves as the condition for the possibility of our indebtedness to others—it enables us to be morally obligated. It enables moral obligation towards others by determining Dasein as ontologically indebted to care for its own being—a being which is, in turn, ontologically determined as care for others. Second, Being-guilty provides a criterion for distinguishing what we call ethical and unethical behavior. Ethical behavior is distinguished according to the appropriateness of one’s care for the other according to proper recognition of the nature of the Other’s Being as Dasein. (shrink)

The world has surpassed three million deaths from COVID-19, and faces potentially catastrophic tipping points in the global climate system. Despite the urgency, governments have struggled to address either problem. In this paper, we argue that COVID-19 and anthropogenic climate change (ACC) are critical examples of an emerging type of governance challenge: severe collective action problems that require significant individual behavior change under conditions of hyper- partisanship and scientific misinformation. Building on foundational political science work demonstrating the potential for norms (...) (or informal rules of behavior) to solve collective action problems, we analyze more recent work on norms from neighboring disciplines to offer novel recommendations for more difficult challenges like COVID-19 and ACC. Key insights include more attention to (1) norm-based messaging strategies that appeal to individuals across the ideological spectrum or that reframe collective action as consistent with resistant subgroups’ pre-existing values, (2) messages that emphasize both the prevalence and the social desirability of individual behaviors required to address these challenges, (3) careful use of public policies and incentives that make individual behavior change easier without threatening norm internalization, and (4) greater attention to epistemic norms governing trust in different information sources. We conclude by pointing out that COVID-19 and climate change are likely harbingers of other polarized collective action problems that governments will face in the future. By connecting work on norms and political governance with a broader, interdisciplinary literature on norm psychology, motivation, and behavior change, we aim to improve the ability of political scientists and policy makers to respond to these and future collective action challenges. (shrink)

In this paper I argue that Nietzsche’s rejection of egalitarianism depends on equivocation between distinct conceptions of power and equality. When these distinct views are disentangled, Nietzsche’s arguments succeed only against a narrow sense of equality as qualitative similarity (die Gleichheit as die Ähnlichkeit), and not against quantitative forms that promote equality not as similarity but as multiple, proportional resistances (die Gleichheit as die Veilheit and der Widerstand). I begin by distinguishing the two conceptions of power at play in Nietzsche’s (...) arguments, power as quantitative superiority of ability and as qualitative feeling of power (das Gefühl der Macht), an affective state that does not directly correlate with quantitative ability and, because based in resistance (der Widerstand), requires relative equality as its condition. Nietzsche presents four principal arguments against egalitarianism, each concluding that equality harms the flourishing of humanity’s highest individuals. First, equality directly promotes qualitative similarity (die Ähnlichkeit) at the expense of multiplicity (die Vielheit). Second, because material inequalities ground the ‘pathos of distance’ (the recognition of spiritual inequality), equality indirectly undermines the desire for self-development. Third, because it opposes aristocratic conditions, egalitarianism promotes a form of liberalism that removes conditions of constraint necessary to human development. Finally, equality is a less efficient means to human enhancement, which is best promoted through unequal distribution of resources to the most able individuals. I argue that in each case Nietzsche’s argument succeeds only if interpreted according to the quantitative conception of power as superiority, but fails when we also consider the qualitative conception of power as feeling. For the promotion of an individual’s qualitative power is compatible with quantitative power equality. Moreover, because power is felt only in resistance, the feeling of power requires relative equality as its precondition—an alternate sense of equality construed, not as qualitative similarity, but as quantitative resistance from proportional counter-powers. I conclude that Nietzsche’s commitment to the promotion of humanity’s highest individuals does not entail the rejection of moral egalitarianism in every form and even supports certain forms. (shrink)

Shortly before his death in 2004, Jacques Derrida provocatively suggested that the greatest problem confronting contemporary democracy is that ‘the alternative to democracy can always be represented as a democratic alternative ’. This article analyses the manner in which certain manifestly anti-democratic practices, like terror and torture, come to be taken up in defense of democracies as a result of what Derrida calls democracy’s ‘autoimmune’ tendencies.

Nietzsche’s late writings present a value opposition of health and decadence based in his conception of organic life. While this appears to be a moral ideal that risks the naturalistic fallacy of directly deriving norms from facts, it instead describes a meta-ethical ideal: the necessary conditions for any kind of moral agency. Nietzsche’s ideal of health not only evades but also dissolves the naturalistic fallacy by suggesting that the specific content of morality is irrelevant. If health is measured by power (...) over one’s drives rather than the environment, then the source of moral conflict—organic life’s essential tendency toward domination—is surmounted by successful integration of any moral norms, regardless of content. Nietzsche’s concept of health draws on his characterization of organic life as essentially ‘exploitation’: growth through domination of the environment (BGE 259, GM II: 12). In animals, power coincides with happiness, while health and decadence track the correspondence between instinct and happiness (TI II: 11). This simple picture is complicated by the Genealogy, where Nietzsche depicts human nature as an animal illness caused by civilization’s disruption of the natural correspondence of instinct and happiness. Civilization shapes this ‘sick animal’ into the distinctly human ‘sovereign individual’ (GM III: 13, II: 2), restoring the harmony of instinct and happiness in an internal hierarchy of drives. So, sovereign individuality is a distinctly human model of health. Although life is exploitation, human health does not coincide with greater environmental power, but rather an internal qualitative expansion of power: greater variety and tension among drives, greater ‘wholeness in diversity’ in the ‘social structure’ of the self (BGE 212, 12). Nonetheless, health is not a moral criterion, but instead the precondition of moral agency. The subordination of drives to a commanding hierarchy grounds the ability to uphold any moral principles at all, to make and keep promises to oneself and others. Moral agency coincides, in turn, with overcoming the source of moral conflict in organic life’s drive for growth. The unification of opposing drives provides pleasure in power over oneself rather than one’s environment, the ‘happiness of high tension’ among drives (BGE 260), and in environmental resistance, a need for ‘equal opponents’ (TI IX: 38, EH 1: 7). Consequently, Nietzsche’s meta-ethical ideal supports a moral pluralism that supports any moral content. Moral conflicts arise precisely to the degree individuals are incapable of achieving moral agency, but they dissolve as moral agency of any kind is more widely achieved. (shrink)

This paper draws on Friedrich Nietzsche’s work to defend the (admittedly non-Nietzschean) conclusion that a non-liberal egalitarian society is superior in two ways: first, as a moral ideal, it does not rest on questionable claims about essential human equality and, second, such a society would provide the optimal psychological and political conditions for individual wellbeing, social stability, and cultural achievement. I first explain Nietzsche’s distinction between forms of egalitarianism: noble and slavish. The slavish form promotes equality, defined negatively as the (...) elimination of privilege. It is non-liberal in its prioritization of equality over the interests of the advantaged. Nietzsche rejects both slavish egalitarianism and liberalism for the same reasons: they questionably assume the equal value of all persons, and they harm cultural achievement, sacrificing the potential of those who are most valuable to cultural development to the interests of the majority. Noble egalitarianism, in contrast, exemplifies Nietzsche’s conception of justice as ‘equality among equals’. It demands that individuals of equal worth or power (such as members of an artistic or political elite) treat each other as what they, in fact, are: equals. It avoids asserting essential equality, demanding instead—against both slavish and liberal forms—respect on the basis of shared superiority. And it escapes the charge of harm to cultural development, commanding respect only where equality already exists. Although Nietzsche quickly assumes that ‘noble egalitarianism’ requires the rejection of all forms of universal egalitarianism, concluding that we should ‘never make equal what is unequal’, in fact it only entails the rejection of slavish methods: equalization through harm to the advantaged. However, non-liberal forms of egalitarianism can be ‘noble’, promoting equality without harm to the advantaged—through, for example, unequal distribution of resources, the equalization of economic opportunities, and economic regulation to prevent the creation of substantial wealth disparities. If egalitarianism can ‘make equal’ without slavish methods, then Nietzsche’s demand for ‘equality for equals’ applies to the newly equal, too. More importantly, his moral psychology of power—the view that our source of happiness and incentive to self-development is the feeling of power in relation to equal resistance or ‘opponents who are our equals’ —supports the superiority of a nobly-achieved, non-liberal egalitarian society. For achieved, practical equality of wealth and opportunity would optimize conditions for the feeling of power: a balance of equal, oppositional powers serving as mutual limitation and resistance. Such a society is superior in three ways. First, it maximizes social happiness by promoting and maintaining the feeling of power in all. Liberal and aristocratic societies, in contrast, allow radical inequalities that not only diminish the power of the disadvantaged, but diminish the opportunities of the advantaged to encounter equal resistance, thus undermining the happiness of all. Second, it promotes social stability by preserving a balance of powers that prevents domination and exploitation, in contrast to the inevitable class conflicts of aristocratic and liberal societies. Finally, it promotes cultural achievement, since the feeling of power in relation to proportional resistance is the psychological incentive for self-development and cultural achievement. (shrink)

Both Theodor Adorno and Walter Benjamin borrow from Freudian theory in their analyses of fetishism’s relation to the contemporary reception of cultural products. I will argue that both authors have confused the Marxian and Freudian theories of fetishism, resulting in mistaken conclusions about artistic reception. By disentangling the Marxian and Freudian elements in both authors’ positions, I want to show that 1) Adorno’s characterization of regressive listening implies, contrary to his intentions, that the current reception of artwork is in fact (...) antagonistic to fetishism, and that 2) his criticism of Benjamin’s optimism toward “reception in distraction” is nevertheless justified. If I am correct, it may be necessary to reassess Adorno’s demand for asceticism in advanced art. The current danger may not be “fetishism” at all, but rather the troublesome consequences of fetishism’s decline. (shrink)

Ethical debates about liberal eugenics frequently focus on the supposed unnaturalness of its means and possible harm to autonomy. I present a Nietzsche-inspired critique focusing on intention rather than means and harm to abilities rather than to autonomy. I first critique subjective eugenics, the selection of extrinsically valuable traits, drawing on Nietzsche’s notion of ‘slavish’ values reducible to the negation of another’s good. Subjective eugenics slavishly evaluates traits relative to a negatively evaluated norm (eg, above-average intelligence), disguising a harmful intention (...) to diminish the relative value of that norm. I then argue there is no objective form of eugenics on the Nietzschean ground that abilities are not valuable intrinsically; they are valuable only if one possesses the relative power to exercise them. Abilities frustrated by conflict with other abilities or environment are harmful, while disabilities that empower one’s other abilities are beneficial. Consequently, all forms of eugenics are subject to the prior ethical critique of subjective eugenics. (shrink)

Whatever one makes of the relationship between free will and moral responsibility – e.g. whether it’s the case that we can have the latter without the former and, if so, what conditions must be met; whatever one thinks about whether artificially intelligent agents might ever meet such conditions, one still faces the following questions. What is the value of moral responsibility? If we take moral responsibility to be a matter of being a fitting target of moral blame or praise, what (...) are the goods attached to them? The debate concerning ‘machine morality’ is often hinged on whether artificial agents are or could ever be morally responsible, and it is generally taken for granted (following Matthias 2004) that if they cannot, they pose a threat to the moral responsibility system and associated goods. In this paper, I challenge this assumption by asking what the goods of this system, if any, are, and what happens to them in the face of artificially intelligent agents. I will argue that they neither introduce new problems for the moral responsibility system nor do they threaten what we really (ought to) care about. I conclude the paper with a proposal for how to secure this objective. (shrink)

Freud introduces his dualistic theory of the life and death drives in Beyond the Pleasure Principle. Much of that essay is devoted to the justification of the death drive, while little is said in defense of the introduction of “life drives” and “Eros,” which he claims are simply an extension of his libido theory from the psychological into the biological realm. In this essay, I argue that Eros is, on the contrary, fundamentally incompatible with Freud’s metapsychology. I first show that (...) Freud’s theory of society permits the production and preservation of social bonds only through the restraint of sexual aims rather than, as the theory of Eros would require, through the satisfaction of sexual drives. I then demonstrate that Eros is incompatible with three key elements of Freud’s metapsychology: the theories of the drives, the pleasure principle, and the principle of constancy. Finally, I argue that the death drive is indistinguishable from the early and late theories of the principle of constancy. Consequently, it is the death drive, and not Eros, that is merely an extension of the original libido theory. Because Eros is incompatible with the very foundations of Freud’s metapsychology, his drive theory can only consistently be interpreted as a monism of the death drive. (shrink)

This book completes the project, begun in Nietzsche’s Immoralism: Politics as First Philosophy, of critically reconstructing a Nietzschean left politics. Nietzsche's incompatibilist ideal of amor fati requires reconceiving legitimacy as the breeding of a people whose material conditions enable it to affirm its social order. Justice is founded in a future, higher type’s right to exist against present individuals who internalize the contradictions of past societies. In opposition to Nietzsche’s self-undermining aristocratism, this right can only be realized through a universal (...) promotion of the pluralistic unity of the manifold soul, secured by an equally manifold form of democracy. Against the covert aristocratism of liberal proceduralism, authentic democracy produces a true people grounded in shared, concrete happiness, requiring a comprehensive egalitarianism maintained by a permanent socialist state and achievable only through a populist, coalitional politics across identities that radically transforms the material conditions of our shared social life. (shrink)

Despite his rejection of the metaphysical conception of freedom of the will, Nietzsche frequently makes positive use of the language of freedom, autonomy, self-mastery, self-overcoming, and creativity when describing his normative project of enhancing humanity through the promotion of its highest types. A number of interpreters have been misled by such language to conclude that Nietzsche accepts some version of compatibilism, holding a theory of natural causality that excludes metaphysical or “libertarian” freedom of the will, while endorsing morally substantial alternative (...) conceptions of freedom, autonomy, and responsibility. I argue to the contrary that although Nietzsche’s rejection of... (shrink)

Freud’s discussion of uncanny [unheimlich] experiences focuses on their peculiar ambivalence. On his view, the uncanny is a paradoxical feeling of both familiarity and alienation. While Freud’s analysis of this paradoxical feeling does succeed in explaining it away, it does little to explain it. One might expect a psychoanalytical demystification of the real experience that is hidden behind the superstitious overtones of uncanny experiences. Instead, the uncanny is attributed rather anti- climactically to the combination of a previous superstition (maintained unconsciously) (...) and an entirely coincidental verification of that superstition. The implication is that there is no uncanny per se. There is no distinctive category of experience, the unique character of which tends to cause or encourage superstitious beliefs; rather, such beliefs are prerequisite to having the experience. In other words, the experience suits the belief, and not vice-versa. The uncanny is the fantasized verification of a repressed fantasy. It involves a breakdown of the reality principle and the projection of beliefs into the external world, rather than a peculiarity of feeling that can be linked intrinsically to a specific category of experience. I do not intend to reject this analysis in its entirety. The basic structure, repression and return, is sound. However, Freud’s analysis of the uncanny, which resolves uncanny ambivalence into the separate categories of consciousness and unconsciousness, merely reinstates the problematical opposition of das heimliche and das unheimliche, familiar and unfamiliar, within the mind rather than in the external world. The coincidence of the two feelings in uncanny experience cannot be explained without an intervening stage between repression and return. I will suggest that Freud’s characterization of uncanniness as the return, in superstition, of the repressed is a misplacement of the experience of uncanniness. The aesthetical feeling is the cause of, but not identical to, the projected superstitions and ideas which surround it. An explanation of the feeling of uncanniness must fall not on the side of the repressed, but on the side of consciousness. The import of my position is that the feeling of uncanniness refers, in a manner of speaking, to something “real,” rather than merely to infantile ideas projected upon the external world. Freud’s explanation makes the unconscious a kind of scapegoat to be blamed for imposing fundamentally irrational beliefs into our interpretation of present experience, in that way preserving a model of the conscious ego as autonomous, fundamentally attuned to reality and ultimately independent of the unconscious. I will argue, on the contrary, that the experience of the uncanny is not merely a falling back into irrational or infantile beliefs, but an experience of a deep disunity in personhood that rightly causes us to question our everyday confidence in the unity, independence, and rationality of our conscious sense of self. The ambivalence of the feeling has its source in an irresolvable ambivalence that can exist in consciousness, and not simply in an analytically resolvable psychical ambivalence between consciousness and the unconscious. (shrink)

COVID-19 vaccine refusal seems like a paradigm case of irrationality. Vaccines are supposed to be the best way to get us out of the COVID-19 pandemic. And yet many people believe that they should not be vaccinated even though they are dissatisfied with the current situation. In this paper, we analyze COVID-19 vaccine refusal with the tools of contemporary philosophical theories of responsibility and rationality. The main outcome of this analysis is that many vaccine-refusers are responsible for the belief that (...) they should not be vaccinated and epistemically rational in holding it. This is an important result because it provides insights into the legitimacy of certain public health policies. In particular, this result shows that a public health policy that would abandon the project of convincing certain vaccine-refusers with reasons – e.g., by simply making vaccination compulsory – is prima facie illegitimate. (shrink)

Nietzsche implicitly endorses a positive value system grounded in his concept of the will to power, a “noble” alternative to the “slavish” and life-denying values that he believes characterize modern European morality. His own power-affirming value system is usually presented amorally: as an alternative to morality, rather than as a competing morality. Most commentators believe this is necessarily so: because Nietzsche founds his values in the affirmation of power, they are incompatible with the concern for the well-being of others that (...) is characteristic of any authentic morality. This paper argues, on the contrary, that Nietzsche’s noble, power-affirming values are fully compatible with morality. It defends this view by rejecting two common misconceptions about Nietzsche’s philosophy: 1) the view that Nietzsche’s concept of the will to power is inseparable from domination, and 2) the view that noble values require and actively promote social hierarchy. (shrink)

In this paper, I directly oppose Nietzsche ’s endorsement of a morality of breeding to all forms of comparative, positive eugenics: the use of genetic selection to introduce positive improvement in individuals or the species, based on negatively or comparatively defined traits. I begin by explaining Nietzsche ’s contrast between two broad categories of morality: breeding and taming. I argue that the ethical dangers of positive eugenics are grounded in their status as forms of taming, which preserves positively evaluated character (...) traits and types through the active de-selection of negatively evaluated ones. The morality of taming is not a form of selection, but de-selection: the production of counter or anti-traits and types. Consequently, in its attempt to improve humanity, it tends necessarily toward violence as the elimination of de-selected forms of human life. In contrast, Nietzsche ’s morality of breeding selects traits and types by protecting them from de-selection—specifically, by attacking moral ideas, values, and practices designed to eliminate them. It tends not towards the destruction but preservation of types; its negativity targets not life but the ideas that disable, disempower, and eradicate forms of life. I argue, further, that the fundamental ethical difference between breeding and taming, and so between Nietzschean morality and eugenics, is found in their attitudes toward the natural world. The violence of eugenics as taming is grounded in its status as anti-natural, while Nietzsche ’s morality of breeding resists violence through its foundational affirmation of the conditions and limitations of the natural world: its resolute moral naturalism. Finally, I apply my interpretation of breeding and taming to two cases of comparative, positive eugenics: the historical case of racial eugenics and the so-called “designer baby” case in contemporary liberal eugenics. Nietzsche must condemn both as forms of the anti-natural morality of taming, to which the morality of breeding is diametrically opposed. (shrink)

In the following essay, I argue that in the case of some works of art, moral evaluation should not play a role in artistic appraisal. While I reject the strong ethicist’s view—the view that moral evaluation may inform the artistic evaluation of any artwork—I will not do so in favor of the aestheticist’s position. The aestheticist argues for a rigid distinction between the moral and aesthetic evaluation of an artwork. On this view, the moral status of the work is independent (...) of and irrelevant to artistic value. This view would allow us, for example, to evaluate Leni Reifenstahl’s film The Triumph of the Will as a superior work of cinematic art, while at the same time condemning it on moral grounds. Rather than support a strict separation of aesthetic and moral elements in an artwork, I will suggest that in the case of certain types of artwork, it is inappropriate to use moral criteria in their artistic evaluation—even though the work’s moral content contributes to its artistic value. This is the case in artworks that (1) are “interrogative” in form and (2) have moral dilemmas as their principal theme. Briefly put, an interrogative artwork is one that poses a question or problem that remains unresolved in the work. I will begin by explaining in more detail what I mean by an interrogative artwork. Using the example of Duchamp’s “ready-made” sculpture Fountain, I will argue that it is inappropriate to artistically evaluate such works by appeal to criteria that they themselves call into question. I will then turn to the specific issue of morally interrogative artworks. I will consider Mark Twain’s The Adventures of Huckleberry Finn as a paradigmatic case of an interrogative artwork that poses an unresolved moral problem, and will contrast my own rejection of the moral appraisal of the novel to Wayne Booth’s attempt to provide a morally informed positive assessment of the novel. (shrink)

Real-world economies are open-ended dynamic systems consisting of heterogeneous interacting participants. Human participants are decision-makers who strategically take into account the past actions and potential future actions of other participants. All participants are forced to be locally constructive, meaning their actions at any given time must be based on their local states; and participant actions at any given time affect future local states. Taken together, these essential properties imply real-world economies are locally-constructive sequential games. This paper discusses a modeling approach, (...) Agent-based Computational Economics, that permits researchers to study economic systems from this point of view. ACE modeling principles and objectives are first concisely presented and explained. The remainder of the paper then highlights challenging issues and edgier explorations that ACE researchers are currently pursuing. (shrink)

In this paper, I argue that Nietzsche’s published works contain a substantial, although implicit, argument for the will to power as ontology—a critical and descriptive, rather than positive and explanatory, theory of reality. Further, I suggest this ontology is entirely consistent with a naturalist methodology. The will to power ontology follows directly from Nietzsche’s naturalist rejection of three metaphysical presuppositions: substance, efficient causality, and final causality. I show that a number of interpretations, including those of Clark, Schacht, Reginster, and Richardson, (...) are inconsistent with Nietzsche’s naturalism, because they presuppose efficient or final causality. In contrast, I argue that the will to power is not an explanatory theory, but a description of the basic, necessary character of reality, designed to critically reveal and minimize metaphysical presuppositions—to reject false explanations of reality and human behavior. It avoids substance-metaphysics by describing reality as will, a causal process without discrete efficient causes or agents. It eliminates efficient causality by describing events as maximal manifestations of power, rather than as agent-actualized potentialities. Finally, it opposes teleology by describing life as tending toward the activity of resistance as such, rather than toward explanatory end-states, such as the accumulation of power or overcoming of resistances. (shrink)

While much has been made of the similarities between the work of Nietzsche and Freud, insufficient attention has been paid to their differences. Even where they have been noted, the degree of these differences, which sometimes approaches direct opposition, has often been underestimated. In the following essay, I will suggest that on the topic of conscience Nietzsche and Freud have radically opposed views, with profoundly different moral consequences. Despite superficial similarities, Nietzsche’s conception of conscience is opposed to that of Freud (...) in almost every conceivable way. For Freud, conscience is primarily associated with bad will, repression, subordination to social prohibition, and the feeling of guilt. For Nietzsche, conscience is primarily related to affirmation, memory, individual sovereignty, and the feelings of pride and power. To be sure, Freudian “bad conscience” has its parallel in Nietzsche’s philosophy—but only as a modality of conscience, not as its foundation. Freudian conscience is, on the contrary, an essentially bad conscience. (shrink)

In Three Essays on the Theory of Sexuality, Freud rejects the notion of a biologically determined connection of instinct to object, a position which helps him avoid the designation of all variations from heterosexuality as either “degenerate” or “pathological.” However, the gender roles and relations commonly attributed to heterosexuality are already implicit in his understanding of sexual instinct and aim. Consequently, even variations from the normal sexual object and aim exemplify, on his interpretation, the clichéd hierarchical opposition of femininity and (...) masculinity. Freud’s theory of sexuality thus implies that the erotic bond is inevitably one of domination, and that the only possible human relation is one of subject to object, activity to passivity, whole to part, and owner to property. My primary intention in this paper is to explore, in Freud’s analysis of fetishism, traces of an alternate possibility to oppositional hierarchical gender roles and the negative forms of social relation that rely upon them. While Freud---in keeping with common opinion---characterizes sexual fetishism as a distinctly masculine phenomenon, the text also supports a more interesting interpretation: that the non-pathological fetishist evades the construction of gender in terms of sexual roles and that, consequently, fetishism can serve as a critique of Freud’s masculine model of sexual instinct and relation. (shrink)

The Blood of Others begins at the bedside of a mortally wounded Résistance fighter named Hélène Bertrand. We encounter her from the point of view of Jean Blomart, her friend and lover, who recounts the story of their relationship : their first meeting, unhappy romance, bitter breakup, and eventual reunion as fellow fighters for the liberation of occupied France. The novel invites the reader to interpret Hélène and Jean’s story as one of positive ethical development. On this progressive reading, although (...) both characters are initially mired in bad faith and ethical irresponsibility, they ultimately transform themselves into ethically exemplary figures. Through their participation in violent political resistance against the occupation, they recognize their responsibility to humanity and actualize that responsibility in the form of positive political engagement. I will argue, on the contrary, that Jean and Hélène exhibit a unique form of bad faith that Beauvoir identifies in The Ethics of Ambiguity, a dangerous form of bad faith, distinct from the Sartrean conception, that promotes the indiscriminate use of violence for political ends. (shrink)

[English version also available] The Blood of Others begins at the bedside of a mortally wounded Résistance fighter named Hélène Bertrand. We encounter her from the point of view of Jean Blomart, her friend and lover, who recounts the story of their relationship : their first meeting, unhappy romance, bitter breakup, and eventual reunion as fellow fighters for the liberation of occupied France. The novel invites the reader to interpret Hélène and Jean’s story as one of positive ethical development. On (...) this progressive reading, although both characters are initially mired in bad faith and ethical irresponsibility, they ultimately transform themselves into ethically exemplary figures. Through their participation in violent political resistance against the occupation, they recognize their responsibility to humanity and actualize that responsibility in the form of positive political engagement. I will argue, on the contrary, that Jean and Hélène exhibit a unique form of bad faith that Beauvoir identifies in The Ethics of Ambiguity, a dangerous form of bad faith, distinct from the Sartrean conception, that promotes the indiscriminate use of violence for political ends. (shrink)

Nietzsche’s psychological theory of the drives calls into question two common assumptions of ideology critique: 1) that ideology is fetishistic, substituting false satisfactions for true ones, and 2) that ideology is falsification; it conceals exploitation. In contrast, a Nietzschean approach begins from the truth of ideology: that capitalism produces an authentic contentment that makes the concealment of exploitation unnecessary. And it critiques ideology from the same standpoint: capitalism produces pleasures too efficiently, an overproduction of desire that is impossible to sustain (...) indefinitely. Nietzsche’s concept of the drives (Trieben) is grounded in his theory of the will to power. In contrast to Freud’s view that drives aim at satiation, pleasure through stimulus reduction, in Nietzsche’s view, they aim primarily at the “feeling of power” and the “happiness of high tension.” Nietzsche sees the desire for satiation as a symptom of weakness, a secondary, contingent aim that is incompatible with the fundamental drive to sustain and heighten the feeling of tension that accompanies strong desire. While the Freudian subject desires satisfaction, the Nietzschean subject is paradoxically frustrated by satisfaction, finding happiness in desire sustained by resistance and tension. If individuals desire desire as such, then exploitation and immiseration are not necessarily incompatible with their happiness. Consequently, we must reject the view that ideology is fetishistic: capitalism does not depend on an ersatz satisfaction in the commodity, a transferal of value from quality to quantity, use value to exchange value. Capitalism authentically satisfies desire precisely through its exploitative economic structure. The independence and unpredictability of the value of commodities and the immiseration of laborers produces discontents that enhance rather than frustrate desire. By continually introducing new, initially inaccessible commodities, then overcoming their inaccessibility through overproduction, capitalism sustains and intensifies desires. It promotes happiness not by satisfying wants but generating them, feeding the desire for desire, for the intensity of feeling that the brief pleasures of satiation would destroy. The commodity is not, then, a fetish, not a false satisfaction or aim, but a means, a prop that supports and sustains satisfaction as continued desire. Consequently, we must also reject the view that ideology is falsification: capitalism’s efficient production of happiness obviates the need to conceal its nature. Individuals tolerate capitalism not out of ignorance of exploitation but indifference to it; they prefer real happiness to a merely possible justice that might come at its expense. The critique of ideology must begin by acknowledging its truth. Rather than deny the real satisfactions of capitalism, it must demonstrate that they are unsustainable. (shrink)