Creativity pervades human life. It is the mark of individuality, the vehicle of self-expression, and the engine of progress in every human endeavor. It also raises a wealth of neglected and yet evocative philosophical questions: What is the role of consciousness in the creative process? How does the audience for a work for art influence its creation? How can creativity emerge through childhood pretending? Do great works of literature give us insight into human nature? Can a computer program really be (...) creative? How do we define creativity in the first place? Is it a virtue? What is the difference between creativity in science and art? Can creativity be taught? The new essays that comprise The Philosophy of Creativity take up these and other key questions and, in doing so, illustrate the value of interdisciplinary exchange. Written by leading philosophers and psychologists involved in studying creativity, the essays integrate philosophical insights with empirical research. CONTENTS I. Introduction Introducing The Philosophy of Creativity Elliot Samuel Paul and Scott Barry Kaufman II. The Concept of Creativity 1. An Experiential Account of Creativity Bence Nanay III. Aesthetics & Philosophy of Art 2. Creativity and Insight Gregory Currie 3. The Creative Audience: Some Ways in which Readers, Viewers and/or Listeners Use their Imaginations to Engage Fictional Artworks Noël Carroll 4. The Products of Musical Creativity Christopher Peacocke IV. Ethics & Value Theory 5. Performing Oneself Owen Flanagan 6. Creativity as a Virtue of Character Matthew Kieran V. Philosophy of Mind & Cognitive Science 7. Creativity and Not So Dumb Luck Simon Blackburn 8. The Role of Imagination in Creativity Dustin Stokes 9. Creativity, Consciousness, and Free Will: Evidence from Psychology Experiments Roy F. Baumeister, Brandon J. Schmeichel, and C. Nathan DeWall 10. The Origins of Creativity Elizabeth Picciuto and Peter Carruthers 11. Creativity and Artificial Intelligence: a Contradiction in Terms? Margaret Boden VI. Philosophy of Science 12. Hierarchies of Creative Domains: Disciplinary Constraints on Blind-Variation and Selective-Retention Dean Keith Simonton VII. Philosophy of Education (& Education of Philosophy) 13. Educating for Creativity Berys Gaut 14. Philosophical Heuristics Alan Hájek. (shrink)

Abstract The values of the healthcare sector are fairly ubiquitous across the globe, focusing on caring and respect, patient health, excellence in care delivery, and multi-stakeholder collaboration. Many individual pharmacists embrace these core values. But their ability to honor these values is significantly determined by the nature of the system they work in. -/- The paper starts with a model of the prevailing pharmacist workforce model in Scotland, in which core roles are predominantly separated into hierarchically disaggregated jobs focused on (...) one professional ‘pillar’: Clinician /Practice Provider; Educator; Leader/Manager; and Researcher. This is the ‘Atomistic’ Model. This skills-segregation yields a workforce of individuals working in isolation rather than collaborating together, and lacking a shared information flow, purpose and identity. Key strategic flaws include suboptimal responsiveness to population and subpopulation needs, inconsistency and inequity of care, an erosion of professional agency, and lower job satisfaction. It is conjectured that this results from a lack of congruence between values, professional ethos, and organizational structure. ‘Atomism’ culminates in a syndrome of widespread professional-level cognitive dissonance. -/- The paper contrasts this with a new emerging workforce vision, The Collaborative Care Model. This new model defines a systems-first-approach, built on the principle that all jobs must include all four professional ‘pillars’. Vertical skills integration, involving education and task sharing, will support sustainability and succession planning. Horizontal skills integration (across practice, leadership and research) is included to improve responsiveness to population need and individual professional agency. The working conditions, supportive ethos, and career structure needed to make the model work are described. Moral theory and workforce theory are used to justify why the model may be more effective for population health, delivering greater job satisfaction for individuals and ultimately helping systematically realize and honor healthcare values. Finally, the paper sketches the first steps needed to implement the model at the national level, starting with the operationalization of new multi-pillar professional curricula across the career spectrum. Potential pitfalls and challenges are also discussed. -/- Co-Authors: 1. Paul Forsyth (PF) Lead Pharmacist Clinical Cardiology, Pharmacy, NHS Greater Glasgow & Clyde. Contribution: Conceptualization; Model Curation; Model Theory; Model Visualization; Writing - original draft (lead author), Writing - review & editing (lead author) 2. Andrew Radley (AR), Consultant in Public Health Pharmacy, NHS Tayside. Contribution: Conceptualization; Model curation; Model Theory; Writing - review & editing 3. Gordon Rushworth (GR), MPharm MSc FFRPS FRPharmS (Consultant). Programme Director, Highland Pharmacy Education & Research Centre, NHS Highland, Inverness. Contribution: Model curation; Writing - review & editing 4. Fiona Marra (FM) National Lead Clinician Scottish Infection and Immunology Network (SPAIIN) / Advanced Pharmacist HCV / HIV, NHS Greater Glasgow & Clyde. Contribution: Model curation; Writing - review & editing 5. Susan Roberts (SR) Associate Postgraduate Pharmacy Dean, NHS Education for Scotland. Contribution: Model curation; Writing - review & editing 6. Roisin O’Hare (RO) Lead Teacher Practitioner Pharmacist, Northern Ireland University Network, Southern Health and Social Care Trust. Contribution: Model curation; Writing - review & editing 7. Catherine Duggan (CD) Chief Executive Officer, International Pharmaceutical Federation (FIP). Contribution: Model curation; Writing - review & editing 8. Barry Maguire (BM) Senior Lecturer, School of Philosophy, Psychology and Life Sciences, The University of Edinburgh. Contribution: Conceptualization; Model Curation; Model Theory; Model Visualization; Supervision; Writing - original draft (senior academic supervisor), Writing - review & editing (senior academic supervisor) -/- . (shrink)

Creativity pervades human life. It is the mark of individuality, the vehicle of self-expression, and the engine of progress in every human endeavor. It also raises a wealth of neglected and yet evocative philosophical questions. The Philosophy of Creativity takes up these questions and, in doing so, illustrates the value of interdisciplinary exchange.

Michael Stocker’s “The Schizophrenia of Modern Ethical Theories” attacks versions of consequentialism and deontological ethics on the grounds that they are self-effacing. While it is often thought that Stocker’s argument gives us a reason to favour virtue ethics over those other theories, Simon Keller has argued that this is a mistake. He claims that virtue ethics is also self-effacing, and is therefore afflicted with the self-effacement- related problems that Stocker identifies in consequentialism and deontology. This paper defends virtue ethics against (...) this claim. Although there is a kind of self-effacement invol- ved in the exercise of virtue, this is quite different from the so-called schizophrenia that Stocker thinks is induced by modern ethical theory. Importantly, manifesting virtue does not require one to embrace mutually inconsistent moral commitments, as is at times encouraged by consequentialists and deontologists. This paper also considers a reading of the virtue-ethical criterion of right action that is encouraged by Bernard Williams’s distinction between a de re and a de dicto interpretation of the phrase “acting as the virtuous person would.” I argue that such a reading addresses concerns that a virtue-ethi- cal criterion of right action inevitably generates a problematic form of self-effacement. (shrink)

The report describes an application of ontologies to the analysis of wind turbine manufacturing data. We show how applying ontologies to composite materials data may facilitate the discovery of optimum composite material designs that will deliver maximum wind turbine blade performance within environmental constraints.

In 1890 Christian von Ehrenfels published his classic paper "Über 'Gestaltqualitäten'", the first systematic investigation of the philosophy and psychology of Gestalt. Ehrenfels thereby issued an important challenge to the psychological atomism that was still predominant in his day. His paper not only exerted a powerful influence on the philosophy of the Meinong school, it also marked the beginning of the Gestalt tradition in psychology, later associated with the work of Wertheimer, Köhler and Koffka in Berlin. Includes papers by C. (...) Von Ehrenfels, Kurt Grelling and Paul Oppenheim and contributions by K. Mulligan, P.M. Simons and Barry Smith. (shrink)

The 2013 Rostock Symposium on Systems Biology and Bioinformatics in Aging Research was again dedicated to dissecting the aging process using in silico means. A particular focus was on ontologies, as these are a key technology to systematically integrate heterogeneous information about the aging process. Related topics were databases and data integration. Other talks tackled modeling issues and applications, the latter including talks focussed on marker development and cellular stress as well as on diseases, in particular on diseases of kidney (...) and skin. (shrink)

Philosophers from Plotinus to Paul Churchland have yielded to the temptation to embrace doctrines which contradict the core beliefs of common sense. Philosophical realists have on the other hand sought to counter this temptation and to vindicate those core beliefs. The remarks which follow are to be understood as a further twist of the wheel in this never-ending battle. They pertain to the core beliefs of common sense concerning the external reality that is given in everyday experience -the beliefs (...) of folk physics, as we might call them. Just as critics of Churchland et al. have argued that the folk-psychological ontology of beliefs, desires, etc. yields the best explanation we can have of the order of cognitive phenomena conceived from the perspective of first-person experience, so we shall argue that (1) the commonsensical ontology of folk physics yields the best explanation we can have of our externally directed cognitive experience and that (2) an ontology of mesoscopic things, events and processes must play a role, in particular, in our best scientific theory of human action. (shrink)

The tradition of realist phenomenology was founded in around 1902 by a group of students in Munich interested in the newly published Logical Investigations of Edmund Husserl. Initial members of the group included Johannes Daubert, Alexander Pfänder, Adolf Reinach and Max Scheler. With Reinach’s move to Göttingen the group acquired two new prominent members – Edith Stein and Roman Ingarden. The group’s method turned on Husserl’s idea that we are in possession a priori (which is to say: non-inductive) knowledge of (...) entities (for example, colors, tones, values, shapes) of a range of different sorts. Pfänder applied this method in his descriptive psychology of willing and motivation, Reinach (anticipating the later speech act theory) to what he called ‘social acts’, Stein to the ontology of communities, and Ingarden to works of art and aesthetic phenomena. The movement latter, through Ingarden, lived on in Poland, where it influenced the young Karol Wojtyła. (shrink)

Review of 'Evil and Moral Psychology, written by Peter Brian Barry'.

I examine some recent claims put forward by L. A. Paul, Barry Dainton and Simon Prosser, to the effect that perceptual experiences of movement and change involve an (apparent) experience of ‘passage’, in the sense at issue in debates about the metaphysics of time. Paul, Dainton and Prosser all argue that this supposed feature of perceptual experience – call it a phenomenology of passage – is illusory, thereby defending the view that there is no such a thing (...) as passage, conceived of as a feature of mind-independent reality. I suggest that in fact there is no such phenomenology of passage in the first place. There is, however, a specific structural aspect of the phenomenology of perceptual experiences of movement and change that can explain how one might mistakenly come to the belief that such experiences do involve a phenomenology of passage. (shrink)

THE PRINCIPLE OF SUPERPOSITION. The need for a quantum theory Classical mechanics has been developed continuously from the time of Newton and applied to an ...

The question I want to explore is whether experience supports an antireductionist ontology of time, that is, whether we should take it to support an ontology that includes a primitive, monadic property of nowness responsible for the special feel of events in the present, and a relation of passage that events instantiate in virtue of literally passing from the future, to the present, and then into the past.

Descartes is widely portrayed as the arch proponent of “the epistemological transparency of thought” (or simply, “Transparency”). The most promising version of this view—Transparency-through-Introspection—says that introspecting (i.e., inwardly attending to) a thought guarantees certain knowledge of that thought. But Descartes rejects this view and provides numerous counterexamples to it. I argue that, instead, Descartes’s theory of self-knowledge is just an application of his general theory of knowledge. According to his general theory, certain knowledge is acquired only through clear and distinct (...) intellection. Thus, in his view, certain knowledge of one’s thoughts is acquired only through clear and distinct intellection of one’s thoughts. Introspection is a form of intellection and it can be clear and distinct. Ordinarily, however, introspection isn’t clear and distinct but is instead confused with dubitable perceptions of bodies. To make introspection clear and distinct, we need to “sharply separate” it from all perceptions of bodies by doubting all perceptions of bodies. Without such radical doubt, introspection remains confused and we lack certain knowledge not just of the specific features of our thoughts, but even of the minimal claim that a thought exists. Far from being the high priest of Transparency, Descartes is radically opposed to it. (shrink)

A meaningful life, we shall argue, is a life upon which a certain sort of valuable pattern has been imposed by the person in question - a pattern which involves in serious ways the person having an effect upon the world. Meaningfulness is thus a special kind of value which a human life can bear. Two interrelated difficulties face ths proposal. One concerns responsiblity: how are we to account for the fact that a life that satisfies the above criteria can (...) have more meaning than a life with the same positive outcomes but which lacks responsiblity on the part of the agent? The other turns on these outcomes themselves: how can the meaningfulness engendered by actions you perform now be affected by what those actions go on to produce in the future, perhaps even after your death? We provide a response to both of these difficulties. (shrink)

We have a variety of different ways of dividing up, classifying, mapping, sorting and listing the objects in reality. The theory of granular partitions presented here seeks to provide a general and unified basis for understanding such phenomena in formal terms that is more realistic than existing alternatives. Our theory has two orthogonal parts: the first is a theory of classification; it provides an account of partitions as cells and subcells; the second is a theory of reference or intentionality; it (...) provides an account of how cells and subcells relate to objects in reality. We define a notion of well-formedness for partitions, and we give an account of what it means for a partition to project onto objects in reality. We continue by classifying partitions along three axes: (a) in terms of the degree of correspondence between partition cells and objects in reality; (b) in terms of the degree to which a partition represents the mereological structure of the domain it is projected onto; and (c) in terms of the degree of completeness with which a partition represents this domain. (shrink)

Knowledge-first theories of justification are theories of justification that give knowledge priority when it comes to explaining when and why someone has justification for an attitude or an action. The emphasis of this article is on knowledge-first theories of justification for belief. As it turns out, there are a number of ways of giving knowledge priority when theorizing about justification, and what follows is a survey of more than a dozen existing options that have emerged in the early 21st century (...) since the publication of Timothy Williamson’s *Knowledge and Its Limits*. This article traces several of the general theoretical motivations that have been offered for putting knowledge first in the theory of justification. This is followed by an examination of existing knowledge-first theories of justification and their standing objections. These objections are largely, but not exclusively, concerned with the extensional adequacy of knowledge-first theories of justification. There are doubtless more ways to give knowledge priority in the theory of justified belief than are covered here, but the survey is instructive because it highlights potential shortcomings that would-be knowledge-first theorists of justification may wish either to avoid or else to be prepared with a suitable error theory. This entry concludes with a reflection about the extent to which the short history of, arguably, failed attempts to secure an unproblematic knowledge-first account of justified belief has begun to resemble the older Gettier dialectic. (shrink)

‘What is characteristic of every mental activity’, according to Brentano, is ‘the reference to something as an object. In this respect every mental activity seems to be something relational.’ But what sort of a relation, if any, is our cognitive access to the world? This question – which we shall call Brentano’s question – throws a new light on many of the traditional problems of epistemology. The paper defends a view of perceptual acts as real relations of a subject to (...) an object. To make this view coherent, a theory of different types of relations is developed, resting on ideas on formal ontology put forward by Husserl in his Logical Investigations and on the theory of relations sketched in Smith's "Acta cum fundamentis in re". The theory is applied to the notion of a Cambridge change, which proves to have an unforeseen relevance to our understanding of perception. (shrink)

JOURNAL OF THE HISTORY OF PHILOSOPHY PRIZE for the best published book in the history of philosophy [Awarded in 2010] _______________ -/- Although it is widely recognized that David Hume's A Treatise of Human Nature (1739-40) belongs among the greatest works of philosophy, there is little agreement about the correct way to interpret his fundamental intentions. It is an established orthodoxy among almost all commentators that skepticism and naturalism are the two dominant themes in this work. The difficulty has been, (...) however, that Hume's skeptical arguments and commitments appear to undermine and discredit his naturalistic ambition to contribute to "the science of man". This schism appears to leave his entire project broken-backed. The solution to this riddle depends on challenging another, closely related, point of orthodoxy: namely, that before Hume published the Treatise he removed almost all material concerned with problems of religion. Russell argues, contrary to this view, that irreligious aims and objectives are fundamental to the Treatise and account for its underlying unity and coherence. It is Hume's basic anti-Christian aims and objectives that serve to shape and direct both his skeptical and naturalistic commitments. When Hume's arguments are viewed from this perspective we can solve, not only puzzles arising from his discussion of various specific issues, we can also explain the intimate and intricate connections that hold his entire project together. This "irreligious" interpretation provides a comprehensive fresh account of the nature of Hume's fundamental aims and ambitions in the Treatise. It also presents a radically different picture of the way in which Hume's project was rooted in the debates and controversies of his own time, placing the Treatise in an irreligious or anti-Chrisitan philosophical tradition that includes Hobbes, Spinoza and freethinking followers. Considered in these terms, Hume's Treatise constitutes the crowning achievement of the Radical Enlightenment. (shrink)

A range of developing countries and international advocacy organizations have argued that wealthy countries, as a result of their greater historical contribution to human-induced climate change, owe a ?climate debt? to poor countries. Critics of this argument have claimed that it is incoherent or morally objectionable. In this essay we clarify the concept of climate debt and assess its value for conceptualizing responsibilities associated with global climate change and for guiding international climate negotiations. We conclude that the idea of a (...) climate debt can be coherently formulated, and that while some understandings of the idea of climate debt could lead to morally objectionable conclusions, other accounts would not. However, we argue that climate debt nevertheless provides an unhelpful frame for advancing global justice through international climate negotiations ? the only existing means of resolving political conflict over the collective action problems posed by human-induced climate change ? due to its retrospective and potentially adversarial emphasis, and to problems of measurement. (shrink)

We propose a modular ontology of the dynamic features of reality. This amounts, on the one hand, to a purely spatial ontology supporting snapshot views of the world at successive instants of time and, on the other hand, to a purely spatiotemporal ontology of change and process. We argue that dynamic spatial ontology must combine these two distinct types of inventory of the entities and relationships in reality, and we provide characterizations of spatiotemporal reasoning in the light of the interconnections (...) between them. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. J. Ovarian follicular dynamics: a review with emphasis on the bovine species. Part I: Folliculogenesis and pre‐antral follicle development. Reproduction in domestic animals, v. 45, n. 1, p. 171-179, 2010. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. J. Ovarian follicular dynamics. A review with emphasis on the bovine species. Part II: Antral development, exogenous influence and future prospects. Reproduction in domestic animals, v. 45, n. 1, p. 180-187, 2010. ALBERTINI, David F.; CARABATSOS, Mary Jo. Comparative aspects of meiotic cell cycle control in mammals. Journal of molecular medicine, v. 76, n. 12, p. 795-799, 1998. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. Reproduction in mammals. Cambridge, 1972. BAKER, T. G. Oogenesis and ovulation. In. Reproduction in Mammals I Germ Cells and Fertilization, p. 29-30, 1972. BEARDEN, Henry Joe et al. Reproducción animal aplicada. México: Manual Moderno, 1982. BIGGERS, John D.; SCHUETZ, Allen W. Oogenesis. University Park Press, 1972. BINELLI, Mario; MURPHY, Bruce D. Coordinated regulation of follicle development by germ and somatic cells. Reproduction, Fertility and Development, v. 22, n. 1, p. 1-12, 2009. CHIARINI-GARCIA, Helio; RUSSELL, Lonnie D. High-resolution light microscopic characterization of mouse spermatogonia. Biology of reproduction, v. 65, n. 4, p. 1170-1178, 2001. CHOUDARY, J. B.; GIER, H. T.; MARION, G. B. Cyclic changes in bovine vesicular follicles. Journal of animal science, v. 27, n. 2, p. 468-471, 1968. CLERMONT, Yves; PEREY, Bernard. Quantitative study of the cell population of the seminiferous tubules in immature rats. American Journal of Anatomy, v. 100, n. 2, p. 241-267, 1957. COSTA, DEILER SAMPAIO; PAULA, T. A. R. Espermatogênese em mamíferos. Scientia, v. 4, 2003. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. CUPPS, Perry T. (Ed.). Reproduction in domestic animals. Elsevier, 1991. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Fisiologia Clínica do Ciclo Estral de Vacas Leiteiras: Desenvolvimento Folicular, Corpo Lúteo e Etapas do Estro. 2020. Acervo pessoal. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Fisiologia da Reprodução Animal: Ovulação, Controle e Sincronização do Cio. 2020. Acervo pessoal. DUKES, Henry Hugh; SWENSON, Melvin J.; REECE, William O. Dukes fisiologia dos animais domésticos. Editora Guanabara Koogan, 1996. EPIFANO, Olga; DEAN, Jurrien. Genetic control of early folliculogenesis in mice. Trends in Endocrinology & Metabolism, v. 13, n. 4, p. 169-173, 2002. ERICKSON, B. H. Development and senescence of the postnatal bovine ovary. Journal of animal science, v. 25, n. 3, p. 800-805, 1966. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- FELDMAN, Edward C. et al. Canine and feline endocrinology-e-book. Elsevier health sciences, 2014. FUSCO, Giuseppe; MINELLI, Alessandro. The Biology of Reproduction. Cambridge University Press, 2019. GALINA-HIDALGO, Carlos Salvador. A study of the development of testicular function and an evaluation of testicular biopsy in farm animals. 1971. Tese de Doutorado. Royal Veterinary College (University of London). GALLICANO, G. Ian. Composition, regulation, and function of the cytoskeleton in mammalian eggs and embryos. Front Biosci, v. 6, p. D1089-1108, 2001. GILBERT, Scott F. Biología del desarrollo. Ed. Médica Panamericana, 2005. GNESSI, Lucio; FABBRI, Andrea; SPERA, Giovanni. Gonadal peptides as mediators of development and functional control of the testis: an integrated system with hormones and local environment. Endocrine reviews, v. 18, n. 4, p. 541-609, 1997. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HEDGER, Mark P. Testicular leukocytes: what are they doing?. Reviews of reproduction, v. 2, n. 1, p. 38-47, 1997. HUTSON, James C. Testicular macrophages. In: International review of cytology. Academic Press, 1994. p. 99-143. HYTTEL, P. Gametogênese. In. HYTTEL, Poul; SINOWATZ, Fred; VEJLSTED, Morten. Embriologia veterinária. São Paulo: Elsevier Brasil, 2012. JOHNSON, Martin H. Essential reproduction. Nova Jersey: John Wiley & Sons, 2018. JONES, Richard E.; LOPEZ, Kristin H. Human reproductive biology. Academic Press, 2013. KIERSZENBAUM, Abraham L.; TRES, Laura L. Primordial germ cell‐somatic cell partnership: A balancing cell signaling act. Molecular Reproduction and Development: Incorporating Gamete Research, v. 60, n. 3, p. 277-280, 2001. MATZUK, Martin M. et al. Intercellular communication in the mammalian ovary: oocytes carry the conversation. Science, v. 296, n. 5576, p. 2178-2180, 2002. MCLAREN, Anne. Germ and somatic cell lineages in the developing gonad. Molecular and cellular endocrinology, v. 163, n. 1-2, p. 3-9, 2000. MCKINNON, Angus O. et al. (Ed.). Equine reproduction. John Wiley & Sons, 2011. MERCHANT-LARIOS, Horacio; MORENO-MENDOZA, Norma. Onset of sex differentiation: dialog between genes and cells. Archives of medical research, v. 32, n. 6, p. 553-558, 2001. MINTZ, Beatrice et al. Embryological phases of mammalian gametogenesis. Embryological phases of mammalian gametogenesis., v. 56, n. Suppl. 1, p. 31-43, 1960. MORALES, M. E. et al. Gametogénesis. I. Revisión de la literatura, con enfoque en la ovogénesis. Medicina Universitaria, v. 8, n. 32, p. 183-9, 2006. NAKATSUJI, NORIO; CHUMA, SHINICHIRO. Differentiation of mouse primordial germ cells into female or male germ cells. International Journal of Developmental Biology, v. 45, n. 3, p. 541-548, 2002. NILSSON, Eric; PARROTT, Jeff A.; SKINNER, Michael K. Basic fibroblast growth factor induces primordial follicle development and initiates folliculogenesis. Molecular and cellular endocrinology, v. 175, n. 1-2, p. 123-130, 2001. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- NORRIS, David O.; LOPEZ, Kristin H. The endocrinology of the mammalian ovary. In: Hormones and reproduction of vertebrates. Academic Press, 2011. p. 59-72. PEDERSEN, Torben. Follicle growth in the immature mouse ovary. European Journal of Endocrinology, v. 62, n. 1, p. 117-132, 1969. PINEDA, Mauricio H. et al. McDonald's veterinary endocrinology and reproduction. Iowa state press, 2003. ROSER, J. F. Endocrine and paracrine control of sperm production in stallions. Animal Reproduction Science, v. 68, n. 3-4, p. 139-151, 2001. RUSSELL, Lonnie D. et al. Histological and histopathological evaluation of the testis. International journal of andrology, v. 16, n. 1, p. 83-83, 1993. RÜSSE, I.; SINOWATZ, F. Gametogenese. Lehrbuch der Embryologie der Haustiere, p. 42-92, 1991. SAITOU, Mitinori; BARTON, Sheila C.; SURANI, M. Azim. A molecular programme for the specification of germ cell fate in mice. Nature, v. 418, n. 6895, p. 293-300, 2002. SALISBURY, Glenn Wade et al. Physiology of reproduction and artificial insemination of cattle. WH Freeman and Company., 1978. SAWYER, Heywood R. et al. Formation of ovarian follicles during fetal development in sheep. Biology of reproduction, v. 66, n. 4, p. 1134-1150, 2002. SCARAMUZZI, R. J.; MARTENSZ, N. D.; VAN LOOK, P. F. A. Ovarian morphology and the concentration of steroids, and of gonadotrophins during the breeding season in ewes actively immunized against oestradiol-17β or oestrone. Reproduction, v. 59, n. 2, p. 303-310, 1980. SEIDEL JR, G. E. et al. Control of folliculogenesis and ovulation in domestic animals: puberal and adult function. In: 9th International Congress on Animal Reproduction and Artificial Insemination, 16th-20th June 1980. II. Round tables. Editorial Garsi., 1980. p. 11-16. SKINNER, Michael K. Cell-cell interactions in the testis. Endocrine Reviews, v. 12, n. 1, p. 45-77, 1991. SMITZ, J. E.; CORTVRINDT, Rita G. The earliest stages of folliculogenesis in vitro. Reproduction, v. 123, n. 2, p. 185-202, 2002. SORENSEN, Anton Marinus. Reproducción animal: principios y prácticas. México, 1982. SUTOVSKY, Peter; MANANDHAR, Gaurishankar. Mammalian spermatogenesis and sperm structure: anatomical and compartmental analysis. In. The sperm cell: Production, maturation, fertilization, regeneration, p. 1-30, 2006. TAZUKE, Salli I. et al. A germline-specific gap junction protein required for survival of differentiating early germ cells. Development, v. 129, n. 10, p. 2529-2539, 2002. VAN STRAATEN, H. W. M.; WENSING, C. J. G. Leydig cell development in the testis of the pig. Biology of Reproduction, v. 18, n. 1, p. 86-93, 1978. TURNBULL, K. E.; BRADEN, A. W. H.; MATTNER, P. E. The pattern of follicular growth and atresia in the ovine ovary. Australian Journal of Biological Sciences, v. 30, n. 3, p. 229-242, 1977. WASSARMAN, Paul M. Gametogenesis. Londres: Academic Press, 2012. WROBEL, K.-H.; SÜß, Franz. Identification and temporospatial distribution of bovine primordial germ cells prior to gonadal sexual differentiation. Anatomy and embryology, v. 197, n. 6, p. 451-467, 1998. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ZARCO, L. Gametogénese. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. ZIRKIN, Barry R. et al. Endocrine and Paracrine Regulation of Mammalian Spermatogenesis. In: Hormones and Reproduction of Vertebrates. Academic Press, 2011. p. 45-57. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

In this book, Russell examines Hume's notion of free will and moral responsibility. It is widely held that Hume presents us with a classic statement of a compatibilist position--that freedom and responsibility can be reconciled with causation and, indeed, actually require it. Russell argues that this is a distortion of Hume's view, because it overlooks the crucial role of moral sentiment in Hume's picture of human nature. Hume was concerned to describe the regular mechanisms which generate moral sentiments such as (...) responsibility, and Russell argues that his conception of free will must be interprted within this naturalistic framework. He goes on to discuss Hume's views about the nature and character of moral sentiment; the extent to which we have control over our moral character; and the justification of punishment. Throughout, Russell argues that the naturalistic avenue of interpretation of Hume's thought, far from draining it of its contemporary interest and significance, reveals it to be of great relevance to the ongoing contemporary debate - particuarly in relation to the views of P.F. Strawson and his influential paper "Freedom and Resentment". (shrink)

The idea of epistemic temperance is introduced and explicated through a discussion of Plato's understanding of it. A variety of psychological and epistemic phenomena are presented which arise due to epistemic intemperance, or the inappropriate influence of conations on cognition. Two cases familiar to philosophers, self-deception and racial prejudice, are discussed as the result of epistemic intemperance though they are not typically seen as having a common cause. Finally, epistemic temperance is distinguished from epistemic justice, as these have been conflated.

The paper looks at three big ideas that have been associated with the term “relativism.” The first maintains that some property has a higher-degree than might have been thought. The second that the judgments in a particular domain of discourse are capable only of relative truth and not of absolute truth And the third, which I dub with the oxymoronic label “absolutist relativism,” seeks to locate relativism in our acceptance of certain sorts of spare absolutist principles. -/- The first idea (...) is well illustrated by the famous cases drawn from physics, but is ill suited for providing a model for the sorts of relativism about normative domains that have most interested philosophers. -/- The second idea – according to which it is the truth of certain judgments that is relative – seems subject to a very difficult dilemma. -/- The final idea provides a coherent model of cases like etiquette but is not plausibly applied to the moral or epistemic domains. (shrink)

In ‘Religion within the Boundaries of Mere Reason’ Kant presents his thesis that human nature is ‘radically evil’. To be radically evil is to have a propensity toward moral frailty, impurity and even perversity. Kant claims that all humans are ‘by nature’ radically evil. By presenting counter-examples of moral saints, I argue that not all humans are morally corrupt, even if most are. Even so, the possibility of moral failure is central to what makes us human.

While classifications of mental disorders have existed for over one hundred years, it still remains unspecified what terms such as 'mental disorder', 'disease' and 'illness' might actually denote. While ontologies have been called in aid to address this shortfall since the GALEN project of the early 1990s, most attempts thus far have sought to provide a formal description of the structure of some pre-existing terminology or classification, rather than of the corresponding structures and processes on the side of the patient. (...) We here present a view of mental disease that is based on ontological realism and which follows the principles embodied in Basic Formal Ontology and in the application of BFO in the Ontology of General Medical Science. We analyzed statements about what counts as a mental disease provided in the research agenda for the DSM-V, and in Pies' model. The results were used to assess whether the representational units of BFO and OGMS were adequate as foundations for a formal representation of the entities in reality that these statements attempt to describe. We then analyzed the representational units specific to mental disease and provided corresponding definitions. Our key contributions lie in the identification of confusions and conflations in the existing terminology of mental disease and in providing what we believe is a framework for the sort of clear and unambiguous reference to entities on the side of the patient that is needed in order to avoid these confusions in the future. (shrink)

A number of logicians and philosophers have turned their attention in recent years to the problem of developing a logic of interrogatives. Their work has thrown a great deal of light on the formal properties of questions and question-sentences and has led also to interesting innovations in our understanding of the structures of performatives in general and, for example, in the theory of presuppositions. When, however, we examine the attempts of logicians such as Belnap or Åqvist to specify what, precisely, (...) a question is, or what it is to ask or raise a question, then what we are offered is somewhat less illuminating. Two alternative reductionist accounts seem in particular to have gained most favor: questions are identified either as special sorts of statements, or as special sorts of requests. As we hope will become clear in what follows, neither of these accounts is even nearly adequate; and matters are not improved if questions are identified, by force majeure, as combinations of statements and requests. (shrink)

In this paper, the authors show that there is a reading of St. Anselm's ontological argument in Proslogium II that is logically valid (the premises entail the conclusion). This reading takes Anselm's use of the definite description "that than which nothing greater can be conceived" seriously. Consider a first-order language and logic in which definite descriptions are genuine terms, and in which the quantified sentence "there is an x such that..." does not imply "x exists". Then, using an ordinary logic (...) of descriptions and a connected greater-than relation, God's existence logically follows from the claims: (a) there is a conceivable thing than which nothing greater is conceivable, and (b) if <em>x</em> doesn't exist, something greater than x can be conceived. To deny the conclusion, one must deny one of the premises. However, the argument involves no modal inferences and, interestingly, Descartes' ontological argument can be derived from it. (shrink)

The dominant interpretation of Kant as a moral constructivist has recently come under sustained philosophical attack by those defending a moral realist reading of Kant. In light of this, should we read Kant as endorsing moral constructivism or moral realism? In answering this question we encounter disagreement in regard to two key independence claims. First, the independence of the value of persons from the moral law (an independence that is rejected) and second, the independence of the content and authority of (...) the moral law from actual acts of willing on behalf of those bound by that law (an independence that is upheld). The resulting position, which is called not ‘all the way down’ constructivism, is attributed to Kant. (shrink)

Conservatism about perceptual justification tells us that we cannot have perceptual justification to believe p unless we also have justification to believe that perceptual experiences are reliable. There are many ways to maintain this thesis, ways that have not been sufficiently appreciated. Most of these ways lead to at least one of two problems. The first is an over-intellectualization problem, whereas the second problem concerns the satisfaction of the epistemic basing requirement on justified belief. I argue that there is at (...) least one Conservative view that survives both difficulties, a view which has the further ability to undercut a crucial consideration that has supported Dogmatist views about perceptual justification. The final section explores a tension between Conservatism and the prospects of having a completely general account of propositional justification. Ironically, the problem is that Conservatives seem committed to making the acquisition of propositional justification too easy. My partial defense of Conservatism concludes by suggesting possible solutions to this problem. (shrink)

Recent work in contemporary compatibilist theory displays considerable sophistication and subtlety when compared with the earlier theories of classical compatibilism. Two distinct lines of thought have proved especially influential and illuminating. The first developed around the general hypothesis that moral sentiments or reactive attitudes are fundamental for understanding the nature and conditions of moral responsibility. The other important development is found in recent compatibilist accounts of rational self-control or reason responsiveness. Strictly speaking, these two lines of thought have developed independent (...) of each other. However, in the past decade or so they have been fused together in several prominent statements of compatibilist theory. I will refer to theories that combine these two elements in this way as RS theories. RS theories face a number of familiar difficulties that relate to each of their two components. Beyond this, they also face a distinct set of problems concerning how these two main components relate or should be integrated. My concerns in this paper focus primarily on this set of problems. According to one version of RS compatibilism, the role of moral sentiments is limited to explaining what is required for holding an agent responsible. In contrast with this, the role of reason responsiveness is to explain what moral capacities are required for an agent to be responsible, one who is a legitimate or fair target of our moral sentiments. More specifically, according to this view, moral sense is not required for rational selfcontrol or reason responsiveness. There is, therefore, no requirement that the responsible agent has some capacity to feel moral sentiment. Contrary to this view, I argue that a responsible agent must be capable of holding herself and others responsible. Failing this, an agent’s powers of rational self-control will be both limited and impaired. In so far as holding responsible requires moral sense, it follows that being responsible also requires moral sense. (shrink)

The article begins by describing two longstanding problems associated with direct inference. One problem concerns the role of uninformative frequency statements in inferring probabilities by direct inference. A second problem concerns the role of frequency statements with gerrymandered reference classes. I show that past approaches to the problem associated with uninformative frequency statements yield the wrong conclusions in some cases. I propose a modification of Kyburg’s approach to the problem that yields the right conclusions. Past theories of direct inference have (...) postponed treatment of the problem associated with gerrymandered reference classes by appealing to an unexplicated notion of projectability . I address the lacuna in past theories by introducing criteria for being a relevant statistic . The prescription that only relevant statistics play a role in direct inference corresponds to the sort of projectability constraints envisioned by past theories. (shrink)

Historical research has recently made it clear that, prior to Austin and Searle, the phenomenologist Adolf Reinach (1884-1917) developed a full-fledged theory of speech acts under the heading of what he called "social acts". He we consider a second instance of a speech act theory avant la lettre, which is to be found in the common sense philosophy of Thomas Reid (1710-1796). Reid’s s work, in contrast to that of Reinach, lacks both a unified approach and the detailed analyses of (...) pertinent examples. But his writings leave no doubt that he is acutely aware of the very problems concerning language structure and use out of which contemporary speech act theory has evolved and that he goes a good way towards solving these problems in the spirit of the modern theory. (shrink)

We performed a qualitative analysis of the Thesaurus in order to assess its conformity with principles of good practice in terminology and ontology design. We used both the on-line browsable version of the Thesaurus and its OWL-representation (version 04.08b, released on August 2, 2004), measuring each in light of the requirements put forward in relevant ISO terminology standards and in light of ontological principles advanced in the recent literature. Version 04.08b of the NCI Thesaurus suffers from the same broad range (...) of problems that have been observed in other biomedical terminologies. For its further development, we recommend the use of a more principled approach that allows the Thesaurus to be tested not just for internal consistency but also for its degree of correspondence to that part of reality which it is designed to represent. (shrink)

There are a number of different senses of the term “evil.” We examine in this paper the term “evil” when it is used to say things such as: “what Hitler did was not merely wrong, it was evil”, and “Hitler was not merely a bad person, he was an evil person”. Failing to keep a promise or telling a white lie may be morally wrong, but unlike genocide or sadistic torture, it is not evil in this sense. In this paper (...) we analyze the specific moral difference between “evil” and “mere wrongdoing”. In so doing we shall defend a specific conception of what acts and which persons should count as evil. On the view defended in this paper it is a necessary feature of an evil act that the victim of that act suffer what would at least normally be a life-wrecking or life-ending harm. (shrink)

The paper seeks to develop an account of indexical phenomena based on the highly general theory of structure and dependence set forth by Husserl in his Logical Investigations. Husserl here defends an Aristotelian theory of meaning, viewing meanings as species or universals having as their instances certain sorts of concrete meaning acts. Indexical phenomena are seen to involve the combination of such acts of meaning with acts of perception, a thesis here developed in some detail and contrasted with accounts of (...) indexicals suggested by Frege, Wittgenstein and by the later Husserl himself in his Ideas I. Implications are drawn also for our understanding of the categorial grammar sketched by Husserl in his 4th Logical Investigation, as also for our understanding of the nature of proper names and other candidate indexical expressions. (shrink)

Neo-Kantianism is common conceived as a philosophy ‘from above’, excelling in speculative constructions – as opposed to the attitude of patient description which is exemplified by the phenomenological turn ‘to the things themselves’. When we study the work of Emil Lask in its relation to that of Husserl and the phenomenologists, however, and when we examine the influences moving in both directions, then we discover that this idea of a radical opposition is misconceived. Lask himself was influenced especially by Husserl’s (...) Logical Investigations, and Husserl, especially in his later writings, was in some respects closer to Kant than were the Neo-Kantians. The contrast between the two philosophers can be illustrated by looking at their view of the objects of judgment; for Lask, as for Kant, judgment can relate to the thing as such only in an indirect way. The world of judgment is a collection of ‘imitations holding a secondary position’. It is cut apart from the plain world of real things by what Lask calls a ‘chasm of artificiality and imagery’. For Husserl, in contrast, the object of judgment is a ‘Sachverhalt’ or state of affairs, something ontologically ‘positive’ in the sense that it is an entity in its own right and does not point beyond itself in the manner of a mere sign or proxy for something else. (shrink)

Global poverty, hunger, and lack of access to save water raise problems of how to organize human society so that everyone's needs can be met. Philanthropic proposals, such as Peter Singer's and Peter Unger's, are based on a false analogy to duties of rescue and encourage philanthropic responses, thus closing the discourse to discussion of the causes and remedies of poverty. Radical criticism of capitalist social structures are put off the table, and this is a profound error.

ABSTRACTThis essay offers a reconfiguration of the possibility‐space of positions regarding the metaphysics and epistemology associated with historical knowledge. A tradition within analytic philosophy from Danto to Dummett attempts to answer questions about the reality of the past on the basis of two shared assumptions. The first takes individual statements as the relevant unit of semantic and philosophical analysis. The second presumes that variants of realism and antirealism about the past exhaust the metaphysical options . This essay argues that both (...) of these assumptions should be rejected. It develops as an alternative an irrealist account of history, a view based in part on work by Leon Goldstein and Ian Hacking. On an irrealist view, historical claims ought to be treated as subject to the same conditions and caveats that apply to any theory of empirical or scientific knowledge. Irrealism argues for pasts as made and not found. The argument emphasizes the priority of classification over perception in the order of understanding and so verification. Because nothing a priori anchors practices of classification, no sense can be attached to claims that some single structure must or does determine what events take place in human history. Irrealism denies to realism the very intelligibility of any imagined view from nowhere, that is, a determinately configured past subsisting sub specie aeternitatis. A plurality of pasts exists because constituting a past always depends to some degree on socially mediated negotiations of a fit between descriptions and experience. (shrink)

De Finetti would claim that we can make sense of a draw in which each positive integer has equal probability of winning. This requires a uniform probability distribution over the natural numbers, violating countable additivity. Countable additivity thus appears not to be a fundamental constraint on subjective probability. It does, however, seem mandated by Dutch Book arguments similar to those that support the other axioms of the probability calculus as compulsory for subjective interpretations. These two lines of reasoning can be (...) reconciled through a slight generalization of the Dutch Book framework. Countable additivity may indeed be abandoned for de Finetti's lottery, but this poses no serious threat to its adoption in most applications of subjective probability. Introduction The de Finetti lottery Two objections to equiprobability 3.1 The ‘No random mechanism’ argument 3.2 The Dutch Book argument Equiprobability and relative betting quotients The re-labelling paradox 5.1 The paradox 5.2 Resolution: from symmetry to relative probability Beyond the de Finetti lottery. (shrink)

The Handbook of Metaphysics and Ontology reflects the conviction that the history of metaphysics and current work in metaphysics and ontology can each throw valuable light on the other. Thus it is designed to serve both äs a means of making more widely accessible the results of recent scholarship in the history of philosophy, and also äs a unique work of reference in reladon to the metaphysical themes at the centre of much current debate in analyüc philosophy. The work contains (...) more man 450 shorter articies on specific themes and methods in metaphysics and ontology, together with biographical essays summarizing the thinking of the most important philosophers within the traditions dealt with. In addition, it contains about 20 longer survey arücles mapping out both historically and systemadcally the main areas of metaphysics and ontology. AU contributions have been speciaüy commissioned for this project from leading authorities in their respective fields. A special feature of the work is the pardcular attention that is paid to topics and issues of relevance to contemporary philosophical debates. The work includes also a series of arücles on the logical and mathematical tools of metaphysics and on the applications of metaphysical ideas within linguisdcs, psychology, cognitive science, and mathemadcs. (shrink)

An argument is epistemically self-defeating when either the truth of an argument’s conclusion or belief in an argument’s conclusion defeats one’s justification to believe at least one of that argument’s premises. Some extant defenses of the evidentiary value of intuition have invoked considerations of epistemic self-defeat in their defense. I argue that there is one kind of argument against intuition, an unreliability argument, which, even if epistemically self-defeating, can still imply that we are not justified in thinking intuition has evidentiary (...) value. (shrink)

It is argued that medical science requires a classificatory system that (a) puts functions in the taxonomic center and (b) does justice ontologically to the difference between the processes which are the realizations of functions and the objects which are their bearers. We propose formulae for constructing such a system and describe some of its benefits. The arguments are general enough to be of interest to all the life sciences.

This paper describes and defends a novel and distinctively egalitarian conception of the rule of law. Official behavior is to be governed by preexisting, public rules that do not draw irrelevant distinctions between the subjects of law. If these demands are satisfied, a state achieves vertical equality between officials and ordinary people and horizontal legal equality among ordinary people.

On the standard view, pessimism is a philosophically intractable topic. Against the standard view, I hold that pessimism is a stance, or compound of attitudes, commitments and intentions. This stance is marked by certain beliefs—first and foremost, that the bad prevails over the good—which are subject to an important qualifying condition: they are always about outcomes and states of affairs in which one is personally invested. This serves to distinguish pessimism from other views with which it is routinely conflated— including (...) skepticism and nihilism—and to allow for the extent to which pessimism necessarily involves more than the intellectual endorsement of a doctrine. (shrink)

In manuscripts of 1930-1 Johannes Daubert, principal member of the Munich board of realist phenomenologists, put forward a series of detailed criticisms of the idealism of Husserl’s Ideas I. The paper provides a sketch of these criticisms and of Daubert’s own alternative conceptions of consciousness and reality, as also of Daubert’s views on perception, similar, in many respects, to those of J. J. Gibson.

In this paper I argue that Kant develops, in a number of texts, a detailed three stage theory of moral development which resembles the contemporary accounts of moral development defended by Lawrence Kohlberg and John Rawls. The first stage in this process is that of physical education and disciplining, followed by cultivating and civilising, with a third and final stage of moralising. The outcome of this process of moral development is a fully autonomous person. However, Kant’s account of moral development (...) appears to be in tension with other elements of his moral philosophy. I identify two such tensions, which I call the knowledge and revolution tensions, and show why these tensions are illusory. As such, a proper understanding of Kant’s theory of moral development, far from exposing genuine tensions, helps rather to deepen our understanding of Kant’s moral philosophy. (shrink)

The ancient Greeks almost universally accepted the thesis that virtues are skills. Skills have an underlying intellectual structure , and having a particular skill entails understanding the relevant logos. possessing a general ability to diagnose and solve problems . as well as having appropriate experience. Two implications of accepting this thesis for moral epistemology and epistemology in general are considered. Thinking of virtues as skills yields a viable virtue epistemology in which moral knowledge is a species of a general kind (...) of knowledge that is not philosophically suspect. Also, the debate between internalists and externalists in epistemology is subversively resolved as moot by adopting this strategy: the locus of justification for a belief is in the nature of skill. Thus, the contingent fact that some skills allow Homo Sapiens an ‘internal access’. while others do not, is theoretically neutral when considering the nature of justification per se. (shrink)