David Albert has recently argued that classical electromagnetic theory (EM) is not time reversal invariant (non-TRI), while David Malament rejects this argument and maintains the orthodox result, that EM is TRI. Both Albert's and Malament's arguments are analysed, and both are found wanting in certain respects. It is argued here that the result really depends on the choice of theoretical ontology choosen to interpret EM theory, and there is more than one plausible choice. Albert and Malament have choosen different (...) plausible ontologies; but neither shows that their choice of interpretation is definitive. Deeper principles about this choice are examined. The extension to EM theory with magnetic monopoles is also examined. It is concluded that, despite certain flaws in his account, Albert's analysis does reveal serious problems in the orthodox account, which Malament's response does not adequately address. (shrink)

This continues from Part 1. It is shown how an intensional interpretation of physics object languages can be formalised, and how a syntactic compositional time reversal operator can subsequently be defined. This is applied to solve the problems used as examples in Part 1. A proof of a general theorem that such an operator must be defineable is sketched. A number of related issues about the interpretation of theories of physics, including classical and quantum mechanics and classical EM theory (...) are discussed. (shrink)

Europe has never had a single definition for the term ‘citizen.’ Indeed, over the centuries the significance of this term has undergone far-reaching evolution. In different historical periods, different states, and different European languages, this term has had diverse meanings and has been used in varying contexts. The concept of ‘citizen’ has repeatedly been defined anew depending upon specific political, social, and economic conditions. At various periods, the term ‘citizen’ has related to a wider or narrower portion of a given (...) state’s society. The criteria by which an individual was said to form a part of the body of citizens have also differed. The changes which have taken place in the definition of a ‘citizen’ over the centuries are enormous. This is not to say, however, that there has been no common core to the concept of citizen as it has taken shape over the course of hundreds of years. As far back as ancient times, a member of the state could influence the shaping of that state’s authorities and could participate in government. It is the Aristotelian concept of the citizen – a concept that has influenced all historical models of citizenship since – which is at the root of the citizen understood as a political animal (politikon zoon). In addition, personal freedom has always been a sine qua non for possessing citizen status. Thus, a citizen has always been, and remains, the opposite of a slave. It has also come to be accepted that citizenship implies the primacy of an individual’s rights in a state over an individual’s obligations to that state. The polar opposite of this situation in the historical dimension is subjection to the monarch in an absolute monarchy. Thus the ‘citizen’ also stands in opposition to the ‘subject.’ When speaking of the historical models containing the said ‘citizenship traits’ of a person’s status in the state, we usually refer to the model of the citizen in ancient times, in medieval municipal citizenship, and in modern times, in the fully−formed nation-state. It is difficult to imagine a citizen in an absolute monarchy, and in a world of subjection. Still, it is possible to give rein to one’s imagination and perceive citizens in such a setting; one could even go a step further and call the subject of an absolute monarch a citizen. But is imagination truly necessary in order to conduct such a seemingly obvious reversal of perspective? Published as a chapter in Krzysztof Trzciński (ed.), The State and Development in Africa and Other Regions, Warsaw University & ASPRA, Warsaw 2007, pp. 319-332. (shrink)

The development of nuclear energy technologies in the second half of the 20th century came with great hopes of rebuilding nations recovering from the devasta-tion of the Second World War or recently released from colonial rule. In coun-tries like France, India, the USA, Canada, Russia, and the United Kingdom, nuclear energy became the symbol of development towards a modern and technologically advanced future. However, after more than six decades of experi-ence with nuclear energy production, and in the aftermath of the (...) Fukushima nuclear disaster, it is safe to say that nuclear energy production is not without its problems.Some of these problems have their origins in the very materiality of the technolo-gies involved. For example, not only does the use of highly radioactive materials give rise to risks for the current generation (e.g., in the potential for disaster when reactors melt down) but high-level radioactive waste from nuclear energy production presents a serious intergenerational problem for which an acceptable final solution or its implementation remains elusive. Moreover, nuclear energy technologies have specific social and political consequences. For example, they have been said to be authoritarian technologies (Winner, 1980), requiring cen-tralized authority, secrecy, and technocratic decision-making. While some of these problems could have been foreseen before nuclear energy technologies were introduced, others only arose after these technologies were already integrated into the social and infrastructural fabric of our lives. Addition-ally, new technologies (e.g., Generation III, III+ and IV reactors) are still being developed, bringing with them new and uncertain hazards and risks. Ignorance and uncertainty about the possible deleterious effects of introducing a new technology are inevitable, especially if the technology is complex, large time-scales are involved, or risks depend on social or political factors unforeseen in the design stage. However, this should not deter us from developing and intro-ducing new technologies. Rather, it should motivate us to organize these ‘exper-iments’ with new technologies in society in such a way that we can learn about their possible hazards and risks as effectively and responsibly as possible (van de Poel, 2011, 2015). In this way, it is possible to minimize risks and avoid unwant-ed moral, social or political developments. However, organizing such experi-ments responsibly also means that one could come to the conclusion that continuing an experiment is no longer responsible or desirable. Should we be prepared for such a scenario, and if so, how could we do that? One possible strategy to tackle this issue is that the technology and its introduction should be reversible. The aim of this thesis is to further explore this strategy by answering the following main research question (RQ) and accompanying subquestions (SQ):RQ: What are the implications of reversibility for the responsible develop-ment and implementation of nuclear energy technologies?SQ1: Under what conditions can nuclear energy technologies be considered reversible?SQ2: Why should nuclear energy technologies be reversible?SQ3: If so, how could the reversibility of nuclear energy technologies be achieved?After the introductory chapter 1, the chapters that form the main body of this dissertation each provide a distinct contribution to answering the three subques-tions and, by extension, the main research question. Guided by three historical case studies of nuclear energy technology development (i.e., India, France and the USA), chapter 2 answers the first subquestion by formulating the two condi-tions under which it can be considered reversible, i.e., 1) the ability to stop the further development and deployment of a that technology in society, and 2) the ability to undo the undesirable outcomes (material, institutional or symbolic) of the development and deployment of the technology. Chapter 3 subsequently tackles the second subquestion by establishing the general desirability of technological reversibility by virtue of its relation to responsibility in Emmanuel Levinas’ ethical phenomenology. It argues that technology development is a legitimate response to responsibility but inevitably falls short of the responsibility that inspires it, incessantly calling for technological and political change in the process. Having thus argued that nuclear energy technologies should ideally be reversible, chap-ters 4 and 5 work towards specific strategies to achieve technological reversibil-ity. Chapter 4 first investigates the processes that make it difficult to stop the further development and implementation of a nuclear energy technology in society, thus provid-ing input on how to fulfill the first condition for the reversibility of nuclear energy technologies. To do so, it presents a phenomenological perspective on technology and its adoption based on the work of Alfred Schutz. It also explores different ways in which technology adoption drives the processes of path depend-ence towards technological lock-in. Chapter 5 examines the history of geological disposal of high-level radioactive waste in the USA. It identifies a number of concrete policy pitfalls that could lead to lock-in and that should consequently be avoided. It also presents a number of general design strategies that could facilitate the undoing of undesirable consequences of a technology, thus providing input on how to fulfill the second condition for the reversibility of nuclear energy technol-ogies.Chapter 6 summarizes the central findings of the thesis and explains how these help to answer the research questions. On top of this, it reflects on a number of complications connected to reversibility considerations. Based on this, it is concluded that the question of irreversibility and reversibility is context- and technology-specific and a matter of degree. The chapter concludes with a reflec-tion on generalizations and limitations of the results. Finally, chapter 7 discusses the implications of this dissertation’s results for responsibly experimenting with nuclear energy technologies in society. (shrink)

BSTRACT Frantz Fanon’s works have been invaluable in the analysis of colonies and the colonized subject’s mentality therein, but an analysis of the colonial power itself has been largely left to the wayside. The aim of this paper is to explicate a key element of Fanon’s theoretical framework, the metropolis/periphery dichotomy, then, using the writings of Huey P. Newton and Stokely Carmichael, among others, show its reversal within the colonial power. I will analyze this reversal in three ways: (...) first, the reversal of the relationship between, and the roles of, the metropolis and periphery; second, the role of police and the differences between the colonial police and the police within the colonial power; and third, the modified role of prisons within the colonial power. (shrink)

In several papers, I have argued for a theory of distributive justice and considered its implications. This theory includes a principle of responsibility that was endorsed by others within an account of defensive force (self-defense and defense of others). Whitley Kaufman criticizes this account which he refers to as the "distributive justice theory of self-defense" (DJ theory). In this paper, I respond to this criticism. I argue that Kaufman presents the theory inaccurately, that his standard of evaluation of the theory (...) is inadequate and that his claim that the theory should be rejected is unconvincing. (shrink)

The article explores the interaction of two, potentially clashing, considerations, each reflecting a different conception of fairness concerning the resolution of interpersonal conflicts. According to the Equal Chance Principle, the harm for each person should be minimized in a significant and (roughly) equal degree; when this is impossible, each person should be accorded the highest possible equal chance to avoid the harm. According to the Importance Principle, the danger to the person who would otherwise suffer the more serious harm should (...) be prevented. (shrink)

Physicists routinely claim that the fundamental laws of physics are 'time symmetric' or 'time reversal invariant' or 'reversible'. In particular, it is claimed that the theory of quantum mechanics is time symmetric. But it is shown in this paper that the orthodox analysis suffers from a fatal conceptual error, because the logical criterion for judging the time symmetry of probabilistic theories has been incorrectly formulated. The correct criterion requires symmetry between future-directed laws and past-directed laws. This criterion is formulated (...) and proved in detail. The orthodox claim that quantum mechanics is reversible is re-evaluated. The property demonstrated in the orthodox analysis is shown to be quite distinct from time reversal invariance. The view of Satosi Watanabe that quantum mechanics is time asymmetric is verified, as well as his view that this feature does not merely show a de facto or 'contingent' asymmetry, as commonly supposed, but implies a genuine failure of time reversal invariance of the laws of quantum mechanics. The laws of quantum mechanics would be incompatible with a time-reversed version of our universe. (shrink)

Does the moral status of an action provide in itself a non-instrumental, pro-tanto reason for a corresponding legal status – a reason that applies regardless of whether the law promotes a value that is independent of the law, such as preventing wrongdoing or promoting distributive or retributive justice? While the relation between morality and law is a familiar topic, this specific question is typically not considered explicitly. Yet it seems to be controversial and each of the contrasting answers to this (...) question has some appeal. The article highlights and considers this question. it concludes that the answer is negative: there is no necessary relation between morality and law in this respect. Rather, there is a reason in favor of incorporating morality into the law only when this incorporation promotes a moral value that is independent of the law. (shrink)

In this précis of The Practical Origins of Ideas: Genealogy as Conceptual Reverse-Engineering (OUP 2021), I summarize the key claims of the book. The book describes, develops, and defends an underappreciated methodological tradition: the tradition of pragmatic genealogy, which aims to identify what our loftiest and most inscrutable conceptual practices do for us by telling strongly idealized, but still historically informed stories about what might have driven people to adopt and elaborate them as they did. What marks out this methodological (...) tradition, I argue, is that it synthesizes two genres of philosophical genealogy that are standardly set against each other: state-of-nature fictions on the one hand and patiently documentary historiography on the other. These two genres of genealogy are usually taken to be mutually exclusive and to answer to radically different philosophical interests and temperaments. But I offer a systematic account of a tradition that combines both genres into a single genealogical method, augmenting genealogy’s power and range by harnessing the strengths and possibilities of both genres. (shrink)

According to an influential and intuitively appealing argument, morality is usually continuous, namely, a gradual change in one morally significant factor triggers a gradual change in another; the law should usually track morality; therefore, the law should often be continuous. This argument is illustrated by cases such as the following example: since the moral difference between a defensive action that is reasonable and one that is just short of being reasonable is small, the law should not impose a severe punishment (...) when the action is almost reasonable and no punishment at all when the action is reasonable. In this Article, I consider two doubts regarding this argument. First, the premise that morality is continuous in such cases is incompatible with the common view that the moral status of actions is not continuous since there is an important difference between actions that are permissible and actions that are wrong— even if this difference is due to a difference that is very small, such as the one between an action whose consequences are the best and an action whose consequences are just slightly less good. This view extends also to the overall moral status of agents given the common assumption that it depends on the moral status of their actions. This is an important challenge that the Continuity Argument should confront. However, I argue that the best account of morality is more scalar than the common view in these respects. Therefore, I conclude that the first premise of the Continuity Argument is correct in this regard, although it is based on a minority view. The second doubt concerns the scope of the second premise: since there are reasons both in favor and against legal continuity, and the applicability and force of these reasons depend not only on various moral propositions but also on contingent non-moral facts, we often lack the evidence to determine the degree to which the law, at a certain place and time, should be continuous, and specifically that it should often be continuous. (shrink)

Is there a reason to prevent deontological wrongdoing—an action that is wrong due to the violation of a decisive deontological constraint? This question is perplexing. On the one hand, the intuitive response seems to be positive, both when the question is considered in the abstract and when it is considered with regard to paradigmatic cases of deontological wrongdoing such as Bridge and Transplant. On the other hand, common theoretical accounts of deontological wrongdoing do not entail this answer, since not preventing (...) wrongdoing does not necessarily amount to doing harm or intending harm, for example. The puzzle is reinforced due to the fact that the intuitive response to other cases seems to be different, namely that there is no reason in favour of preventing deontological wrongdoing. This question is thus interesting in itself. It might also shed light on additional questions such as the “paradox of deontology” and the appropriate response to wrongful actions more generally. Yet, despite its importance, this question is typically overlooked. The paper explores this question. (shrink)

In this article, I argue that in his “reversal of Platonism” in The Logic of Sense, Gilles Deleuze does not adequately consider in what sense Plotinus identifies The One as “unparticipated.” I further claim that when The One is understood in the sense I consider Plotinus to have presented it, it shows itself to have attributes similar to Deleuze’s “dark precursor,” insofar as both The One and the dark precursor are ineffable, are inexhaustible, and contain absolute generative power. I (...) propose that examining conceptual similarities between the works of such figures—about whose concepts similarity is undoubtedly counter-intuitive—sheds interesting light on important characteristics of Platonism, and in particular about the underappreciated sense in which the concept of difference is richly developed in the Platonic tradition. (shrink)

In this paper, a Magnetic Levitation (MAGLEV) train is designed with a first degree of freedom electromagnetbased totally system that permits to levitate vertically up and down. Fuzzy logic, PID and MRAS controllers are used to improve the Magnetic Levitation train passenger comfort and road handling. A Matlab Simulink model is used to compare the performance of the three controllers using step input signals. The stability of the Magnetic Levitation train is analyzed using root locus technique. Controller output response for (...) different time period and change of air gap with different time period is analyzed for the three controllers. Finally the comparative simulation and experimental results demonstrate the effectiveness of the presented fuzzy logic controller. (shrink)

'The arrow of time' refers to the curious asymmetry that distinguishes the future from the past. Reversing the Arrow of Time argues that there is an intimate link between the symmetries of 'time itself' and time reversal symmetry in physical theories, which has wide-ranging implications for both physics and its philosophy. This link helps to clarify how we can learn about the symmetries of our world, how to understand the relationship between symmetries and what is real, and how to (...) overcome pervasive illusions about the direction of time. Roberts explains the significance of time reversal in a way that intertwines physics and philosophy, to establish what the arrow of time means and how we can come to know it. This book is both mathematically and philosophically rigorous yet remains accessible to advanced undergraduates in physics and the philosophy of physics. This title is also available as Open Access on Cambridge Core. (shrink)

Why did such highly abstract ideas as truth, knowledge, or justice become so important to us? What was the point of coming to think in these terms? This book presents a philosophical method designed to answer such questions: the method of pragmatic genealogy. Pragmatic genealogies are partly fictional, partly historical narratives exploring what might have driven us to develop certain ideas in order to discover what these do for us. The book uncovers an under-appreciated tradition of pragmatic genealogy which cuts (...) across the analytic-continental divide, running from the state-of-nature stories of David Hume and the early genealogies of Friedrich Nietzsche to recent work in analytic philosophy by Edward Craig, Bernard Williams, and Miranda Fricker. However, these genealogies combine fictionalizing and historicizing in ways that even philosophers sympathetic to the use of state-of-nature fictions or real history have found puzzling. To make sense of why both fictionalizing and historicizing are called for, the book offers a systematic account of pragmatic genealogies as dynamic models serving to reverse-engineer the points of ideas in relation not only to near-universal human needs, but also to socio-historically situated needs. This allows the method to offer us explanation without reduction and to help us understand what led our ideas to shed the traces of their practical origins. Far from being normatively inert, moreover, pragmatic genealogy can affect the space of reasons, guiding attempts to improve our conceptual repertoire by helping us determine whether and when our ideas are worth having. (shrink)

Every day, thousands of polls, surveys, and rating scales are employed to elicit the attitudes of humankind. Given the ubiquitous use of these instruments, it seems we ought to have firm answers to what is measured by them, but unfortunately we do not. To help remedy this situation, we present a novel approach to investigate the nature of attitudes. We created a self-transforming paper survey of moral opinions, covering both foundational principles, and current dilemmas hotly debated in the media. This (...) survey used a magic trick to expose participants to a reversal of their previously stated attitudes, allowing us to record whether they were prepared to endorse and argue for the opposite view of what they had stated only moments ago. The result showed that the majority of the reversals remained undetected, and a full 69% of the participants failed to detect at least one of two changes. In addition, participants often constructed coherent and unequivocal arguments supporting the opposite of their original position. These results suggest a dramatic potential for flexibility in our moral attitudes, and indicates a clear role for self-attribution and post-hoc rationalization in attitude formation and change. (shrink)

This is Part 2 of a four part paper, intended as an introduction to the key concepts and issues of time directionality for physicists and philosophers. It redresses some fundamental confusions in the subject. These need to be corrected in introductory courses for physics and philosophy of physics students. Here we analyze the quantum mechanical time reversal operator and the reversal of the deterministic Schrodinger equation. It is argued that quantum mechanics is anti-symmetric w.r.t. time reversal in (...) its deterministic laws. This contradicts the orthodox analysis, found throughout the conventional literature on physical time, which claims that quantum mechanics is time symmetric (reversible), and that we must adopt the anti-unitary operator (T*) instead of the unitary time reversal operator (T) for time reversal in quantum mechanics. This is widely claimed as settled scientific fact, and large metaphysical conclusions about the symmetry of time are drawn from it. But it is an error. (shrink)

Different anesthetics are known to modulate different types of membrane-bound receptors. Their common mechanism of action is expected to alter the mechanism for consciousness. Consciousness is hypothesized as the integral of all the units of internal sensations induced by reactivation of inter-postsynaptic membrane functional LINKs during mechanisms that lead to oscillating potentials. The thermodynamics of the spontaneous lateral curvature of lipid membranes induced by lipophilic anesthetics can lead to the formation of non-specific inter-postsynaptic membrane functional LINKs by different mechanisms. These (...) include direct membrane contact by excluding the inter-membrane hydrophilic region and readily reversible partial membrane hemifusion. The constant reorganization of the lipid membranes at the lateral edges of the postsynaptic terminals (dendritic spines) resulting from AMPA receptor-subunit vesicle exocytosis and endocytosis can favor the effect of anesthetic molecules on lipid membranes at this location. Induction of a large number of non-specific LINKs can alter the conformation of the integral of the units of internal sensations that maintain consciousness. Anesthetic requirement is reduced in the presence of dopamine that causes enlargement of dendritic spines. Externally applied pressure can transduce from the middle ear through the perilymph, cerebrospinal fluid, and the recently discovered glymphatic pathway to the extracellular matrix space, and finally to the paravenular space. The pressure gradient reduce solubility and displace anesthetic molecules from the membranes into the paravenular space, explaining the pressure reversal of anesthesia. Changes in membrane composition and the conversion of membrane hemifusion to fusion due to defects in the checkpoint mechanisms can lead to cytoplasmic content mixing between neurons and cause neurodegenerative changes. The common mechanism of anesthetics presented here can operate along with the known specific actions of different anesthetics. (shrink)

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. Pathways to Pregnancy and Parturition. Current Conception Inc, v. 1, p. 8-76, 1997. ZARCO, L. Diferenciación sexual. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. Londres: Cambridge University Press, 1972. BRONSON, Franklin H. Mammalian reproductive biology. Chicago: University of Chicago Press, 1989. BUEHR, Mia. The primordial germ cells of mammals: some current perspectives. Experimental cell research, v. 232, n. 2, p. 194-207, 1997. BYSKOV, Anne G. Differentiation of mammalian embryonic gonad. Physiological reviews, v. 66, n. 1, p. 71-117, 1986. CAPEL, Blanche et al. Migration of mesonephric cells into the mammalian gonad depends on Sry. Mechanisms of development, v. 84, n. 1-2, p. 127-131, 1999. CAPEL, Blanche. The battle of the sexes. Mechanisms of development, v. 92, n. 1, p. 89-103, 2000. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DOMENICE, Sorahia et al. Aspectos moleculares da determinação e diferenciação sexual. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 4, p. 433-443, 2002. DONAHOE, Patricia K. et al. Mullerian inhibiting substance activity in bovine fetal, newborn and prepubertal testes. Biology of reproduction, v. 16, n. 2, p. 238-243, 1977. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, B. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HANLEY, Neil A. et al. Steroidogenic factor 1 (SF-1) is essential for ovarian development and function. Molecular and cellular endocrinology, v. 163, n. 1-2, p. 27-32, 2000. HIORT, Olaf; PAUL-MARTIN, H. The molecular basis of male sexual differentiation. European journal of endocrinology, v. 142, n. 2, p. 101-110, 2000. HOLY, Lubos; MARTÍNEZ JÚSTIZ, G. Colab. Biología de la reproducción bovina. Havana: Revolucionária, 1975. JOSSO, Nathalie et al. The role of anti-Müllerian hormone in gonadal development. Molecular and cellular endocrinology, v. 145, n. 1-2, p. 3-7, 1998. JOST, Alfred et al. Studies on sex differentiation in mammals. In: Proceedings of the 1972 Laurentian Hormone Conference. Londres: Academic Press, 1973. p. 1-41. KNOBIL, Ernst. Knobil and Neill's physiology of reproduction. EUA: Gulf Professional Publishing, 2006. KOFMAN ALFARO, S.; MERCHANT LARIOS, H.; PEREZ PALACIOS, G. Diferenciacion sexual. I. Bases biologicas del dimorfismo sexual. Rev. invest. clín, p. 349-59, 1982. KOOPMAN, Peter. Sry and Sox9: mammalian testis-determining genes. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, v. 55, n. 6-7, p. 839-856, 1999. MCDONALD, L. E. Veterinary endocrinology. Lea & Febiger, Philadelphia, Pa, 1969. MEIZEL, S.; JOHNSON, M. H. Development in mammals. MH Johnson, Ed, v. 3, p. 1-64, 1978. MELLO, Maricilda Palandi de; ASSUMPÇÃO, Juliana de G.; HACKEL, Christine. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 49, n. 1, p. 14-25, 2005. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS MERCHANT-LARIOS, H. Ovarian differentiation. The Vertebrate Ovary, p. 47-81, 1978. MIES FILHO, Antonio. Reprodução dos animais. Porto Alegre: Sulina, 1987. NEF, Serge; PARADA, Luis F. Hormones in male sexual development. Genes & Development, v. 14, n. 24, p. 3075-3086, 2000. PARKER, Keith L.; SCHEDL, Andreas; SCHIMMER, Bernard P. Gene interactions in gonadal development. Annual review of physiology, v. 61, n. 1, p. 417-433, 1999. SWAIN, Amanda; LOVELL-BADGE, Robin. Mammalian sex determination: a molecular drama. Genes & development, v. 13, n. 7, p. 755-767, 1999. WILHELM, Dagmar; PALMER, Stephen; KOOPMAN, Peter. Sex determination and gonadal development in mammals. Physiological reviews, v. 87, n. 1, p. 1-28, 2007. WILSON, Jean D.; GRIFFIN, James E.; GEORGE, Fredrick W. Sexual differentiation: early hormone synthesis and action. Biology of reproduction, v. 22, n. 1, p. 9-17, 1980. -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Belo Jardim, 07 de Maio de 2020. (shrink)

The results revealed that students who remained in China experienced challenges which included anxiety, closure of campuses, lockdown, their parents’ concern regarding health issues, and not being able to meet with friends. On the other hand, students who had left China during the pandemic were confined to their home countries. This group of students experienced more severe problems than the students who remained in China. Since the transition to home countries was “unplanned,” they were not ready to readjust to their (...) native culture and were vulnerable to severe reverse culture shock. Upon returning to their home countries, international students faced a number of challenges, including readjustment to their home countries and changes in their lives in host and home countries. In addition, they lost social and academic resources, such as the disruption of study environment, losing important group memberships, financial constraints, visa expiry, graduation delay, and academic suspension. (shrink)

Al Mele’s Manipulated Agents: A Window to Moral Responsibility (OUP 2019) is an extraordinarily careful and clear little book. A central recurring element is the use of examples of radical value reversals due to manipulation. In this commentary, I discuss the relevance of these examples to a simple quality of will account of blameworthiness without explicit historical conditions. Such an account, I suggest, can fairly straightforwardly explain how value reversals might mitigate blameworthiness. But I also suggest that the intuition that (...) they completely remove blameworthiness should instead be explained away. (shrink)

“There’s Plenty of Room at the Bottom”, said the title of Richard Feynman’s 1959 seminal conference at the California Institute of Technology. Fifty years on, nanotechnologies have led computer scientists to pay close attention to the links between physical reality and information processing. Not all the physical requirements of optimal computation are captured by traditional models—one still largely missing is reversibility. The dynamic laws of physics are reversible at microphysical level, distinct initial states of a system leading to distinct final (...) states. On the other hand, as von Neumann already conjectured, irreversible information processing is expensive: to erase a single bit of information costs ~3 × 10−21 joules at room temperature. Information entropy is a thermodynamic cost, to be paid in non-computational energy dissipation. This paper addresses the problem drawing on Edward Fredkin’s Finite Nature hypothesis: the ultimate nature of the universe is discrete and finite, satisfying the axioms of classical, atomistic mereology. The chosen model is a cellular automaton with reversible dynamics, capable of retaining memory of the information present at the beginning of the universe. Such a CA can implement the Boolean logical operations and the other building bricks of computation: it can develop and host all-purpose computers. The model is a candidate for the realization of computational systems, capable of exploiting the resources of the physical world in an efficient way, for they can host logical circuits with negligible internal energy dissipation. (shrink)

The analysis of the reversibility of quantum mechanics depends upon the choice of the time reversal operator for quantum mechanical states. The orthodox choice for the time reversal operator on QM states is known as the Wigner operator, T*, where * performs complex conjugation. The peculiarity is that this is not simply the unitary time reversal operation, but an anti-unitary operator, involving complex conjugation in addition to ordinary time reversal. The alternative choice is the Racah operator, (...) which is simply ordinary time reversal, T. Orthodox treatments hold that it is either logically or empirically necessary to adopt the Wigner operator, and the Racah operator has received little attention. The basis for this choice is analysed in detail, and it is concluded that all the conventional arguments for rejecting the Racah operator and adopting the Wigner operator are mistaken. The additional problem of whether the deterministic part of quantum mechanics should be judged to be reversible or not is also considered. The adoption of the Racah operator for time reversal appears prima facie to entail that quantum mechanics is irreversible. However, it is concluded that the real answer to question depends upon the choice of interpretation of the theory. In any case, the conventional reasons for claiming that quantum mechanics is reversible are incorrect. (shrink)

The present volume is an introduction to the use of tools from computability theory and reverse mathematics to study combinatorial principles, in particular Ramsey's theorem and special cases such as Ramsey's theorem for pairs. It would serve as an excellent textbook for graduate students who have completed a course on computability theory.

This paper argues that ordinary object languages for fundamental physics are incomplete, essentially because they are extensional, and consequently lack any adequate formal representation of contingency. It is shown that it is impossible to formulate adequate deduction systems for general transformations in such languages. This is argued in detail for the time reversal transformation. Two important controversies about the application of time reversal in quantum mechanics are summarized at the start, to provide the context of this problem, and (...) show its serious implications, but the aim here is not to solve these problems. The flaw is not special to quantum mechanics: it is a general feature traced to extensionality, and demonstrated through a simple example in classical physics. It is proposed that this defect can be overcome by extending to an intensional semantics, but this involves extending the usual formalism of physics. A detailed proposal for such an extension is given in Part 2. (shrink)

The paper offers the concept of reversing the medical humanities. In agreement with the call from Kristeva et al. to recognise the bidirectionality of the medical humanities, I propose moving beyond debates of attitude and aptitude in the application and engagement (either friendly or critical) of humanities to/in medicine, by considering a reversal of the directions of epistemic movement (a reversal of the flow of knowledge). I situate my proposal within existing articulations of the field found in the (...) medical humanities meta-literature, pointing to a gap in the current terrain. I then develop the proposal by unfolding three reasons why we might gain something from exploring a reversed knowledge flow. First, a reversed knowledge flow seems to be an inherent—but still to be articulated—possibility in medical humanities and thus provides an opportunity for more knowledge. Second, the current unidirectionality of the field is founded on an inconsistency in the depiction of the connection between medicine and humanities, which risks creating the very divide that medical humanities set out to bridge. Practising a reversal may help avoid this divide. And third, a reversal might help rebalance the internal epistemic power, so as to motivate less external scepticism and in turn displace more external epistemic power towards medical humanities. I end the paper with a remark on precursors for a reversal, and ideas for where to go from here. (shrink)

In this paper, I offer an immanent critique of John Rawls’s theory of justice which seeks to show that Rawls’s understanding of his theory of justice as criteriological and contractarian is ultimately incompatible with his claim that the theory is grounded on the primacy of the practical. I agree with Michael Sandel’s observation that the Rawlsian theory of justice rests on substantive metaphysical and epistemological claims, in spite of Rawls’s assurances to the contrary. But while Sandel argues for even more (...) substantive metaphysical and epistemological commitments, I argue in the opposite direction. Following J. G. Fichte, I argue for a normative theory of society, not based on some particular notion of the good or on some contentious account of what all reasonable persons would agree to, but based only on the radical primacy of the practical, that is, based only on the seemingly empty premise that free beings - precisely because they are free - cannot be imagined in advance as all agreeing to any particular thing at all. (shrink)

Review of John Stillwell, Reverse Mathematics: Proofs from the Inside Out. Princeton, NJ: Princeton University Press, 2018, pp. 200. ISBN 978-0-69-117717-5 (hbk), 978-0-69-119641-1 (pbk), 978-1-40-088903-7 (e-book).

The idea of ‘reversion’ or ‘atavism’ has a peculiar history. For many authors in the latenineteenth and early-twentieth centuries – including Darwin, Galton, Pearson, Weismann, and Spencer, among others – reversion was one of the central phenomena which a theory of heredity ought to explain. By only a few decades later, however, Fisher and others could look back upon reversion as a historical curiosity, a non-problem, or even an impediment to clear theorizing. I explore various reasons that reversion might have (...) appeared to be a central problem for this first group of figures, focusing on their commitment to a variety of conceptual features of evolutionary theory; discuss why reversion might have then ceased to be an interesting phenomenon; and, finally, close with some more general thoughts about the death of scientific problems. (shrink)

The phenomenon of disagreement has recently been brought into focus by the debate between contextualists and relativist invariantists about epistemic expressions such as ‘might’, ‘probably’, indicative conditionals, and the deontic ‘ought’. Against the orthodox contextualist view, it has been argued that an invariantist account can better explain apparent disagreements across contexts by appeal to the incompatibility of the propositions expressed in those contexts. This paper introduces an important and underappreciated phenomenon associated with epistemic expressions — a phenomenon that we call (...) reversibility. We argue that the invariantist account of disagreement is incompatible with reversibility, and we go on to show that reversible sentences cast doubt on the putative data about disagreement, even without assuming invariantism. Our argument therefore undermines much of the motivation for invariantism, and provides a new source for constraints on the proper explanation of purported data about disagreement. (shrink)

Reverse mathematics studies which subsystems of second order arithmetic are equivalent to key theorems of ordinary, non-set-theoretic mathematics. The main philosophical application of reverse mathematics proposed thus far is foundational analysis, which explores the limits of different foundations for mathematics in a formally precise manner. This paper gives a detailed account of the motivations and methodology of foundational analysis, which have heretofore been largely left implicit in the practice. It then shows how this account can be fruitfully applied in the (...) evaluation of major foundational approaches by a careful examination of two case studies: a partial realization of Hilbert’s program due to Simpson [1988], and predicativism in the extended form due to Feferman and Schütte. -/- Shore [2010, 2013] proposes that equivalences in reverse mathematics be proved in the same way as inequivalences, namely by considering only omega-models of the systems in question. Shore refers to this approach as computational reverse mathematics. This paper shows that despite some attractive features, computational reverse mathematics is inappropriate for foundational analysis, for two major reasons. Firstly, the computable entailment relation employed in computational reverse mathematics does not preserve justification for the foundational programs above. Secondly, computable entailment is a Pi-1-1 complete relation, and hence employing it commits one to theoretical resources which outstrip those available within any foundational approach that is proof-theoretically weaker than Pi-1-1-CA0. (shrink)

When we ask a decision maker to express her preferences, it is typically assumed that we are eliciting a pre-existing set of preferences. However, empirical research has suggested that our preferences are often constructed on the fly for the decision problem at hand. This paper explores the ramifications of this empirical research for our understanding of instrumental rationality. First, I argue that these results pose serious challenges for the traditional decision-theoretic view of instrumental rationality, which demands global coherence amongst all (...) of one's beliefs and desires. To address these challenges, I first develop a minimal notion of instrumental rationality that issues in localized, goal-relative demands of coherence. This minimal conception of instrumental rationality is then used to offer a more sophisticated account of the global aspects of instrumental rationality. The resulting view abandons all-or-nothing assessments of rationality and allows us to evaluate decision makers as being rational to varying degrees. My aim is to propose a theory that is both psychologically and normatively plausible. (shrink)

What would it be for a process to happen backwards in time? Would such a process involve different causal relations? It is common to understand the time-reversal invariance of a physical theory in causal terms, such that whatever can happen forwards in time can also happen backwards in time. This has led many to hold that time-reversal symmetry is incompatible with the asymmetry of cause and effect. This article critiques the causal reading of time reversal. First, I (...) argue that the causal reading requires time-reversal-related models to be understood as representing distinct possible worlds and, on such a reading, causal relations are compatible with time-reversal symmetry. Second, I argue that the former approach does, however, raise serious sceptical problems regarding the causal relations of paradigm causal processes and as a consequence there are overwhelming reasons to prefer a non-causal reading of time reversal, whereby time reversal leaves causal relations invariant. On the non-causal reading, time-reversal symmetry poses no significant conceptual nor epistemological problems for causation. _1_ Introduction _1.1_ The directionality argument _1.2_ Time reversal _2_ What Does Time Reversal Reverse? _2.1_ The B- and C-theory of time _2.2_ Time reversal on the C-theory _2.3_ Answers _3_ Does Time Reversal Reverse Causal Relations? _3.1_ Causation, billiards, and snooker _3.2_ The epistemology of causal direction _3.3_ Answers _4_ Is Time-Reversal Symmetry Compatible with Causation? _4.1_ Incompatibilism _4.2_ Compatibilism _4.3_ Answers _5_ Outlook. (shrink)

Here, I put forth a construal of P. F. Strawson’s so-called reversal, his view that what it means to be morally responsible is determined by our practices of holding responsible. The “concern-based” construal that I defend holds that what it means to be morally responsible is determined by the basic social concerns of which our practices are an expression. This construal, I argue, avoids a dilemma that Patrick Todd has recently raised for the reversal.

It is a striking fact from reverse mathematics that almost all theorems of countable and countably representable mathematics are equivalent to just five subsystems of second order arithmetic. The standard view is that the significance of these equivalences lies in the set existence principles that are necessary and sufficient to prove those theorems. In this article I analyse the role of set existence principles in reverse mathematics, and argue that they are best understood as closure conditions on the powerset of (...) the natural numbers. (shrink)

Socrates engages his audience in Phaedrus with speeches that include revised or newly composed myths that express his theory of philosophical eros. The aim of the speeches is to generate a love for truth that spills over into dialogue. Speeches are a starting point for dialogue, just like physical attraction is the beginning of love. In the case of Phaedrus, the beginning of philosophy is portrayed using playful and rhetorically rich speeches that serve as "love potions" awakening the novice's soul, (...) and ultimately leading Phaedrus to higher rungs on the ladder of love through the palinode, a medicinal speech. It is thinking about speeches, not the speeches themselves, which moves Socrates' student Phaedrus from the love of speeches to the love of Beauty itself. This is a stark contrast to the purpose of speechmaking for the sophist. The sophist seeks to enchant the soul, while the philosopher seeks to charm the soul into loving wisdom through stimulating discussions. Socrates also uses role reversals in the lover-beloved relationship to model the soul's ascent, contrasting the traditional roles with the way the lover and beloved are presented in Socrates' speeches. The novice must actively recollect Beauty itself in order to ascend, rather than passively listening to speeches that provide an image of beauty. Socrates' interlocutors must move themselves up the ladder of love from their own philosophical eros; wisdom is not attained by merely being pushed all the way up the ladder of love. (shrink)

Magnetic levitation system is operated primarily based at the principle of magnetic attraction and repulsion to levitate the passengers and the train. However, magnetic levitation trains are rather nonlinear and open loop unstable which makes it hard to govern. In this paper, investigation, design and control of a nonlinear Maglev train based on NARMA-L2, model reference and predictive controllers. The response of the Maglev train with the proposed controllers for the precise role of a Magnetic levitation machine have been as (...) compared for a step input signal. The simulation consequences prove that the Maglev teach system with NARMA-L2 controller suggests the quality performance in adjusting the precise function of the system and the device improves the experience consolation and street managing criteria. (shrink)

Magnetic levitation system is operated primarily based at the principle of magnetic attraction and repulsion to levitate the passengers and the train. However, magnetic levitation trains are rather nonlinear and open loop unstable which makes it hard to govern. In this paper, investigation, design and control of a nonlinear Maglev train based on NARMA-L2, model reference and predictive controllers. The response of the Maglev train with the proposed controllers for the precise role of a Magnetic levitation machine have been as (...) compared for a step input signal. The simulation consequences prove that the Maglev teach system with NARMA-L2 controller suggests the quality performance in adjusting the precise function of the system and the device improves the experience consolation and street managing criteria. (shrink)

In this paper, a Magnetic Levitation (MAGLEV) train is designed with a single degree of freedom electromagnet-based system that allows the train to levitate vertically up and down. Fuzzy logic, PID and Mras controllers are used to improve the Magnetic Levitation train passenger comfort and road handling. A matlab Simulink model is used to compare the performance of the three controllers using step input signals. The stability of the Magnetic Levitation train is analyzed using root locus technique. Controller output response (...) for different time period and change of air gap with different time period is analyzed for the three controllers. Finally the comparative simulation and experimental results demonstrate the effectiveness of the presented fuzzy logic controller. (shrink)

In this paper, I propose to look closely at certain crucial aspects of the logic of Rawls' argument in Political Liberalism and related subsequent writings. Rawls' argument builds on the notion of comprehensiveness, whereby a doctrine encompasses the full spectrum of the life of its adherents. In order to show the mutual conflict and irreconcilability of comprehensive doctrines, Rawls needs to emphasise the comprehensiveness of doctrines, as their irreconcilability to a large extent emanates from that comprehensiveness. On the other hand, (...) in order to show the possibility and plausibility of the political liberal solution he needs to emphasise that most of these doctrines are reasonable: i.e., they are willing to cede a portion of their authority to political liberalism for the right reasons. Yet, if they are willing to cede a portion of their authority to a political conception they cannot be as comprehensive as we initially thought they were. All these elements highlight the tension in the argument itself. I suggest that many of these tensions can be removed by making Rawls' account more flexible. In this context I propose certain amendments to Rawls' account, which may overcome some of the tensions mentioned above. (shrink)

This paper begins by raising a puzzle about what function our use of the word ‘rational’ could serve. To solve the puzzle, I introduce a view I call Epistemic Communism: we use epistemic evaluations to promote coordination among our basic belief-forming rules, and the function of this is to make the acquisition of knowledge by testimony more efficient.

In this paper, I respond to three critical notices of The Practical Origins of Ideas: Genealogy as Conceptual Reverse-Engineering, written by Cheryl Misak, Alexander Prescott-Couch, and Paul Roth, respectively. After contrasting genealogical conceptual reverse-engineering with conceptual reverse-engineering, I discuss pragmatic genealogy’s relation to history. I argue that it would be a mistake to understand pragmatic genealogy as a fiction (or a model, or an idealization) as opposed to a form of historical explanation. That would be to rely on precisely the (...) stark dichotomy between idealization and history that I propose to call into question. Just as some historical explanations begin with a functional hypothesis arrived at through idealization as abstraction, some pragmatic genealogies embody an abstract form of historiography, stringing together, in a way that is loosely indexed to certain times and places, the most salient needs responsible for giving a concept the contours it now has. I then describe the naturalistic stance that I find expressed in the pragmatic genealogies I consider in the book before examining the evaluative standard at work in those genealogies, defusing the charge that they involve a commitment to a ‘stingy axiology’. (shrink)

In this paper, I argue that the recent discussion on the time - reversal invariance of classical electrodynamics (see (Albert 2000: ch.1), (Arntzenius 2004), (Earman 2002), (Malament 2004),(Horwich 1987: ch.3)) can be best understood assuming that the disagreement among the various authors is actually a disagreement about the metaphysics of classical electrodynamics. If so, the controversy will not be resolved until we have established which alternative is the most natural. It turns out that we have a paradox, namely that (...) the following three claims are incompatible: the electromagnetic fields are real, classical electrodynamics is time-reversal invariant, and the content of the state of affairs of the world does not depend on whether it belongs to a forward or a backward sequence of states of the world. (shrink)

Supererogatory acts are, in some sense, morally better their non-supererogatory alternatives. In this sense, what is it for one option A to be better than an alternative B? I argue for three main conclusions. First, relative rankings are a type of all-in action guidance. If A is better than B, then morality recommends that you A rather than B. Such all-in guidance is useful when acts have the same deontic status. Second, I argue that Right > Wrong: permissible acts are (...) always better than their impermissible alternatives. If Right > Wrong were false, then morality’s deontic verdicts would sometimes conflict with its relative rankings. Such conflict would undermine the thought that morality is a coherent, authoritative guide to action. Third, the All or Nothing Problem is not a counterexample to Right > Wrong as is commonly thought. Instead, it involves an interesting ranking reversal: whether A > B can depend on whether a certain alternative is added as a third option. (shrink)

In this paper I present and evaluate van Inwagen’s famous Consequence Argument, as presented in An Essay on Free Will. The grounds for the incompatibility of freewill and determinism, as argued by van Inwagen, is dependent on our actions being logical consequences of events outside of our control. Particularly, his arguments depend upon, in one guise or another, the transference of the modal property of not being possibly rendered false through the logical consequence relation, i.e. the β-principle. I argue that, (...) due to the symmetric nature of determinism, van Inwagen is exposed to what I call “reversibility arguments” in the literature. Such arguments reverse the β-principle and start from our apparent control over our own actions to our control over the initial conditions. Since van Inwagen does not endorse a particular theory of laws or logical consequence, he is open to such counterarguments. The plausibility of such reversibility arguments depends on what would be called a Wittgensteinian conception of logical consequence. In the _Remarks on the Foundation of Mathematics_, one of Wittgenstein’s main concerns is the normativity of logical inference i.e. proof. Such concerns with normativity and rule-following are generally a feature of his later philosophy. In the _Remarks_ Wittgenstein resists a conception of logical deduction which places the source of normativity outside of human practice. (shrink)

Symmetries have a crucial role in today’s physics. In this thesis, we are mostly concerned with time reversal invariance (T-symmetry). A physical system is time reversal invariant if its underlying laws are not sensitive to the direction of time. There are various accounts of time reversal transformation resulting in different views on whether or not a given theory in physics is time reversal invariant. With a focus on quantum mechanics, I describe the standard account of time (...) reversal and compare it with my alternative account, arguing why it deserves serious attention. Then, I review three known ways to T-violation in quantum mechanics, and explain two unique experiments made to detect it in the neutral K and B mesons. (shrink)

I discuss whether there are some lessons for philosophical inquiry over the nature of simulation to be learnt from the practical methodology of reengineering. I will argue that reengineering serves a similar purpose as simulations in theoretical science such as computational neuroscience or neurorobotics, and that the procedures and heuristics of reengineering help to develop solutions to outstanding problems of simulation.