GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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Gametogénese. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. ZIRKIN, Barry R. et al. Endocrine and Paracrine Regulation of Mammalian Spermatogenesis. In: Hormones and Reproduction of Vertebrates. Academic Press, 2011. p. 45-57. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

Does consciousness collapse the quantum wave function? This idea was taken seriously by John von Neumann and Eugene Wigner but is now widely dismissed. We develop the idea by combining a mathematical theory of consciousness (integrated information theory) with an account of quantum collapse dynamics (continuous spontaneous localization). Simple versions of the theory are falsified by the quantum Zeno effect, but more complex versions remain compatible with empirical evidence. In principle, versions of the theory can be tested by experiments with (...) quantum computers. The upshot is not that consciousness-collapse interpretations are clearly correct, but that there is a research program here worth exploring. (shrink)

Across the humanities and social sciences it has become commonplace for scholars to argue that categories once assumed to be “natural” are in fact “social” or, in the familiar lingo, “socially constructed”. Two common examples of such categories are race and gender, but there many others. One interpretation of this claim is that although it is typically thought that what unifies the instances of such categories is some set of natural or physical properties, instead their unity rests on social features (...) of the items in question. Social constructionists pursuing this strategy—and it is these social constructionists I will be focusing on in this paper—aim to “debunk” the ordinary assumption that the categories are natural, by revealing the more accurate social basis of the classification.2 To avoid confusion, and to resist some of the associations with the term ‘social construction’, I will sometimes use the term ‘socially founded’ for the categories that this sort of constructionist reveals as social rather than natural. (shrink)

Theorists analyzing the concepts of race and gender disagree over whether the terms refer to natural kinds, social kinds, or nothing at all. The question arises: what do we mean by the terms? It is usually assumed that ordinary intuitions of native speakers are definitive. However, I argue that contemporary semantic externalism can usefully combine with insights from Foucauldian genealogy to challenge mainstream methods of analysis and lend credibility to social constructionist projects.

Future-biased individuals systematically prefer pleasures to be in the future and pains to be in the past. Empirical research shows that negative future-bias is robust: people prefer more past pain to less future pain. Is positive future-bias robust or fragile? Do people only prefer pleasures to be located in the future, compared to the past, when those pleasures are of equal value, or do they continue to prefer that pleasures be located in the future even when past pleasures outweigh future (...) ones? Some arguments against the rationality of future-bias require positive future-bias to be robust, while others require it to be fragile. We empirically investigate and show that positive future-bias is robust. (shrink)

An adequate account of laws should satisfy at least five desiderata: it should provide a unified account of laws and chances, it should yield plausible relations between laws and chances, it should vindicate numerical chance assignments, it should accommodate dynamical and non-dynamical chances, and it should accommodate a plausible range of nomic possibilities. No extant account of laws satisfies these desiderata. This paper presents a non-Humean account of laws, the Nomic Likelihood Account, that does.

This paper contains a critical examination of the prospects for analyses of knowledge that weaken the factivity condition such that knowledge implies approximate truth.

All else being equal, most of us typically prefer to have positive experiences in the future rather than the past and negative experiences in the past rather than the future. Recent empirical evidence tends not only to support the idea that people have these preferences, but further, that people tend to prefer more painful experiences in their past rather than fewer in their future (and mutatis mutandis for pleasant experiences). Are such preferences rationally permissible, or are they, as time-neutralists contend, (...) rationally impermissible? And what is it that grounds their having the normative status that they do have? We consider two sorts of arguments regarding the normative status of future-biased preferences. The first appeals to the supposed arbitrariness of these preferences, and the second appeals to their upshot. We evaluate these arguments in light of the recent empirical research on future-bias. (shrink)

Many manipulation arguments against compatibilism rely on the claim that manipulation is relevantly similar to determinism. But we argue that manipulation is nothing like determinism in one relevant respect. Determinism is a "universal" phenomenon: its scope includes every feature of the universe. But manipulation arguments feature cases where an agent is the only manipulated individual in her universe. Call manipulation whose scope includes at least one but not all agents "existential manipulation." Our responsibility practices are impacted in different ways by (...) universal and existential phenomena. And this is a relevant difference, especially on Strawsonian approaches to moral responsibility, which take facts about our responsibility practices to be deeply connected to the nature of responsibility itself. We argue that Strawsonian accounts of moral responsibility are immune to manipulation arguments, and no attempt to modify the scope of manipulation or determinism featured in these arguments will help incompatibilists secure their desired conclusion. (shrink)

Although some previous studies have investigated the relationship between moral foundations and moral judgment development, the methods used have not been able to fully explore the relationship. In the present study, we used Bayesian Model Averaging (BMA) in order to address the limitations in traditional regression methods that have been used previously. Results showed consistency with previous findings that binding foundations are negatively correlated with post-conventional moral reasoning and positively correlated with maintaining norms and personal interest schemas. In addition to (...) previous studies, our results showed a positive correlation for individualizing foundations and post-conventional moral reasoning. Implications are discussed as well as a detailed explanation of the novel BMA method in order to allow others in the field of moral education to be able to use it in their own studies. (shrink)

Recent advances in the Super Linguistics of pictures have laid the Super Semantic foundation for modelling the phenomena of narrative sequencing and co-reference in pictorial and mixed linguistic-pictorial discourses. We take up the question of how one arrives at the pragmatic interpretations of such discourses. In particular, we offer an analysis of: (i) the discourse composition problem: how to represent the joint meaning of a multi-picture discourse, (ii) observed differences in narrative sequencing in prima facie equivalent linguistic vs pictorial discourses, (...) and (iii) the phenomenon of co-referencing across pictures. We extend Segmented Discourse Representation Theory to spell out a formal Super Pragmatics that applies to linguistic, pictorial and mixed discourses, while respecting the particular ‘genius’ of either medium and computing their distinctive pragmatic interpretations. (shrink)

How does trust relate to faith? We do not know of a theory-neutral way to answer our question. So, we begin with what we regard as a plausible theory of faith according to which, in slogan form, faith is resilient reliance. Next, we turn to contemporary theories of trust. They are not of one voice. Still, we can use them to indicate ways in which trust and faith might both differ from and resemble each other. This is what we do. (...) Along the way, we evaluate substantive issues related to these possible differences and similarities. (shrink)

The social world contains institutions, groups, objects, and more. This essay explores a puzzle about the essences of social items. There is widespread consensus against social essences because of problematic presuppositions often made about them. But it is argued that essence can be freed from these presuppositions and their problems. Even so, a puzzle still arises. In a Platonic spirit, essences in general seem detached from the world. In an Aristotelian spirit, social essences in particular seem embedded in the world. (...) The puzzle is that these inclinations are individually plausible but jointly incompatible. The essay has four aims: to clarify and refine the puzzle; to explore the puzzle's implications for essence in general and for social essences in particular; to illustrate the fruitfulness of the general distinction between detached and embedded; and to develop this distinction to sketch a novel solution to the puzzle. (shrink)

According to the Free Will Explanation of a traditional view of hell, human freedom explains why some people are in hell. It also explains hell’s punishment and finality: persons in hell have freely developed moral vices that are their own punishment and that make repentance psychologically impossible. So, even though God continues to desire reconciliation with persons in hell, damned persons do not want reconciliation with God. But this moral vice explanation of hell’s finality is implausible. I argue that God (...) can and would make direct or indirect alterations in their character to give them new motivational reasons that re-enable their freedom to repent. Subsequently, I argue that it is probable that each damned person will be saved eventually, because there is a potential infinity of opportunities for free repentance. Thus, if the Free Will Explanation’s descriptions of hell and divine love are correct, it is highly probable that each person in hell escapes to heaven. (shrink)

In this paper I argue for an association between impurity and explanatory power in contemporary mathematics. This proposal is defended against the ancient and influential idea that purity and explanation go hand-in-hand (Aristotle, Bolzano) and recent suggestions that purity/impurity ascriptions and explanatory power are more or less distinct (Section 1). This is done by analyzing a central and deep result of additive number theory, Szemerédi’s theorem, and various of its proofs (Section 2). In particular, I focus upon the radically impure (...) (ergodic) proof due to Furstenberg (Section 3). Furstenberg’s ergodic proof is striking because it utilizes intuitively foreign and infinitary resources to prove a finitary combinatorial result and does so in a perspicuous fashion. I claim that Furstenberg’s proof is explanatory in light of its clear expression of a crucial structural result, which provides the “reason why” Szemerédi’s theorem is true. This is, however, rather surprising: how can such intuitively different conceptual resources “get a grip on” the theorem to be proved? I account for this phenomenon by articulating a new construal of the content of a mathematical statement, which I call structural content (Section 4). I argue that the availability of structural content saves intuitive epistemic distinctions made in mathematical practice and simultaneously explicates the intervention of surprising and explanatorily rich conceptual resources. Structural content also disarms general arguments for thinking that impurity and explanatory power might come apart. Finally, I sketch a proposal that, once structural content is in hand, impure resources lead to explanatory proofs via suitably understood varieties of simplification and unification (Section 5). (shrink)

Good physical experiments conform to the basic methodological standards of experimental design: they are objective, reliable, and valid. But is this also true of thought experiments? Especially problems of personal identity have engendered hypothetical scenarios that are very distant from the actual world. These imagined situations have been conspicuously ineffective at resolving conflicting intuitions and deciding between the different accounts of personal identity. Using prominent examples from the literature, I argue that this is due to many of these thought experiments (...) not adhering to the methodological standards that guide experimental design in nearly all other disciplines. I also show how empirically unwarranted background assumptions about human physiology render some of the hypothetical scenarios that are employed in the debate about personal identity highly misleading. (shrink)

In this chapter, we argue that the web is a poietically- enabling environment, which both enhances and requires the development of a “constructionist ethics”. We begin by explaining the appropriate concept of “constructionist ethics”, and analysing virtue ethics as the primary example. We then show why CyberEthics (or Computer Ethics, as it is also called) cannot be based on virtue ethics, yet needs to retain a constructionist approach. After providing evidence for significant poietic uses of the web, we argue that (...) ethical constructionism is not only facilitated by the web, but is also what the web requires as an ethics of the digital environment. In conclusion, we relate the present discussion to standard positions in CyberEthics and to a broader project for Information Ethics. (shrink)

In this paper I argue that there would be no obligatory maxims if the only standards for assessing maxims were Kant’s universalizability tests. The paper is divided into five sections. In the first, I clarify my thesis: I define my terms and disambiguate my thesis from other related theses for which one might argue. In the second, I confront the view that says that if a maxim passes the universalizability tests, then there is a positive duty to adopt that maxim; (...) I also confront a close relative of this view. In the third, I confront the view that says that if a maxim does not pass the universalizability tests, then there is a positive duty to adopt the contradictory of that maxim. In the fourth, I confront two variations of the view that says that if a maxim does not pass the universalizability tests and an agent is deliberating about the action in the maxim, then the agent has a positive duty to adopt the contrary of that maxim. In the fifth, I confront the view that says that if an agent has adopted a maxim of ends, then the agent has a positive duty to universalize that end. I then wrap up the paper with some concluding remarks. (shrink)

Precision Medicine is driven by the idea that the rapidly increasing range of relatively cheap and efficient self-tracking devices make it feasible to collect multiple kinds of phenotypic data. Advocates of N = 1 research emphasize the countless opportunities personal data provide for optimizing individual health. At the same time, using biomarker data for lifestyle interventions has shown to entail complex challenges. In this paper, we argue that researchers in the field of precision medicine need to address the performative dimension (...) of collecting data. We propose the fun-house mirror as a metaphor for the use of personal health data; each health data source yields a particular type of image that can be regarded as a ‘data mirror’ that is by definition specific and skewed. This requires competence on the part of individuals to adequately interpret the images thus provided. (shrink)

In this paper, I examine the role of attention in Kant’s aesthetic theory in the Critique of the Power of Judgment. While broadly Kantian aestheticians have defended the claim that there is a distinct way that we attend to objects in aesthetic experience, Kant himself is not usually acknowledged as offering an account of aesthetic attention. On the basis of Kant’s more general account of attention in other texts and his remarks on attention in the Critique of the Power of (...) Judgment, I reconstruct Kant’s account of aesthetic attention. On this account, aesthetic attention is simultaneously directed at the form of an object and at the judging subject’s own mental states as she attends to the object. In the experience of beauty, we specifically attend to the harmonious relation between the faculties of imagination and understanding. (shrink)

(In The Routledge Handbook of Philosophy and Psychology of Forgiveness, edited by Glen Pettigrove and Robert Enright) This chapter discusses forgiveness conceived as primarily a volitional commitment, rather than an emotional transformation. As a commitment, forgiveness is distal, involving moral agency over time, and can take the form of a speech act or a chosen attitude. The purpose can be a commitment to repair or restore relationships with wrongdoers for their sake or the sake of the relationship, usually by forswearing (...) one’s hostile attitudes toward a particular wrongdoing; the commitment may also be to oneself for one’s own sake, to be a person with a virtue of forgivingness. It can be incident-specific, that is, a response to a particular occasion of harm, or a forward-looking disposition, an aim to cultivate the habit of being a forgiving person in advance. The enabling conditions of forgivingness as a virtue may be more basic master virtues including integrity and humility, motivations that also underpin commitments to be unforgiving, so this chapter concludes with some careful consideration of the ethics of unforgivingness to others, and the commitment to be unforgiving of oneself. (shrink)

The paper indicates how social kinds may be internally and objectively unified in a way continuous with physical kinds. It argues that the practice of theorizing is continuous with other practices to the extent that theorists, like anyone engaged in a practice, needs to make choices that are responsive to purposes (and corresponding values) guiding the practice. The paper discusses Epstein's theory of anchoring, and argues for a theory of scaffolding social kinds.

Engineers are traditionally regarded as trustworthy professionals who meet exacting standards. In this chapter I begin by explicating our trust relationship towards engineers, arguing that it is a linear but indirect relationship in which engineers “stand behind” the artifacts and technological systems that we rely on directly. The chapter goes on to explain how this relationship has become more complex as engineers have taken on two additional aims: the aim of social engineering to create and steer trust between people, and (...) the aim of creating automated systems that take over human tasks and are meant to invite the trust of those who rely on and interact with them. (shrink)

This chapter offers an indirect defence of the Evansian conception of egocentric space, by showing how it resolves a puzzle concerning the unity of egocentric spatial perception. The chapter outlines several common assumptions about egocentric perspectival structure and argues that a subject’s experience, both within and across her sensory modalities, may involve multiple structures of this kind. This raises the question of how perspectival unity is achieved, such that these perspectival structures form a complex whole, rather than merely disunified set (...) of individually, distinctively structured experiences. The shortcomings of variety of accounts are considered: switch accounts ; sensory accounts; transformation accounts; and ultimate accounts. These shortcomings are addressed by a further kind of account provided by the Evansian conception – an agentive account – according to which egocentrically structured experiences present the world in relation to parts of a single thing, the body as a dynamic unity. (shrink)

This paper discusses the uniqueness thesis, a core thesis in the epistemology of disagreement. After presenting uniqueness and clarifying relevant terms, a novel counterexample to the thesis will be introduced. This counterexample involves logical disagreement. Several objections to the counterexample are then considered, and it is argued that the best responses to the counterexample all undermine the initial motivation for uniqueness.

There has recently been a revived interest in temporal justice among political philosophers. For example, lone mothers have, on average, 30 h less free time per week than people in couples without children. Recent work has focussed on free time as a distinct distributive good, but this paper argues that it would be a mistake for a theory of temporal justice to focus only on shares of free time. First, I argue that the concept of free time does not succeed (...) in tracking discretionary control over time. All of time is a resource, and the particular moral relevance of free time must be established otherwise. Second, hours of time differ in use value, and we cannot fully track our concerns about the allocation of time, whether free or necessary, without taking this into account. We care about free time but also about ‘quality time’. To explain this observation, I develop an account of the value of time as a resource. The value of time periods differs with the prospects for which a time period can be used, that is, what we can do and be with it. What we are allocating when we are allocating time is not just hours; it is hours of time with a certain value. Finally, I argue that a concern for the value of time is compatible with a resourcist theory of temporal justice. (shrink)

: Background: In responsible research and innovation (RRI), innovation is seen as a way in which humankind finds solutions for societal issues. However, studies on commercial innovation show that firms respond in a different manner and at a different speed to the same societal issue. This study investigates what role organizational motives play in the product innovation processes of firms when aiming for socially responsible outcomes. Methods: This multiple-case study investigates the motives of food firms for healthier product innovation by (...) interviewing firms about the organizational motives behind product reformulation and innovation. Results: This study highlights the importance of having both instrumental and moral motives in the innovation process when aiming for socially responsible outcomes, and how both these motives interact and contribute to responsible innovation in industry. Furthermore, the study results question the nature of relational motives as a separate category from the other two categories of motives, as suggested by corporate social responsibility (CSR) scholars. Conclusions: If commercial innovation needs to contribute to solutions for societal issues, the importance of moral motives has to be stressed without annihilating the instrumental objectives of firms. Both motives contribute to the success factors of responsible product innovation in industry. (shrink)

Naive observers viewed a sequence of colored Mondrian patterns, simulated on a color monitor. Each pattern was presented twice in succession, first under one daylight illuminant with a correlated color temperature of either 16,000 or 4,000 K and then under the other, to test for color constancy. The observers compared the central square of the pattern across illuminants, either rating it for sameness of material appearance or sameness of hue and saturation or judging an objective property—that is, whether its change (...) of color originated from a change in material or only from a change in illumination. Average color constancy indices were high for material appearance ratings and binary judgments of origin and low for hue–saturation ratings. Individuals’ performance varied, but judgments of material and of hue and saturation remained demarcated. Observers seem able to separate phenomenal percepts from their ontological projections of mental appearance onto physical phenomena; thus, even when a chromatic change alters perceived hue and saturation, observers can reliably infer the cause, the constancy of the underlying surface spectral reflectance. (shrink)

In the Critique of Judgment, Kant claims that genius is a talent for art, but not for science. Despite his restriction of genius to the domain of fine art, several recent interpreters have suggested that genius has a role to play in Kant’s account of cognition in general and scientific practice in particular. In this paper, I explore Kant’s reasons for excluding genius from science as well as the reasons that one might nevertheless be tempted to think that his account (...) allows room for the scientific genius. I then argue that Kant’s concerns are not only epistemic, but also moral, and together, they give us good reason for resisting the veneration of genius. (shrink)

The many worlds interpretation of quantum mechanics (MWI) states that the world we live in is just one among many parallel worlds. It is widely believed that because of this commitment to parallel worlds, the MWI violates common sense. Some go so far as to reject the MWI on this basis. This is despite its myriad of advantages to physics (e.g. consistency with relativity theory, mathematical simplicity, realism, determinism, etc.). Here, we make the case that common sense in fact favors (...) the MWI. We argue that causal explanations are commonsensical only when they are local causal explanations. We present several quantum mechanical experiments that seem to exhibit nonlocal “action at a distance”. Under the assumption that only one world exists, these experiments seem immune to local causal explanation. However, we show that the MWI, by taking all worlds together, can provide local causal explanations of the experiments. The MWI therefore restores common sense to physical explanation. (shrink)

Someone owes gratitude to God for something only if God benefits her and is morally responsible for doing so. These requirements concerning benefit and moral responsibility generate reasons to doubt that human beings owe gratitude to God for their own moral goodness. First, moral character must be generated by its possessor’s own free choices, and so God cannot benefit moral character in human beings. Second, owed gratitude requires being morally responsible for providing a benefit, which rules out owed gratitude to (...) God because God must do what is best. Both reasons are unpersuasive. I argue that God can benefit morally good character in human beings with and without their free choices. Subsequently, I argue against views of moral responsibility that preclude divine moral responsibility and argue that influential accounts of moral responsibility preserve it. Thus, these two requirements generate no problem for owed gratitude to God. (shrink)

This is an editorial introduction to a special issue of Acta Analytica on epistemic luck.

Some philosophers contend that concomitant ignorance preserves moral responsibility for wrongdoing. An agent is concomitantly ignorant with respect to wrongdoing if and only if her ignorance is non-culpable, but she would freely have performed the same action if she were not ignorant. I, however, argue that concomitant ignorance excuses. I show that leading accounts of moral responsibility imply that concomitant ignorance excuses, and I debunk the view that concomitant ignorance preserves moral responsibility.

In The Philosophy of Logical Atomism Russell held the view that facts in the world are formally structured complexes, the structure of which matches the logical structure of correspondent propositions. Russell also seems to have denied that there are facts of identity and of diversity. This paper argues that Identity and Diversity can be understood as purely formal structures in Russellian facts. It considers Russell’s possible reasons for denying the existence of facts of identity and diversity and shows how problematic (...) these reasons are. In particular, I argue that identity statements are not tautologies, and their denial does not result into a contradiction. An important consequence of this thesis is that Metaphysics and Logic are not as tied up as Russell took them to be, but nevertheless these are good news for the old formal program for Metaphysics that lies at the very heart of what he called philosophical logic. (shrink)

I argue that rejection is a speech act that cannot be reduced to assertion. Adapting an argument by Huw Price, I conclude that rejection is best conceived of as the speech act that is used to register that some other speech act is (or would be) violating a rule of the conversation game. This can be naturally understood as registering *norm violations* where speech acts are characterised by their essential norms. However, I argue that rejection itself is not to be (...) characterised by a norm. Instead, registering violations is a necessary condition for understanding the normative framework in the first place. The core observation is that the concept of an 'illegal move' is intelligible, so a speech act can be (say) an assertion, despite violating the essential norm of asserting. Rejection has the function of pointing out that a move is illegal. But registering rule violations is a precondition of playing games with rules (it is part of the concept 'game'), not itself a rule in a game. A similar special role of rejection (that it is not explicable in the terms provided by a framework, but needed to conceptualise these terms) likely occurs in other frameworks as well, e.g. characterising speech acts by commitments or their effect on a common ground. (shrink)

Contemporary reasoning about health is infused with the work products of experts, and expert reasoning about health itself is an active site for invention and design. Building on Toulmin’s largely undeveloped ideas on field-dependence, we argue that expert fields can develop new inference rules that, together with the backing they require, become accepted ways of drawing and defending conclusions. The new inference rules themselves function as warrants, and we introduce the term “warranting device” to refer to an assembly of the (...) rule plus whatever material, procedural, and institutional resources are required to assure its dependability. We present a case study on the Cochrane Review, a new method for synthesizing evidence across large numbers of scientific studies. After reviewing the evolution and current structure of the device, we discuss the distinctive kinds of critical questions that may be raised around Cochrane Reviews, both within the expert field and beyond. Although Toulmin’s theory of field-dependence is often criticized for its relativism, we find that, as a matter of practical fact, field-specific warrants do not enjoy immunity from external critique. On the contrary, they can be opened to evaluation and critique from any interested perspective. (shrink)

The debate on ideal theory focuses mainly on whether it can provide a long-term target and a metric for assessing the justice of different institutional arrangements in non-ideal theory. Both critics and defenders of ideal theory typically overlook the role it plays in a model of fairness that can restrict the range of permissible arrangements under non-ideal conditions. In this paper, I explain ideal theory’s fairness role and its part in ensuring an institutional structure that benefits everyone in a society. (...) Critics of ideal theory therefore cannot reject it as simply useless. But I consider how they can question the attractiveness of an ideal-theory-based fairness constraint on non-ideal theory. (shrink)

THIS IS A PRE-PUBLICATION VERSION OF THE PAPER. The New Testament speaks of our having faith rather than sight. This distinction is not made to distinguish faith from knowledge. Rather, it is to distinguish one kind of knowledge from another. We may know by trust in reliable authority; this knowledge is necessarily secondhand, but it is knowledge all the same. This, I argue, is the New Testament idea of faith. Another way of knowing is firsthand. Sight in the New Testament, (...) I argue, is a metonym for firsthand knowledge. In this article I consider the meaning of faith and sight in the relevant New Testament passages, with an extended exegesis of 2 Cor. 5:7 and Heb. 11:1. (shrink)

The costs of the COVID-19 pandemic are yet to be calculated, but they include the loss of millions of lives and the destruction of countless livelihoods. What is certain is that the SARS-CoV-2 virus has changed the way we live for the foreseeable future. It has forced many to live in ways they would have previously thought impossible. As well as challenging scientists and medical professionals to address urgent value conflicts in the short term, COVID-19 has raised slower-burning value questions (...) for corporations, public institutions, governments, and policymakers. In simple terms, the pandemic has brought what we care about into sharp relief, both collectively and individually. Whether this revaluation of our values will last beyond the current pandemic is unknown. Once COVID-19 has been tamed, will the desire to return to our previous lives be irresistible? Or will living under pandemic conditions have taught us something that will be incorporated into how we design our future lives and technologies? These are hard questions for the ethics of technology, which this volume aims to explore and address. (shrink)

Our experiences with many sorts of evils yield debates about the role of forgiveness as a possible moral response. These debates include (1) the preliminary question whether evils are, by definition, unforgivable, (2) the contention that evils may be forgivable but that forgiveness cannot entail reconciliation with one’s evildoer, (3) the concern that only direct victims of evils are in a position to decide if forgiveness is appropriate, (4) the conceptual worry that forgiveness of evil may not be genuine or (...) complete if hard feelings recur, (5) the interest of many in holding that forgiveness is never required, and (6) the concern that analyses of evil ought to prioritize the suffering, and credit the perspectives, of victims of evils, in tension with the possibility that forgiveness concerns the well-being of offenders. In this paper, I critically evaluate these concerns from the perspective of nonideal theory. I conclude that crediting victims’ perspectives is importantly basic to empirically informed moral theory, and that objections to forgiveness including (1) evil’s unforgivability ignore victims’ differing accounts. When we take actualities and experiences to be informative and central, some of the usual debates become less pressing, perhaps even moot. (shrink)

Den filosofiske position konsekventialisme er ofte genstand for debat i filosofikredse, men alt for hyppigt opstår der misforståelser blandt de involverede, fordi de ikke er eksplicitte, hvad grundantagelser og væsentlige distinktioner angår. Denne korte artikel vil give en approksimation af, hvad der forstås ved konsekventialisme på et generisk niveau. Målet med artiklen er at klargøre nogle af de grundantagelser og distinktioner, som konsekventialister ofte benytter i deres teoridannelse, og som bør holdes for øje i ønsket om en frugtbar debat.