Virtue ethics is a type of ethical theory in which the notion of virtue or good character plays a central role. This splendid new book describes a “program” for the development of a particular (“Aristotelian”) form of virtue ethics. The book is intended to be used as a textbook, but should be read by anyone interested in moral philosophy. Hursthouse has been a major contributor to the development of virtue ethics and the program she describes, while making use of the (...) many contributions of others, is very much her program, with numerous new ideas and insights. (shrink)

I compare Bratman’s theory with Gilbert’s. I draw attention to their similarities, query Bratman’s claim that his theory is the more parsimonious, and point to one theoretical advantage of Gilbert’s theory.

I propose that there are two kind's of qualia realism, and that Harman's observations about the transparency of experience pose a threat to only one of these.

In his influential book, The Nature of Morality, Gilbert Harman writes: “In explaining the observations that support a physical theory, scientists typically appeal to mathematical principles. On the other hand, one never seems to need to appeal in this way to moral principles.” What is the epistemological relevance of this contrast, if genuine? This chapter argues that ethicists and philosophers of mathematics have misunderstood it. They have confused what the chapter calls the justificatory challenge for realism about an (...) area, D—the challenge to justify our D-beliefs—with the reliability challenge for D-realism—the challenge to explain the reliability of our D-beliefs. Harman’s contrast is relevant to the first, but not, evidently, to the second. One upshot of the discussion is that genealogical debunking arguments are fallacious. Another is that indispensability considerations cannot answer the Benacerraf–Field challenge for mathematical realism. (shrink)

A familiar claim, meant as a challenge to moral knowledge, is that we can credibly accept putative moral facts just in case they explain natural facts. This paper critically addresses Elizabeth Tropman’s response to a version of that claim. Her response has interest partly because it falls within, and extends, an influential philosophical tradition – that of trying to expose (some) skeptical challenges as spurious or ill-conceived. Also, Tropman’s target is not just any version of the claim just mentioned. It (...) is Gilbert Harman’s classic version, according to which putative moral facts must earn credibility by explaining the formation of moral beliefs. This version has wide influence, and variations of it can arise in many areas. Tropman’s response is thus well worth attention. (shrink)

There are several important arguments in metaethics that rely on explanatory considerations. Gilbert Harman has presented a challenge to the existence of moral facts that depends on the claim that the best explanation of our moral beliefs does not involve moral facts. The Reliability Challenge against moral realism depends on the claim that moral realism is incompatible with there being a satisfying explanation of our reliability about moral truths. The purpose of this chapter is to examine these and (...) related arguments. In particular, this chapter will discuss four kinds of arguments – Harman’s Challenge, evolutionary debunking arguments, irrelevant influence arguments, and the Reliability Challenge – understood as arguments against moral realism. The main goals of this chapter are (i) to articulate the strongest version of these arguments; (ii) to present and assess the central epistemological principles underlying these arguments; and (iii) to determine what a realist would have to do to adequately respond to these arguments. (shrink)

Gilbert Harman’s famous principle of Clutter Avoidance commands that “one should not clutter one’s mind with trivialities". Many epistemologists have been inclined to accept Harman’s principle, or something like it. This is significant because the principle appears to have robust implications for our overall picture of epistemic normativity. Jane Friedman (2018) has recently argued that one potential implication is that there are no genuine purely evidential norms on belief revision. In this paper, we present some new objections (...) to a suitably formulated version of the clutter principle qua norm on belief revision. Moreover, we argue that the clutter principle is best understood as a norm on non-doxastic stages of inquiry. In our view, it is a norm of asking and considering questions rather than a norm of settling on an answer to a question by forming a belief. (shrink)

If someone disagrees with my moral views, or more generally if I’m in a group of n people who all disagree with each other, but I don’t have any special evidence or basis for my epistemic superiority, then it’s at best a 1-in-n chance that my views are correct. The skeptical threat from disagreement is thus a kind of moral lottery, to adapt a similar metaphor from Sharon Street. Her own genealogical debunking argument, as I discuss, relies on a premise (...) of such disagreement among evolutionary counterparts. -/- In this paper, I resist the threat from disagreement by showing that, on some of the most influential and most attractive theories of content determination, the premise of moral disagreement cannot serve any skeptical or revisionary purposes. I examine and criticize attempts, made by Gilbert Harman and Sharon Street, to argue from disagreement to relativism by relying on a theory of content determination that involves a principle that, within certain constraints, maximizes the attribution to us of true beliefs. And I examine and criticize Robert Williams’s attempt to show there is moral disagreement by relying on a theory of content determination that involves a principle that instead maximizes the attribution to us of rationality. My overall aim is to defend commonsense moral realism via a careful look at the theory of content and concepts. (shrink)

Situationists such as John Doris, Gilbert Harman, and Maria Merritt suppose that appeal to reliable behavioral dispositions can be dispensed with without radical revision to morality as we know it. This paper challenges this supposition, arguing that abandoning hope in reliable dispositions rules out genuine trust and forces us to suspend core reactive attitudes of gratitude and resentment, esteem and indignation. By examining situationism through the lens of trust we learn something about situationism (in particular, the radically revisionary (...) moral implications of its adoption) as well as something about trust (in particular, that the conditions necessary for genuine trust include a belief in a capacity for robust dispositions). (shrink)

The critical focus of this paper is on a claim made explicitly by Gilbert Harman and accepted implicitly by numerous others, the claim that naturalism supports concurrent defense of scientific objectivism and moral relativism. I challenge the assumptions of Harman's ‘argument from naturalism' used to support this combination of positions, utilizing. Hilary Putnam’s ‘companions in guilt’ argument in order to counter it. The paper concludes that while domain-specific anti-realism is often warranted, Harman’s own views about the (...) objectivity of facts and the subjectivity of values are better seen as stemming from scientistic ideals of knowledge than from dictates of naturalism. Scientists qua scientists make value judgments, and setting aside scientistic assumptions and unrealizable conceptions of scientific objectivity should lead us to more symmetrical metaphilosophical conception of epistemic and ethical normativity than that which underlies Harman's account. (shrink)

A review of Graham Harman's book, Weird Realism: Lovecraft and Philosophy.

Is logic normative for reasoning? In the wake of work by Gilbert Harman and John MacFarlane, this question has been reduced to: are there any adequate bridge principles which link logical facts to normative constraints on reasoning? Hitherto, defenders of the normativity of logic have exclusively focussed on identifying adequate validity bridge principles: principles linking validity facts—facts of the form 'gamma entails phi'—to normative constraints on reasoning. This paper argues for two claims. First, for the time being at (...) least, Harman’s challenge cannot be surmounted by articulating validity bridge principles. Second, Harman’s challenge can be met by articulating invalidity bridge principles: principles linking invalidity facts of the form 'gamma does not entail phi' to normative constraints on reasoning. In doing so, I provide a novel defence of the normativity of logic. (shrink)

Do we perceptually experience moral properties like rightness and wrongness? For example, as in Gilbert Harman’s classic case, when we see a group of young hoodlums pour gasoline on a cat and ignite it, can we, in the same robust sense, see the action’s wrongness?. Many philosophers have recently discussed this question, argued for a positive answer and/or discussed its epistemological implications. This paper presents a new case for a negative answer by, first, getting much clearer on how (...) such experience could be possible at all; second, responding to the only argument for a positive answer; and, finally, arguing that postulation of such experience is explanatorily redundant. (shrink)

That all pleasure is good and all pain bad in itself is an eternally true ethical principle. The common claim that some pleasure is not good, or some pain not bad, is mistaken. Strict particularism (ethical decisions must be made case by case; there are no sound universal normative principles) and relativism (all good and bad are relative to society) are among the ethical theories we may refute through an appeal to pleasure and pain. Daniel Dennett, Philippa Foot, R M (...) Hare, Gilbert Harman, Immanuel Kant, J. L. Mackie, and Jean-Paul Sartre are among the many philosophers addressed. (shrink)

ABSTRACTAccording to the Dogmatism Puzzle presented by Gilbert Harman, knowledge induces dogmatism because, if one knows that p, one knows that any evidence against p is misleading and therefore one can ignore it when gaining the evidence in the future. I try to offer a new solution to the puzzle by explaining why the principle is false that evidence known to be misleading can be ignored. I argue that knowing that some evidence is misleading doesn't always damage the (...) credential of the evidence, and therefore it doesn't always entitle one to ignore it. I also explain in what kind of cases and to what degree such knowledge allows one to ignore evidence. Hopefully, through the discussion, we can not only understand better where the dogmatism puzzle goes wrong, but also understand better in what sense rational believers should rely on their evidence and when they can ignore it. (shrink)

Preservationism states that memory preserves the justification of the beliefs it preserves. More precisely: if S formed a justified belief that p at t1 and retains in memory a belief that p until t2, then S's belief that p is prima facie justified via memory at t2. Preservationism is an unchallenged orthodoxy in the epistemology of memory. Advocates include Sven Bernecker, Tyler Burge, Alvin Goldman, Gilbert Harman, Michael Huemer, Matthew McGrath, and Thomas Senor. I develop three dilemmas for (...) it, in part by drawing on research in cognitive psychology. The dilemmas centre on preservationism's implications for certain cases involving either stored beliefs, forgotten evidence, or recollection failure. Each dilemma shows that preservationism either is false or lacks key support. (shrink)

I intend to: a) clarify the origins and de facto meanings of the term relativism; b) reconstruct the reasons for the birth of the thesis named “cultural relativism”; d) reconstruct ethical implications of the above thesis; c) revisit the recent discussion between universalists and particularists in the light of the idea of cultural relativism.. -/- 1.Prescriptive Moral Relativism: “everybody is justified in acting in the way imposed by criteria accepted by the group he belongs to”. Universalism: there are at least (...) some judgments which are valid inter-culturally Absolutism: there are at least some particular prescriptions which are valid without exception everywhere and always -/- 2. The traditional proof of prescriptive moral relativism: the argument from variability: Judgments, rules, and shared values are de facto variable in time and space. The traditional counter-proof: examples of variability do not prove what skeptics contend. -/- 3. Pre-history of the doctrine -Ancient sophists: either immoralist or contractualist -Modern moral scepticism (xvii c.): variability as an historical and ethnographic fact supports a sceptical conclusion more moderate than sheer immoralism. - Voltaire, Kant, Reid counter-attack pointing at a universally shared moral sense - Romantics and idealists stage an even more moderate reformulation: instead of universally shared moral sense they point at the Spirit of a People which is: a)alternative to abstract and universal philosophical systems as far as it is lived ‘culture’; b) indivisible unity with an inner harmony and a source of normative standards; c) dynamic, in so far as it is a manifestation of the Spirit through the becoming of National cultures. -/- 4. The birth of Cultural Relativism and its ethical implications 4.1. The 18th c. doctrine was the noble savage (a non-historical doctrine: state of nature vs. social state) 4.2 Edward Tylor (1832-1817) and ethnocentric historicism Savage moral standards are real enough, but they are far and weaker than ours. 4.3 Boas and Malinowski and an holistic reaction to ethnocentric historicism -/- Franz Boas (1858-1942): a) Development of civilizations is not ruled by technical progress nor does it follow a one-way path; instead there are parallel developments (for ex. Agriculture does not follow stock-raising); b) racial characters have no relevance in development of civilization; c) we are not yet in a position to compare externally identical kinds of behaviour till we have not yet understood beliefs and intentions laying at their roots (for ex.: “From an ethnological point of view murder cannot be considered as a single phenomenon”; d) we should distinguish among different practices which are only superficially similar (fro ex. practices traditionally classified under the label “tabù”); e) there is as a fact just one normative ethic, constant in its contents but varying in its extension; f) the implication is not that we cannot judge behavior by members of other groups; it is only a recommendation of caution. -/- Bronislaw Malinowski (1884-1942): a) against Tylor’s and Frazer’s “magpie” methodology, field-work is required, a culture as a whole should be observed from inside; individual elements are incomprehensible; b) a culture is an organic whole; c) its elements are accounted for by their function (economy), avoiding non-observables (empio-criticism). -/- Ruth Benedict and Melville Herskovitz identify Boas’s approach with “cultural relativism”. Benedict: what is normal and abnormal is to be judged on a culture’s own standards, not on our own (“Anthropology and the Abnormal”). Herskovits: “Boas adumbrates what we have come to call cultural relativism” (The Mind, p. 10); “Judgements are based on experience, and experience is interpreted by each individual in terms of his own enculturation” (Man and his Works). -/- 4. How analytic philosophy understood and misunderstood the discussion 4.1. At the beginning of the 20th c., the new view in ethics was non-cognitivism (emotivist and subjectivist). Eric Westermark combines this view with an old-style ethnographic approach in support of relativity of moralities. Moralities are codes, or systems of emotive ‘disinterested’ reactions selected by evolution on their usefulness in terms of survival value for the society that is the carrier of such systems or codes. The moral relativity thesis: there are cases of disagreement that cannot be settled even after agreement about facts. 4.2 Anti-realists Brandt, Mackie, Gilbert, Harman adopt Westermark’s approach in a more sophisticated version: a) moralities are codes with an overall function and may be appraised only as wholes; b) variability is an argument for moral subjectivism; c) apparent legitimacy of deriving shift from ought is legitimized only within one institution d) morality should not be described but instead made, and existing moralities may be improved. Is it ‘real’ relativism? It is clearly subjectivism (a metaethical thesis). The normative thesis is that there better and worse codes, and survival values is the normative standard. -/- 4.3 Particularists MacIntyre, Sandel, Taylor, Wiggins, McDowell ‘Wittgensteinian’ prospectivist arguments bent to support weak-relativist claims MacIntyre: there is ‘incommensurability’ between different theoretical systems in both science and ethics. No argument is possible through different systems Different traditions may coexist for a long time without being able to bring their conflicts to a rational solution. -/- 4.4 Kantian universalists Baier, Gewirth, Rawls, Apel, Habermas Shared claim: justice concerns the right and is universal in so far as it may be based on minimal assumptions Other virtues are relative to context in so far as they are related to comprehensive views of the good - O’Neill criticism: a) it is an assumption shared by both alignments; b) after an alleged crisis brought about by alleged loss of metaphysical certainties, theories of justice have dropped demanding assumptions and kept universalism, virtue theories have kept demanding assumptions and dropped universalism; c) the opposition of virtue and justice has arisen in an unjustified way. O’Neill’s positive proposal: ‘constructive’ procedures may be adopted both (i) concerning all the range of virtues and (ii) across cultures once we abandon idealization and confine ourselves to abstraction from real-world cases. -/- 4.5 A metaethical relativist and anti-relativist normative ethicists: Bernard Williams Williams: vulgar relativism may be assumed to claim that: a) 'just' means 'just in a given society'; b) 'just in a given society' is to be understood in functionalist sense; c) it is wrong for one society’s members to condemn another society’s values. It is inconsistent since in (c) uses ‘just’ in a non-relative way that has been excluded in (a). William’s positive proposal: i) keep a number of substantive or thick ethical concepts that will be different in space and time; ii) admit that public choices are to be legitimized through recourse to more abstract procedures and relying on more thin ethical concepts. -/- 5. Critical remarks 5.1 The only real relativism available is ‘vulgar’ relativism (Westermark?) 5.2. Descriptive universalism (or absolutism) has a long pedigree, from Cicero on, reaching Boas himself but it is useless as an answer to normative questions 5.3. Twentieth-century philosophical discussion seems to discuss an ad hoc doctrine reconstructed by assembling obsolete philosophical ideas but ignoring the real theory of cultural relativism as formulated by anthropologists. -/- 6. A distinction between ethoi and ethical theories as a way out of confusions a)There are systems of conventions de facto existing. These may be studies from outside as phenomena or facts. b)There is moral argument and this, when studies from outside, is a fact, but this does not influence in any degree the possible validity of claims advanced. c) the difference between the above claims and Mackie’s criticism to Searle’s argument of the promising game is that promises, arguments etc. are also phenomena, but they are also communicative phenomena with a logical and pragmatic structure. -/- 7.Conclusions: a) cultural relativism, as a name for Boas’s methodology is a valuable discovery, and in this sense we are all relativists; b) ethical relativism, as an alleged implication of cultural relativism, has been argued in a philosophically quite unsophisticated way by Benedict and Herskovits; philosophers apparently discussed ethical relativism in the basis of a rather faint impression of what cultural relativism had been. c) a full-fledged ethical relativism has hardly been defended by anybody among philosophers; virtually no modern philosopher really argued a prescriptive version of the thesis; d) we may accept the grain of truth in ethical relativism by including relativist critique to ethical absolutism into a universalist normative doctrine that be careful in separating open-textured formulations of universal claims from culturally conditioned particular prescriptions. -/- . (shrink)

Bimal Krishna Matilal (1935-1991) was a Harvard-educated Indian philosopher best known for his contributions to logic, but who also wrote on wide variety of topics, including metaethics. Unfortunately, the latter contributions have been overlooked. Engaging with Anglo-American figures such as Gilbert Harman and Bernard Williams, Matilal defends a view he dubs ‘pluralism.’ In defending this view he draws on a wide range of classical Indian sources: the Bhagavad-Gītā, Buddhist thinkers like Nāgārjuna, and classical Jaina concepts. This pluralist position (...) is somewhere between relativism and absolutist realism. Unlike the relativist, he argues that there is a genuinely universal morality; unlike the absolutist, he argues that there are multiple, but often conflicting and incommensurable, moral frameworks and ideals. This paper will explain his objections to relativism, as well as flesh out his suggestive remarks about his own pluralistic account. (shrink)

Some philosophers have argued recently that introspective evidence provides direct support for an intentionalist theory of visual experience. An intentionalist theory of visual experience treats experience as an intentional state, a state with an intentional content. (I shall use the word ’state’ in a general way, for any kind of mental phenomenon, and here I shall not distinguish states proper from events, though the distinction is important.) Intentionalist theories characteristically say that the phenomenal character of an experience, what it is (...) like to have the experience, is exhausted by its intentional content. Visual experience, and on some views sense-experience generally, does not involve the awareness of ’qualia’, intrinsic, non-intentional features of the experience. According to Gilbert Harman and Michael Tye, support for this view comes from introspecting on experience. Tye describes his ’argument from introspection’ as follows: Standing on the beach in Santa Barbara a couple of summers ago on a bright sunny day, I found myself transfixed by the intense blue of the Pacific Ocean. Was I not here delighting in the phenomenal aspects of my visual experience? And if I was, doesn’t this show that there are visual qualia? I am not convinced. It seems to me that what I found so pleasing in the above instance, what I was focusing on, as it were, were a certain shade and intensity of the colour blue. I experienced blue as a property of the ocean not as a property of my experience. My experience itself certainly wasn’t blue. Rather, it was an experience which represented the ocean as blue. What I was really delighting in, then, were specific aspects of the content of the experience. Tye goes on to suggest that this might have been the sort of thing Moore meant when he said that the sensation of blue is ’diaphanous’, and glosses this as follows: When one tries to focus on it in introspection one cannot help but see right through it so that what one actually ends up attending to is the real colour blue. 1An early version of this paper was presented at the conference, Mental Phenomena III in Dubrovnik, Croatia.. (shrink)

Margaret Gilbert’s work on sociality covers a wide range of topics, and as she puts it “addresses matters of great significance to several philosophical specialties – including ethics, epistemology, political philosophy, philosophy of science, and philosophy of law – and outside philosophy as well” (Gilbert 2013, p. 1). Herein I argue that Mark Greenberg’s recent call to eliminate the problem of legal normativity is well motivated. Further, I argue that Gilbert’s work on joint commitment, and more specifically (...) obligations of joint commitment, allows us to move beyond the problem of legal normativity while cashing out H.L.A. Hart’s thesis that moral and legal obligations are distinct. (shrink)

Normativism is the view that logic provides rules for correct reasoning. Some influential critics of normativism, such as Gilbert Harman, claim that logical rules provide reasoners with bad or misleading standards. Others, such as Gillian Russell, claim that logic is a descriptive subject and thus cannot, given Hume’s law, provide rules for reasoning. We think these critics are mistaken. Our aim in this paper is to defend normativism by sketching an alternative way of thinking about the normative force (...) of logical rules. On our view, logical rules are best characterized, in a broadly Rossian manner, as intellectual prima facie duties; i.e., they provide standards for evaluating reasoning and reasoners that are universal and authoritative, but not absolute. This position accommodates the inherent normativity of logic, contra Russell, while circumventing the challenges to normativism raised by Harman. (shrink)

ABSTRACT: Virtue, the centerpiece of ancient ethics, has come under attack by virtue skeptics impressed by results of psychology experiments including Milgram's obedience studies. The virtue skeptic argues that experimental findings suggest that character structures are so fragile vis-å-vis situational factors as to be explanatorily superfluous: virtues and robust character traits are a myth, and should be replaced by situation-specific "narrow dispositions" (Gilbert Harman) or "local traits" (John Doris). This paper argues that the virtue skeptics' sweeping claims are (...) ill-founded. First, blending Aristotelian and contemporary insights about virtue, I reach a decision about a reasonable, non-straw definition of "virtue" and of "character trait." Next, I argue that explanations give by Lee Ross and Richard Nisbett for the Milgram findings covertly invoke character traits. Reflection reveals that more robust, cross-situationally consistent traits are needed for explanation of subject behavior, and that it is reasonable to suppose that such traits were in place. (shrink)

This paper develops Bernard Williams’s suggestion that for philosophy to ignore its history is for it to assume that its history is vindicatory. The paper aims to offer a fruitful line of inquiry into the question whether philosophy has a vindicatory history by providing a map of possible answers to it. It first distinguishes three types of history: the history of discovery, the history of progress, and the history of change. It then suggests that much of philosophy lacks a vindicatory (...) history, for reasons that reflect philosophy’s character as a humanistic discipline. On this basis, the paper reconstructs Williams’s conception of what it means for philosophy to engage with its own history. The paper concludes that it is a mistake to think that a vindicatory history is what we would really like to have, and that in fact, the resulting picture gives philosophy several reasons to engage with its own history. (shrink)

This book explores a key concept for human life: friendship. German and Spanish scholars approach friendship from different points of view, integrating philosophical and theological reflections as well as perspectives from other human sciences. In addition to researching biblical texts such as Ecclesiasticus and the Gospel of John, they present the ideas of Christian thinkers such as Alfred of Rieval, St. Thomas Aquinas, John H. Newman, Gilbert K. Chesterton, Edith Stein, Maritain and Benedict XVI. These contributions are read in (...) continuity with ancient philosophy, with particular reference to Aristotle's pages on friendship, which open up this human relationship to a wider context, even linking it to politics. (shrink)

To comprehend the special relativity genesis, one should unfold Einstein’s activities in quantum theory first . His victory upon Lorentz’s approach can only be understood in the wider context of a general programme of unification of classical mechanics and classical electrodynamics, with relativity and quantum theory being merely its subprogrammes. Because of the lack of quantum facets in Lorentz’s theory, Einstein’s programme, which seems to surpass the Lorentz’s one, was widely accepted as soon as quantum theory became a recognized part (...) of physics. A new approach to special relativity genesis enables to broaden the bothering “Trinity” group of its creators to include Gilbert N. Lewis. Notwithstanding that the links necessarily existing between all the 1905 papers were obscured by Einstein himself due to the reasons discussed below, Lewis revealed from the very beginning the connections between special relativity and quasi-corpuscular theory of light, as he punctuated: “The consequences which one of us obtained from a simple assumption as to the mass of a beam of light, and the fundamental conservation of mass, energy and momentum, Einstein has derived from the principle of relativity and the electromagnetic theory” (Lewis G.N.& Tolman R.C. “The Principle of Relativity and Non-Newtonian Mechanics”, Philosophical Magazine, 1908). (shrink)

I discuss the structure of genealogical debunking arguments. I argue that they undermine our mathematical beliefs if they undermine our moral beliefs. The contrary appearance stems from a confusion of arithmetic truths with (first-order) logical truths, or from a confusion of reliability with justification. I conclude with a discussion of the cogency of debunking arguments, in light of the above. Their cogency depends on whether information can undermine all of our beliefs of a kind, F, without giving us direct reason (...) to doubt that our F-beliefs are modally secure. (shrink)

According to Conceptual Role Semantics, the meaning of a representation is the role of that representation in the cognitive life of the agent, e.g. in perception, thought and decision-making. It is an extension of the well known "use" theory of meaning, according to which the meaning of a word is its use in communication and more generally, in social interaction. CRS supplements external use by including the role of a symbol inside a computer or a brain. The uses appealed to (...) are not just actual, but also counterfactual: not only what effects a thought does have, but what effects it would have had if stimuli or other states had differed. The view has arisen separately in philosophy and in cognitive science. The source of the view is Wittgenstein and Sellars, but the source in contemporary philosophy is a series of papers by Harman and Field. Other proponents in philosophy have included Block, Horwich, Loar, McGinn and Peacocke. In cognitive science, they include Woods and Miller and Johnson-Laird. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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HORMÔNIOS E SISTEMA ENDÓCRINO NA REPRODUÇÃO ANIMAL -/- OBJETIVO -/- As glândulas secretoras do corpo são estudadas pelo ramo da endocrinologia. O estudante de Veterinária e/ou Zootecnia que se preze, deverá entender os processos fisio-lógicos que interagem entre si para a estimulação das glândulas para a secreção de vários hormônios. -/- Os hormônios, dentro do animal, possuem inúmeras funções; sejam exercendo o papel sobre a nutrição, sobre a produção de leite e sobre a reprodução, os hormônios desempenham um primordial papel (...) quanto ao funcionamento do animal. -/- Nesse capítulo, o estudante identificará os hormônios relevantes para o controle reprodutivo, suas características e o uso clínico dos mesmos. -/- -/- INTRODUÇÃO -/- A endocrinologia é a ciência que se encarrega do estudo do sistema endócrino: um sistema de comunicação entre as células de um organismo; esse trabalho de comunicação é compartilhado com o sistema nervoso já que ambos sistemas possuem características distintas que lhes permite complementar-se para alcançar uma adequada coordenação das funções. Em algumas ocasiões o sistema nervoso e o sistema endócrino interagem direta-mente na transmissão de uma mensagem, pelo qual se conhece como sistema neuroendó-crino. -/- -/- OS HORMÔNIOS -/- A endocrinologia é a ciência que se encarrega do estudo dos hormônios e seus e-feitos. De maneira tradicional os hormônios são considerados como “substâncias secreta-das em direção a circulação pelas glândulas especializadas, e que exercem uma função sobre um órgão branco”. Essa definição, no entanto, é limitada e imprecisa. É necessário ser mais pontual, já que os hormônios não são produzidos em qualquer célula da glândula, senão nas células específicas. Por exemplo, o hormônio luteinizante (LH) é produzido pelos gonadotropos da adenohipófise e não por qualquer outro tipo de célula hipofisária. Da mesma maneira, falar de um “órgão branco” não é exato, já que os hormônios atuam somente nas células que tenham receptores específicos para esse hormônio, e não outras células do mesmo órgão; logo, falar de uma “célula branca” é mais apropriado que falar de um “órgão branco”. As células brancas do LH no testículo são as células de Leydig e as células brancas do hormônio folículo estimulante (FSH) no mesmo órgão são as células de Sertoli. -/- Mediante o supracitado, uma definição mais apropriada de hormônio é a seguinte: “Os hormônios são reguladores biológicos, produzidos e secretados em quantidades pe-quenas pelas células vivas, que depois de viajar pelo meio extracelular atuam sobre as cé-lulas brancas, onde exercem uma ação específica”. -/- É importante levar em conta que os hormônios somente regulam (estimulam ou inibem) funções que já existem na célula branca. Ademais, os hormônios são extraordina-riamente potentes, pelo qual se requerem quantidades muito pequenas para induzir uma resposta na célula. As concentrações circulantes da maioria dos hormônios estão na ordem de nanogramas (10-9 g) ou pictogramas (10-12 g) por mililitro. -/- Etimologicamente o termo “endócrino” significa “secretar em direção adentro”, já que os hormônios são secretados em direção ao interior do organismo (o sangue ou o espaço intracelular), em diferença das secreções exócrinas (em direção ao exterior), que são secretadas em direção a luz de um órgão, como o intestino no caso das enzimas pan-creáticas. -/- Algumas substâncias, sem deixar de ser hormônios, recebem uma classificação adicional em relação ao seu local de ação, ao tipo de células que lhes produzem, ou a al-guma outra característica. Agora, serão descritas algumas dessas características (figura 1). -/- -/- Parahormônio ou hormônio local -/- A maioria dos hormônios são transportados pela circulação desde seu local de se-creção até a célula branca. No entanto, alguns hormônios exercem seu efeito em células adjacentes aquelas que foram produzidos, ao qual não é necessário seu transporte através da circulação geral. Esse tipo de substâncias são chamadas de parahormônios ou hormô-nios locais, e sua liberação é denominada como secreção parácrina. Um exemplo é a pros-taglandina F2 alfa (PGF₂α), que é produzida no epitélio uterino (endométrio) e provoca as contrações nas células musculares do mesmo órgão (miométrio). Deve-se tomar em conta que a mesma substância poderia se comportar em outros casos como um hormônio clássico, atuando em um órgão distinto ao local de sua produção; é o caso da mesma PGF₂α de origem endometrial quando atua sobre as células do corpo lúteo do ovário, pro-vocando sua regressão. A classificação de uma substância como hormônio ou parahormô-nio não depende de sua estrutura química, senão da relação espacial existente entre a célu-la que o produz e a célula branca. -/- -/- Neurohormônio -/- A maioria dos hormônios são produzidos pelas células de origem epitelial, porém, muitos deles são produtos pelos neurônios, logo denominados como neurohormônios. To-dos os neurônios segregam alguma substância, porém tratam-se dos neurohormônios quando o neurônio que os produz despeja-os diretamente em direção a circulação geral, através da qual chegam aos órgãos para exercer seu efeito, sejam na indução, inibição ou estimulação do mesmo. -/- Esse processo é diferente dos neurotransmissores, os quais também são secretados por um neurônio, mas exercem seu efeito em uma célula adjacente com o qual o neurônio estabelece uma sinapse (neuroma com neurônio, neurônio com célula muscular, neurônio com célula glandular). A classificação de uma substância como hormônio ou como neuro-hormônio não depende de sua estrutura química, senão do tipo de célula que o produz. Uma mesma substância é um hormônio quando ele é produzido por uma célula epitelial e um neurohormônio se é produzido por um neurônio. A ocitocina, por exemplo, é secre-tada na neurohipófise por neurônios hipotalâmicos, nesse caso se trata de um neurohor-mônio, mas também é secretada por células do corpo lúteo dos ruminantes, e se trata nesse caso, de um hormônio. A distinção entre um neurohormônio e um hormônio é um neuro-transmissor, da mesma forma, não depende de sua estrutura química, e sim do local onde é secretado. Por exemplo, a dopamina atua como neurotransmissor quando se libera em sinapse da substância negra do mesencéfalo z mas atua como neurohormônio quando é liberada por neurônios hipotalâmicos em direção a circulação do eixo hipotálamo-hipofisário. -/- -/- Pré-hormônio -/- Em alguns casos, os hormônios são secretados em forma inativa (pré-hormônio), que requer uma transformação posterior para converter-se na forma ativa de hormônio. O angiotensinógeno circulante somente cobrará atividade biológica ao se transformar em angiotensina por ação da enzima renina. Algumas substâncias podem atuar como hormô-nios m alguns casos e como pré-hormônios em outros. A testosterona, por exemplo, atua como hormônio nas células musculares, aos quais possui um efeito anabólico direto. O certo é que para a testosterona induzir a masculinização dos órgãos genitais externos em um efeito macho é necessário que seja transformada previamente em 5α-di-hidrotes-tosterona pela enzima 5α-redutase presente nas células de tecido branco, por onde, nesse caso a testosterona é um pré-hormônio de di-hidrotestosterona. -/- -/- Feromônio -/- Os hormônios são mensagens químicas que comunicam a células distintas dentro do mesmo organismo, embora existam casos aos que requerem uma comunicação quími-ca entre organismos diferentes, em geral da mesma espécie. As substâncias empregadas para esse fim denominam-se feromônios. Essas substâncias devem possuir a capacidade de dispersão sobre o ambiente, pelo que nos organismos terrestres geralmente trata-se de substâncias voláteis, enquanto que os feromônios de organismos aquáticos geralmente são substâncias hidrossolúveis. Embora muitos feromônios possuam uma função sexual ou reprodutiva como é o caso de muitas espécies como a canina em que a fêmea em cio dispersa grandes quantidades de feromônios que são captados de longe pelos machos, todavia esse não é sempre o caso, e eles podem ser utilizados para outros tipos de comunicação, como é o caso dos feromônios utilizados pelas formigas para sinalização da rota em direção a fonte de alimentação. E como as abelhas no sentido de orientação da fonte de pólen até a colmeia. Muitos desses feromônios podem ser artificializados, isto é, elaborados pelo homem em laboratório para o estudo ou manipulação de algum animal. -/- -/- O SISTEMA ENDÓCRINO COMO UM SISTEMA DE COMUNICAÇÃO -/- O sistema endócrino é um sistema de comunicação que tem como objetivo coor-denar as funções das células de diferentes órgãos para mantença da homeostase do orga-nismo e promover seu desenvolvimento, crescimento e reprodução. Também ajuda os or-ganismos a adaptarem-se as mudanças de ambiente e ao habitat. O sistema endócrino representa um sistema de comunicação do tipo sem fio, diferentemente do sistema nervo-so que é um sistema de comunicação com fio. -/- Em todo o sistema de comunicação existe uma série de elementos que são necessá-rios para a realização da comunicação de forma efetiva. Esses elementos incluem o emis-sor, a mensagem, o sinal, o meio de transporte do sinal, o receptor, o efetor, a resposta e o feedback ou retroalimentação (figura 1). Todos os elementos são igualmente importan-tes e uma deficiência em qualquer deles pode interromper ou alterar a comunicação. -/- -/- Figura 1: componentes do sistema endócrino de comunicação. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Emissor ou transmissor -/- É o elemento responsável pela transmissão de uma mensagem; poderíamos com-pará-lo com a redação de notícias de um canal de televisão. Antes de decidir quais serão as notícias que serão transmitidas esse dia, em que ordem se apresentarão e que ênfase lhes darão, as pessoas da redação analisa rodas as informações disponíveis: provenientes de seus repórteres, de agências de notícias internacionais, publicada em jornais do dia, a existente na internet ou disponíveis através de redes sociais; isso significa que as mensa-gens transmitidas pelo emissor não são aleatórias, e sim respondem a uma análise respon-sável das necessidades de informação. -/- No sistema endócrino o emissor é a célula que produz e secreta um hormônio. Co-mo todo emissor responsável, a mesma célula analisa toda a informação relevante dispo-nível, tal como a concentração de diversos metabólitos no sangue, a concentração de ou-tros hormônios, e as mensagens que recebem por via nervosa, antes de decidir se secretará seu hormônio, em que quantidade o fará e com que frequência. Por essa razão, ao estudar o sistema endócrino não somente devemos conhecer a célula transmissora, e sim qual é a informação que a célula pode receber, e como a analisa e a prioriza para construir sua mensagem. -/- -/- Mensagem -/- É a informação transmitida pelo emissor. No caso de um sistema de notícias tele-visivas a mensagem é a notícia, por exemplo “Vaca dá a luz trigêmeos, um caso raro no Brasil”. No sistema endócrino a mensagem que se transmite é uma instrução para que em outra célula se realize determinadas ações. Por exemplo, os neurônios produtores de GnRH no hipotálamo de uma coelha, ao analisar as concentrações de estradiol circulantes e a informação nervosa procedente de neurônios sensoriais nós órgãos genitais da fêmea, podem “saber” que nos ovários existam folículos lisos para ovularem e que a coelha está copulando, pelo qual decidem transmitir a mensagem “Solicita-se os gonadotropos da adenohipófise a liberação de LH em quantidade suficiente para provocar a ovulação”. -/- -/- Sinal -/- É a forma a qual se codifica a mensagem para permitir sua difusão. No caso de um jornal, a mensagem (por exemplo a notícia da vaca que deu a luz trigêmeos) se codifi-ca em forma de ondas de rádio de uma determinada frequência, amplitude e intensidade; no caso do sistema endócrino a mensagem (a necessidade de realizar uma função celular) é codificada em forma de hormônio secretado em determinada quantidade, frequência e amplitude. Para o exemplo descrito supra, a mensagem se codifica na forma de uma grande elevação nas concentrações de GnRH no sangue do sistema porta hipotálamo-hipofisário. -/- É necessário tomar em conta que o emissor codifica a mensagem de forma tal que quando o receptor decifre o sinal obtenha a informação originalmente contida na mensa-gem. No entanto, o sinal pode ser interpretado de diferentes formas por receptores distintos, o que pode provocar respostas contrárias as esperadas. A notícia transmitida por um jornal de rádio, por exemplo, poderia estar codificada em forma de ondas de rádio que, casualmente, para o sistema eletrônico de um avião signifiquem “baixe a altitude e acelere”, razão pela qual é proibido utilizar aparelhos eletrônicos durante a decolagem e aterrissagem desses aparelhos. -/- Do mesmo modo, a mensagem codificada na forma de secreção de estradiol por parte dos ovários pode ser interpretado pelo sistema nervoso de uma ovelha como uma ordem para apresentar conduta de estro, pelas células do folículo ovariano como uma instrução para sofrer mitose e secretar o líquido folicular, pelos gonadotropos como uma ordem para a secreção de um pico pré-ovulatório de LH, e pelas células do endométrio como uma instrução para sintetizar receptores para a ocitocina. Dessa forma, o mesmo sinal (secreção de estradiol) pode conter diferentes mensagens para diferentes células do organismo. -/- Em alguns casos, pode-se apresentar uma resposta patológica devido as diversas formas de interpretação de uma mensagem, por exemplo, a repetição da secreção de adrenalina em um indivíduo estressado pode resultar no desenvolvimento de um proble-ma de hipertensão arterial. Por isso é necessário conhecer a maneira em que cada célula endócrina codifica suas mensagens, assim como a forma em que esses sinais podem ser interpretados em diferentes órgãos e tecidos, em diferentes momentos da vida do animal, em animais com diferentes antecedentes de espécies diferentes. -/- -/- Meio de transporte do sinal -/- O sinal tem que viajar ou difundir-se desde o emissor até o receptor, e em seu ca-minho pode ser modificado de diversas formas. Os sinais de rádio, por exemplo, viajam através da atmosfera e durante esse trajeto podem ser bloqueados por uma barreira física (como ocorre com as ondas de rádio AM em um túnel), ampliadas por uma estação repeti-dora, alteradas por um campo eletromagnético (uma aspiradora funcionando ao lado da sala de transmissão), entre outros. Da mesma forma, os sinais endócrinos que geralmente viajam no sangue, podem ser modificados ao longo do seu caminho. -/- A PGF₂α é inativada ao passar pelo pulmão, o angiotensinógeno é ativado pela re-nina na circulação, e a testosterona pode ser transformada em di-hidrotestosterona nas células da pele e na próstata, ou em estrógenos nos adipócitos e nos neurônios. Por tudo isso, o sinal que finalmente chega ao receptor pode ser diferente do transmitido pelo emissor. -/- Portanto, ao estudar qualquer sistema hormonal devemos conhecer as possíveis modificações que o hormônio pode sofrer desde o momento em que é secretado até que se uma ao seu receptor na célula branca. -/- -/- Receptor -/- É o elemento que recebe o sinal e interpreta a mensagem contida nele. No caso de um jornal de TV, o receptor é o canal correspondente (por exemplo o canal 2) em um aparelho de televisão. É importante ressaltar que um aparelho de TV possui muitos canais distintos, mas somente receberá mensagens se estiver ligado e sintonizado no canal que está transmitindo a mensagem de interesse. Ou seja, o receptor tem que estar ativo. -/- No caso das mensagens endócrinas os receptores são moléculas específicas nas células brancas. Essas moléculas são proteínas membranais ou citoplasmáticas (segundo o tipo de hormônio), que possui uma alta afinidade por seu hormônio, o que lhes permite registrar a mensagem apenas das baixíssimas concentrações em que os hormônios circu-lam. Os receptores possuem uma alta especificidade, o que significa que somente se unem a seu próprio hormônio, e não a outras substâncias. Em algumas ocasiões um receptor pode receber diversos hormônios do mesmo tipo; por exemplo o receptor de andrógenos pode unir testosterona, androstenediona, di-hidrotestosterona e diversos andrógenos sin-téticos. Apesar disso, cada um desses hormônios pode possuir uma afinidade diferente pelo receptor, pelo qual alguns serão mais potentes que outros para estimulação. -/- Em geral existe um número limitado de moléculas receptoras em cada célula, logo diz-se que os receptores são “saturáveis”, o qual significa que uma vez que todos sejam ocupados a célula não pode receber mais moléculas desse hormônio. Por essa razão a magnitude da resposta de um determinado hormônio vai aumentando conforme se aumen-tam suas concentrações, porém ao saturar-se os receptores alcançam um ponto em que a resposta já não aumenta embora sigam incrementando as concentrações hormonais já que os receptores não permanecem livres para unirem-se ao excesso de moléculas do hormô-nio. -/- As células, em contrapartida, podem regular tanto o número de receptores presen-tes como a afinidade destes por seu hormônio; isso significa que a magnitude da resposta antes um determinado sinal endócrino pode ser distinta em diferentes momentos da vida de um animal; depende do estado dos receptores presentes nos tecidos, pelo qual é impor-tante conhecer quais são os fatores que podem aumentar ou reduzir o número de recepto-res em uma célula, assim como aqueles que podem aumentar ou diminuir a afinidade des-ses receptores por seus hormônios. -/- -/- Efetor -/- É o elemento encarregado de responder a uma mensagem realizando uma ação, e é um elemento diferente do receptor. Vale ressaltar que no caso de uma transmissão de televisão o receptor é o aparelho sintonizado no canal de interesse, porém o efetor é o te-lespectador que está exposto as notícias. Esse telespectador sofrerá mudanças que podem resultar em uma ação. A mudança pode ser evidente (e auxiliar as vítimas de um desastre), ou simplesmente uma mudança potencial (ao se inteirar de uma notícia não se pode produ-zir nenhuma mudança aparente até que alguém lhe pergunte: já se interessou?, E nesse caso a resposta será: “sim” em lugar do “não”). Deve-se tomar em conta que o efetor pode estar ausente embora o receptor esteja presente (um televisor ligado em uma sala vazia). O efetor também pode estar inativado (o telespectador encontra-se dormindo); quando assim ocorre não irá produzir uma resposta embora o receptor esteja presente. -/- No sistema endócrino o efetor é, em geral, um sistema celular encarregado de rea-lizar uma determinada função. Na maioria dos casos trata-se de sistemas enzimáticos cuja função é estimulada pela união do hormônio ao seu receptor. Alguns hormônios, por exemplo, atuam através do sistema AMP cíclico (AMPc) logo, a união do hormônio ao seu receptor resulta na ativação de uma proteína chamada Proteína Gs, que ativa a enzima Adenil-ciclase (ou adenilato ciclase), a qual transforma ATP em AMPc. A presença de AMPc resulta na ativação de uma enzima cinese de proteínas que fosforiza outras enzi-mas, o que pode ativá-las ou inativá-las; nesses casos, é gerada uma cascata de eventos que resulta em uma mudança na atividade celular; por exemplo, a cadeia de eventos que produz-se em resposta ao AMPc quando a célula de Leydig do testículo é estimulada pela união do LH a seu receptor resulta na produção de testosterona, enquanto que a estimula-ção de um adipócito provocada pela união da adrenalina a seu receptor, que também atua através do sistema AMPc, resulta em uma série de eventos que provocam, finalmente, a liberação de ácidos graxos livres em direção a circulação. -/- Nos exemplos supra, o AMPc é considerado um mensageiro intracelular, já que o receptor capta o sinal (hormônio) no exterior da célula, o que resulta na produção de um novo sinal (mudança nas concentrações de AMPc) no interior da célula. Embora o sistema AMPc seja utilizado por muitos hormônios, não é um sistema universal; existem outros sistemas mensageiros intracelulares que também são utilizados para responder os hormô-nios que não entram nas células, por exemplo o sistema cálcio-calmodulina, ou os siste-mas baseados em receptores com atividade de cineses de tirosina. Nos casos que os hor-mônios possa atravessar livremente a membrana celular, como acontece com os hormôni-os esteroides, o hormônio se une a receptores presentes no citoplasma, que depois ingres-sam ao núcleo celular para intervir na regulação da transcrição do genoma. -/- De maneira independente ao mecanismo de ação de um determinado hormônio, sua presença finalmente desencadeará mudanças em um ou mais sistemas efetores da célula, o que permitirá que a mesma responda a mensagem que o emissor transmitiu originalmente. É evidente que para compreender a ação de qualquer hormônio é indispensável conhecer seu mecanismo de ação, o papel dos mensageiros intracelulares e as característi-cas dos sistemas efetores. Deve-se conhecer também quais são os fatores que afetam a transdução da mensagem já que uma célula pode regular seus sistemas efetores e dessa forma ter uma resposta maior, menor ou alterada ante a mesma mensagem. -/- -/- Resposta -/- Como mencionado, qualquer mensagem provoca uma resposta (embora somente seja potencial) sobre o efetor que a recebe. No sistema endócrino, as mensagens hormonais viajam constantemente pelo organismo e são captadas por todas as células que possuem receptores ativos para um determinado hormônio. Uma única célula pode ter receptores para diferentes hormônios, pelo qual pode estar recebendo diversas mensagens simultaneamente, e cada uma dessas mensagens pode afetar a resposta de outras mensagens. Por exemplo, a presença de progesterona pode alterar a resposta das células endometriais ao estradiol. Ademais, as células podem estar recebendo ao mesmo tempo uma informação não hormonal, como as concentrações de diversos metabólitos na circulação, ou a recebida pelo sistema nervoso. A célula analisa toda essa informação e com base nela decide se deve responder a mensagem hormonal que está recebendo como deve responder, com que intensidade e durante quanto tempo. A resposta final pode ser uma resposta física imediata (contração, secreção de um hormônio armazenado previa-mente), uma modificação bioquímica a curto prazo (síntese de um determinado hormônio ou outra substância), ou o início de uma série de mudanças que levam a uma mudança a longo prazo (divisão celular, diferenciação celular, crescimento, morte celular). -/- -/- Feedback ou retroalimentação -/- Quando em um sistema de comunicação se produz uma resposta, em muitos casos essa resposta engloba a geração de informação que vai retornar ao emissor, e que agora constituirá um ou mais dos elementos que o emissor tomará em conta antes de transmitir uma nova mensagem. Assim, se um jornal transmite uma mensagem “menina pobre necessita de doação de roupas”, a resposta de alguns efetores (telespectadores) que virão a doar roupas será conhecida pelo emissor, que assim saberá que já não será mais neces-sário voltar a transmitir a mensagem, o que o fará tomar a decisão de transmitir uma mensagem diferente como “menina pobre já não necessita de roupas, porém requer de ali-mentos para sua família”. Essa modificação da mensagem provocada pela resposta do efetor é conhecida como retroalimentação. -/- De forma análoga, no sistema endócrino a resposta da célula efetora geralmente é reconhecida pelo emissor, que em consequência modifica sua mensagem. Na maioria dos casos se produz uma retroalimentação negativa, que consiste em que a resposta do efetor provoca uma redução na intensidade da mensagem transmitida pelo emissor. Quando os gonadotropos de uma vaca secretam hormônio folículo estimulante (FSH), as células da granulosa de seus folículos ovarianos respondem realizando diversas funções, uma das quais é a secreção de inibina. A elevação nas concentrações circulantes de inibina é capta-da pelos gonadotropos, que logo sabem que o FSH já transmitiu sua mensagem, pelo que reduzem a secreção deste hormônio. A retroalimentação negativa é muito importante em qualquer sistema endócrino já que permite manter as concentrações hormonais dentro de limites aceitáveis. -/- A retroalimentação negativa pode ser de onda ultracurta, curta ou longa. A onda ultracurta é quando o hormônio produzido por uma célula pode inibir sua própria secre-ção. A retroalimentação negativa de onda curta é quando o hormônio produzido por uma célula pode inibir a de um órgão imediatamente superior na hierarquia (por exemplo, quando a progesterona produzida pelo corpo lúteo do ovário inibe a secreção de LH pelos gonadotropos da hipófise). O feedback negativo de onda longa sucede quando o hormônio produzido por uma célula inibe a uma célula de um órgão que está dois ou mais níveis por cima na escala hierárquica, por exemplo, quando a testosterona produzida pelas células de Leydig do testículo inibe diretamente os neurônios produtores de GnRH, saltando as células produtoras de LH e adenohipófise. -/- Existe também a retroalimentação positiva, da qual o primeiro hormônio estimula a secreção de um segundo hormônio, o que por sua vez estimula o primeiro, com o que se estabelece um círculo progressivo de estimulação. Um exemplo de retroalimentação positiva é a que se produz pouco antes da ovulação entre o LH hipofisário e o estradiol de origem folicular. Os dois hormônios se estimulam mutuamente até que alcancem níveis elevados de LH que provoca a ovulação. O círculo de feedback positivo termina quando o pico pré-ovulatório de LH mudanças sobre o folículo que incluem a perda da capacidade de produção de estrógenos. Todo o sistema de retroalimentação positiva deve ter um final abrupto sobre o qual se rompe o ciclo de estimulação mútua, já que não mais deverá ser produzida quantidades elevadas dos hormônios, até que todos os recursos do organismo sejam utilizados para esse fim. -/- -/- CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS HORMÔNIOS -/- Do ponto de vista químico e sobre o estudo da Fisiologia da Reprodução Animal, existem quatro grupos principais de hormônios: polipeptídios, esteroides, aminas e prostaglandinas; dentro de cada grupo, por sua vez, existem mais grupos de inúmeros outros hormônios dispostos em subdivisões. -/- -/- Hormônios polipeptídios -/- Os polipeptídios são cadeias de aminoácidos. Quando uma dessas cadeias está constituída por poucos aminoácidos é denominada simplesmente de polipeptídios, mas quando uma cadeia de aminoácidos é longa e adquire uma configuração espacial de três dimensões o polipeptídio é denominado proteína (figura 2). Muitos neurohormônios hipo-talâmicos são polipeptídios, como o liberador de gonadotropinas (GnRH), constituído por 10 aminoácidos, o hormônio liberador de tirotropina (TRH), formado por 3 aminoácidos, o somatostatina, constituído por 14 aminoácidos, a ocitocina que é formada por 8 aminoá-cidos etc. O sistema nervoso central e a hipófise produzem peptídeos opioides. -/- Entre os hormônios polipeptídios que por seu tamanho são considerados proteínas encontramos a prolactina, o hormônio do crescimento, os lactogênios placentários, a relaxina, a insulina e fatores de crescimento parecidos com a insulina (IGFs). Existe outro grupo de hormônios polipeptídios classificados como glicoproteínas. Trata-se de proteí-nas que possuem carboidratos unidos a alguns de seus aminoácidos. -/- -/- Figura 2: classificação dos hormônios polipeptídios. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Há um grupo de hormônios glicoproteicos que constituem uma família de molécu-las similares entre si, dentro das quais estão o hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH), o hormônio estimulante da tireoide (TSH), a gonadotropina coriônica humana (hCG) e a gonadotropina coriônica equina (eCG); todos estão formados pela subunidade alfa que é idêntica para os hormônios de uma determinada espécie animal, e por uma subunidade beta específica para cada hormônio. As duas subunidades mantém-se unidas através de ligações dissulfeto. Deve-se mencionar que os carboidratos associados as glicoproteínas podem ser distintos em diferentes idades, épocas do ano ou estados fisiológicos; esse processo é conhecido como microheterogenicidade, e recente-mente têm-se dado grande importância a seu estudo, já que é reconhecido fatores tais como a vida média de um hormônio ou sua atividade biológica podem ser modificados de acordo com o tipo de carboidratos presentes na molécula. -/- Existe outra família de hormônios glicoproteicos, que incluem a inibina A, a B, e a activina A, AB e B. Todos os hormônios polipeptídios possuem algumas características comuns. Em primeiro lugar, trata-se de moléculas hidrossolúveis que não conseguem atravessar as membranas celulares pelo qual se unem a receptores transmembranais que flutuam sobre a parede externa da membrana da célula branca e requerem de um segundo mensageiro intracelular, como o cálcio ou o AMPc, para levar sua mensagem ao interior da célula. -/- Os hormônios desse grupo, não podem ser administrados por via dérmica, oral, retal ou intravaginal, já que não podem atravessar a pela ou as mucosas intestinais, retais ou vaginais. Os polipeptídios são digeridos no estômago, o que também impede sua admi-nistração oral. Outra característica que deve-se tomar em conta é que as proteínas (embora não os polipeptídios pequenos) podem se desnaturalizar por fatores como o calor (são termolábeis), a congelação, ou mudanças de pH m a desnaturalização consiste em uma mudança na forma natural da proteína, o que leva a perda de sua função. Por essa razão, ao trabalhar com hormônios proteicos devem-se tomar cuidados especiais durante seu manejo para evitar a exposição a fatores desnaturalizantes. -/- -/- Hormônios esteroides -/- São moléculas derivadas do colesterol; a célula esteroidogênica pode sintetizar o colesterol, obtê-lo de reservas intracelulares ou da circulação. Na célula esteroidogênica existem diversas enzimas que atuam sequencialmente sobre a molécula de colesterol, provocando mudanças sucessivas até obter o hormônio final que será secretado, ao qual dependerá das enzimas que estão presentes e ativas na célula. -/- Existem cinco grupos principais de hormônios esteroides; os progestágenos, os estrógenos, os glicocorticoides e os mineralocorticoides (figura 3). -/- Os progestágenos são hormônios que favorecem o desenvolvimento da gestação; seus efeitos incluem, entre outros, a estimulação da secreção endometrial de substâncias nutritivas para o embrião, a estimulação do desenvolvimento embrionário e placentário, a inibição das contrações uterinas, bem como fazer com que a cérvix fique fechada. O principal hormônio natural desse grupo é a progesterona, mas existem uma grande quantidade de progestágenos sintéticos utilizados na medicina veterinária, tais como o acetato fluorogestona (FGA), o acetato de melengestrol (MGA), o altrenogest e o norgestomet. -/- Os estrógenos são os hormônios femininos responsáveis, entre outras funções, dos sinais do estro ou receptividade sexual nas fêmeas. A maior parte de seus efeitos estão no alcance da fertilização do ovócito. Os estrógenos, além de estimular a conduta sexual feminina, favorecem, entre outras coisas, a abertura da cérvix para permitir a passagem do espermatozoide, e as contrações uterinas para impulsionar o sêmen em direção aos ovidutos. O principal estrógeno natural é o estradiol 17β, outros membros naturais do grupo são a estrona, a equilina e a equilenina, esses dois últimos presentes exclusivamente em éguas gestantes. Também existem numerosos estrógenos sintéticos, tais como o valerato de estradiol, o benzoato de estradiol e o cipionato de estradiol. -/- Os andrógenos são hormônios masculinos. Possuem uma grande quantidade de efeitos encaminhados a alcançar o êxito reprodutivo do macho, como estimular a conduta sexual, estimular a produção de espermatozoides e estimular as secreções das glândulas sexuais acessórias. O andrógeno principal é a testosterona, outros andrógenos naturais incluem a androstenediona e a di-hidrotestosterona. Existe também inúmeros andrógenos sintéticos. -/- Os glicocorticoides ou corticosteroides possuem funções principalmente metabó-licas e de adaptação ao estresse. O principal corticosteroide na maioria das espécies é o cortisol, enquanto que nos ratos e outros roedores é a corticosterona. Na reprodução, os corticosteroides desempenham um papel relevante, em particular durante o parto e a lac-tação. -/- Os mineralocorticoides, como a aldotestosterona, se encarregam da regulação do balanço de líquidos e eletrólitos no organismo. -/- -/- Figura 3: subgrupos dos hormônios esteroides. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Os hormônios esteroides como grupos são hidrossolúveis, pelo qual podem atra-vessar livremente as membranas celulares, por essa razão utilizam receptores intracelula-res que se encontram no citoplasma da célula branca; também pode-se administrar por via oral, pela pele, e através das mucosas retal ou vaginal. São moléculas termoestáveis e não são digeridas no estômago, embora algumas possas sofrer modificações na pH ácido, alterando sua função. -/- -/- Aminas -/- São moléculas derivadas de um aminoácido que se modifica pela ação de enzimas específicas. Existem dois tipos de hormônios aminas: as catecolaminas e as indolaminas (figura 4). As catecolaminas derivam do aminoácido tirosina, e incluem a dopamina, a a-drenalina e a noradrenalina. As indolaminas derivam-se do triptofano, e incluem a seroto-nina e a melatonina. -/- As aminas são moléculas hidrossolúveis que não podem atravessar as membranas celulares e portanto atuam através de receptores membranais e segundos mensageiros intracelulares. -/- -/- Figura 4: classificação dos hormônios peptídicos. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Prostaglandinas -/- São substâncias derivadas do ácido araquidônico. A principal fonte desse ácido graxo são os fosfolipídios da membrana celular, a partir dos quais se podem liberar o ácido araquidônico mediante a ação da enzima fosfolipase A2. O ácido araquidônico se transforma em prostaglandina H mediante a ação da enzima ciclo-oxigenase (ou sintetase de prostaglandinas), que mais adiante se transforma em diferentes prostaglandinas especí-ficas pela ação de diversas enzimas. O tipo de prostaglandina produzido por cada célula dependerá do complemento de enzimas presentes. -/- A prostaglandina mais importante na reprodução é a PGF2α, a qual é responsável pela destruição do corpo lúteo na maioria das espécies; também provoca contrações uteri-nas, pelo qual é importante para o parto, e o transporte dos espermatozoides e a involução uterina depois do parto. Na prática veterinária a PGF2α natural (dinoprosr) ou seus seme-lhantes sintéticos (cloprostenol, luprostiol etc.) são utilizados para a sincronização do ciclo estral, para a indução do parto e para tratar diversas patologias. Outra prostaglandina com algumas ações relacionadas com a reprodução é a prostaglandina E2 (PGE2). -/- As prostaglandinas são substâncias anfipáticas (com propriedades hidrossolúveis e lipossolúveis), pelo qual podem atravessar as membranas celulares. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. Reproduction in mammals. 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"Die Leute sagen immer wieder, dass die Philosophie nicht wirklich vorankommt, dass wir immer noch mit den gleichen philosophischen Problemen beschäftigt sind wie die Griechen. Aber die Leute, die das sagen, verstehen nicht, warum es so sein muss. Weil unsere Sprache gleich geblieben ist und uns immer wieder dazu verführt, dieselben Fragen zu stellen. Solange es weiterhin ein Verb "zu sein" gibt, das so aussieht, als ob es genauso funktioniert wie "essen und trinken" Solange wir noch die Adjektive "identisch", "wahr", (...) "falsch", "möglich" haben, solange wir weiterhin von einem Fluss der Zeit, von einer Weite des Raumes usw. sprechen, werden die Menschen immer wieder über dieselben rätselhaften Schwierigkeiten stolpern und auf etwas starren, was keine Erklärung zu klären scheint. Und darüber hinaus erfüllt dies eine Sehnsucht nach dem Transzendenten, denn insofern die Menschen denken, sie können die "Grenzendes menschlichen Verständnisses" erkennen, glauben sie natürlich,dass sie darüber hinaus sehenkönnen." Dieses Zitat stammt von Ludwig Wittgenstein, der vor etwa 70 Jahren die Philosophie neu definierte (aber die meisten Leute haben das noch nicht herausgefunden). Dennett ist einer von ihnen, obwohl er seit etwa 40 Jahren Philosoph ist. Es ist auch merkwürdig, dass sowohl er als auch sein Hauptgegner, John Searle, unter berühmten Wittgensteinianern studierten (Searle mit John Austin, Dennett mit Gilbert Ryle), aber Searle mehr oder weniger den Punkt bekam und Dennett nicht, (obwohl es die Dinge dehnt, Searle oder Ryle Wittgensteinians zu nennen). Dennett ist ein harter Determinist (obwohl er versucht, die Realität in die Hintertür zu schleichen), und vielleicht liegt das an Ryle, dessen berühmtes Buch "The Concept of Mind" (1949) immer wieder nachgedruckt wird. Dieses Buch hat einen großartigen Job gemacht, den Geist zu exorzisieren,, aber es verließ die Maschine. Dennett macht gerne die Fehler, die Wittgenstein, Ryle (und viele andere seither) im Detail aufgedeckt haben. Unsere Verwendung der Worte Bewusstsein, Wahl, Freiheit, Absicht, Teilchen, Denken, bestimmt, Welle, Ursache, Geschehen, Ereignis (und so weiter endlos) sind selten eine Quelle derVerwirrung, aber sobald wir das normale Leben verlassen und in die Philosophie eintreten (und jede Diskussion losgelöst von der Umgebung, in der sich die Sprache entwickelthat –d.h. der genaue Kontext, in dem die Worte Bedeutung hatten)herrscht Chaos. Wie die meisten, fehlt Dennett ein kohärenter Rahmen - den Searle die logische Struktur der Rationalität genannt hat. Ich habe auf diese erheblich erweitert, da ich diese Rezension geschrieben und meine jüngsten Artikel zeigen im Detail, was falsch mit Dennettansatz zur Philosophie,die man Scientismus auf Steroiden nennen könnte. Lassen Sie mich mit einem weiteren Zitat aus Wittgenstein enden - "Ambition ist der Tod des Denkens". Wer aus der modernen zweisystems-Sichteinen umfassenden, aktuellen Rahmen für menschliches Verhalten wünscht, kann mein Buch "The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mindand Language in Ludwig Wittgenstein and John Searle' 2nd ed (2019) konsultieren. Diejenigen,die sich für mehr meiner Schriften interessieren, können 'Talking Monkeys--Philosophie, Psychologie, Wissenschaft, Religion und Politik auf einem verdammten Planeten --Artikel und Rezensionen 2006-2019 3rd ed (2019) und Suicidal Utopian Delusions in the 21st Century 4th ed (2019) und andere sehen. (shrink)

An introduction to the special issue of the Journal “Forum Philosophicum” that contains nine studies dealing with a cluster of metaphysical questions of cross-cultural importance: H. Watzka, “A new realistic spirit: the analytical and the existential approaches to ontology”; P. Gilbert, “Voilà pourquoi je ne suis pas ‘ontologue’; P. Favraux, “La pertinence de l’ontologie pour la théologie”; E. Charmetant, "Naturalisme contemporain et ontologie humaine : vers un essentialisme différent"; J. Bremer, "Aristotle on touch”; T. Walsh, "Bonum est causa mali: (...) a problem and an opportunity for metaphysics in the thought of Thomas Aquinas and Hegel”; A. J. Carroll, “Disenchantment, rationality and the modernity of Max Weber”; G. Karuvelil, “Religious experience: reframing the question”; L. Caruana “Universal claims”. (shrink)

In this paper, I motivate skepticism about the causal efficacy of moral properties in two ways. First, I highlight a tension that arises between two claims that moral realists may want to accept. The first claim is that physically indistinguishable things do not differ in any causally efficacious respect. The second claim is that physically indistinguishable things that differ in certain historical respects have different moral properties. The tension arises to the extent to which these different moral properties are supposed (...) to have different effects on people. I will introduce a class of cases in which this tension arises and suggest that the moral properties in these cases have no causal power. I will also question whether there are differences between the moral properties in these cases and moral properties in other cases that do not involve physically indistinguishable things that could make the latter moral properties causally efficacious. The second way that I motivate skepticism consists in pointing out a unique feature of cases in which moral properties are supposed both to supervene on historical properties and to be causally efficacious. These cases allow us to change moral properties with alleged effects while we hold constant the nonmoral candidates for causal contribution to those effects. This feature of these cases is unique because in most other cases the moral properties supervene on the physical properties in the nonmoral candidates, such that we cannot change the former while holding constant the latter. This way of changing moral properties provides empirical grounds for testing their causal efficacy. (shrink)

In the approach that sustains this entire essay, besides my own trajectory as a researcher, the path moves away from the orthodox tradition, the more Kantian one, incorporating in Social Theory a philosophical line for a long time forgotten, by including figures such as Baruch Spinoza (1632-1677), the founding father, Friedrich Nietzsche (1844-1900), Alfred North Whitehead (1861-1947), Henri Bergson (1859-1941), Gilbert Simondon (1924-1989), Gilles Deleuze (1925-1995) and many others. They would be the famous authors of vitalism, also known as (...) philosophers of life (Lebensphilosophie), philosophers of process, or philosophers of affect. What are the implications when these figures invade the field of Social Theory, which characteristics can be found and, mainly, which advantages when compared with their more orthodox side and their insistent commitment to Kantian philosophy and its transcendental by-products (power, culture, ideology, discourse, etc)? Following this and other questions, six points will be considered as representative of what we call here an Object-Oriented Social Theory (O.O.S.T.). (shrink)

GILBERT JEAN FACCARELLO (Paris, 1950) is professor of economics at Université Panthéon-Assas, Paris, and a member of the Triangle research centre (École Normale Supérieure de Lyon and CNRS). He is presently chair of the ESHET Council (European Society for the History of Economic Thought). He completed his doctoral research in economics at Université de Paris X Nanterre. He has previously taught at the Université de Paris-Dauphine, Université du Maine and École Normale Supérieure de Fontenay/Saint-Cloud (now École Normale Supérieure de (...) Lyon). He is a co-founder of The European Journal of the History of Economic Thought, which he co-edited for 20 years with J. L. Cardoso, Heinz D. Kurz, and A. Murphy. With Alain Béraud, he edited the Nouvelle histoire de la pensée économique (La Découverte, 3 volumes, 1992-2000) and, together with Heinz D. Kurz, he is presently editing a Handbook of the History of Economic Analysis (3 volumes, forthcoming with Edward Elgar). -/- EJPE interviewed Gilbert Faccarello about his research career in the history of economic thought, where he has focused especially on old and new classical and Marxian political economy, and French political economy during the 18th and 19th centuries. G. Faccarello discusses his interest not only in the logical structure and context of the economic ideas of past thinkers but also the links between economic thought, philosophy, and religion. (shrink)

The ‘community of inquiry’ as formulated by CS Peirce is grounded in the notion of communities of disciplinary-based inquiry engaged in the construction of knowledge. The phrase ‘converting the classroom into a community of inquiry’ is commonly understood as a pedagogical activity with a philosophical focus to guide classroom discussion. But it has a broader application, to transform the classroom into a community of inquiry. The literature is not clear on what this means for reconstructing education and how it translates (...) into schooling practices. Integral to the method of the community of inquiry is the ability of the classroom teacher to actively engage in the theories and practices of discipline-based communities of inquiry so as to become informed by the norms of the disciplines, not only to aspire to competence within the disciplines, but to develop habits of self-correction for reconstructing those same norms when faced with novel problems and solutions, including those in the classroom. (shrink)

This paper argues for a methodological point that bears on a relatively long-standing debate concerning collective beliefs in the sense elaborated by Margaret Gilbert: are they cases of belief or rather of acceptance? It is argued that epistemological accounts and distinctions developed in individual epistemology on the basis of considering the individual case are not necessarily applicable to the collective case or, more generally, uncritically to be adopted in collective epistemology.

In this paper, I introduce the narrow-sense and wide-sense conceptions of the community of inquiry (Sprod, 2001) as a way of understanding what is meant by the phrase ‘converting the classroom into a community of inquiry.’ The wide-sense conception is the organising or regulative principle of scholarly communities of inquiry and a classroom-wide ideal for the reconstruction of education. I argue that converting the classroom into a community of inquiry requires more than following a specific procedural method, and, therefore, that (...) the wide-sense conception must inform the narrow-sense community of inquiry, as it provides the pedagogical guidelines for classroom practice. This is followed by a discussion on the dual role of the teacher as facilitator and co-inquirer in mediating between the two conceptions of the community of inquiry. Finally, I look at three different interpretations of John Dewey’s educational theory and practice that underpins philosophy for children. I conclude that without an understanding of the relationship between the two conceptions of the community of inquiry to guide the larger aims of an education that supports democratic ways of life, the teacher’s role remains unclear. (shrink)

This paper criticizes two forms of philosophical materialism that adopt opposite strategies but end up in the same place. Both hold that individual entities must be banished from philosophy. The first kind is ground floor materialism, which attempts to dissolve all objects into some deeper underlying basis; here, objects are seen as too shallow to be the truth. The second kind is first floor materialism, which treats objects as naive fictions gullibly posited behind the direct accessibility of appearances or relations; (...) here, objects are portrayed as too deep to be the truth. One major thesis of this paper is that these two forms of materialism are parasitical on one another and need each other's resources to make sense of the world. The second major thesis is that both forms of materialism thereby stand condemned, and that philosophy must be rebuilt from the individual objects that the two forms of materialism disdain. These points are made through a detailed consid- eration of the book Every Thing Must Go by the analytic structural realists James Ladyman and Don Ross, which has gained a surprising following among some speculative realists in continental philosophy. Ladyman and Ross claim to preserve objects by treating them as ``real patterns'', but they do so at the price of destroying their autonomous reality. Furthermore, they are unable to tell us whether the mathematical structures they see as the basis of human knowledge are also the basis of reality itself. In short, their ontology is scientism for scientism's sake (or `Bunsen burner realism') and must be eliminated in favor of a genuine realist metaphysics of objects. (shrink)

[Winner of the 2017 AILACT Essay Prize Prize.] I argue against the skeptical epistemological view exemplified by the Groarkes that “all theories of informal argument must face the regress problem.” It is true that in our theoretical representations of reasoning, infinite regresses of self-justification regularly and inadvertently arise with respect to each of the RSA criteria for argument cogency (the premises are to be relevant, sufficient, and acceptable). But they arise needlessly, by confusing an RSA criterion with argument content, usually (...) premise material. (shrink)

Using a close reading of a single clause and its context in a section in A Pluralist Universe, we see the moral dangers James saw in traditional ontology, in particular its relation to war and peace. This analysis opens up James’s combining the personalist philosophy of his friend Borden Bowne (and others) with the pluralism he developed late in his career. This leads, further, to reflection of James’s performative philosophizing. Finding in James a theory of “pluralistic personalism” gives us a (...) fresh look at the far-reaching power of his basic concepts of moral philosophy. (shrink)

This thesis contends that the possession of a sense of humour would contribute considerably to the quality of human life. It is an exploration and discussion of some of the difficulties involved in justifying the development of humour in terms of a philosophy of education. In light of developments in the digital age with consequent changes in science, technology and society, the educated person of the future will have to be less concerned with the accumulated knowledge of the past than (...) with the development and interplay of social and natural environments. Such a person will need to have, more than ever, a sense of what is truly real and what is truly valuable in human life. If the primary purpose of education is the preparation of students for their future lives, educators are now faced with some challenging problems. Apart from the high social value of laughter, there is a recognized relationship between humour and intelligence. Knowing that the two are related proves to be a key factor in understanding the learning process and assuring that the development of a sense of humour in education is worthy of consideration. (shrink)

This paper’s main thesis is that in virtue of being believable, a believable novel makes an indirect transcendental argument telling us something about the real world of human psychology, action, and society. Three related objections are addressed. First, the Stroud-type objection would be that from believability, the only conclusion that could be licensed concerns how we must think or conceive of the real world. Second, Currie holds that such notions are probably false: the empirical evidence “is all against this idea…that (...) readers’ emotional responses track the real causal relations between things.” Third, responding with a full range of emotions to a novel surely requires that it be believable. Yet since we know the novel is fiction, we do not believe it. So in what does its believability consist? (shrink)

World news can be discouraging these days. In order to counteract the effects of fake news and corruption, scientists have a duty to present the truth and propose ethical solutions acceptable to the world at large. -/- By starting from scratch, we can lay down the scientific principles underlying our very existence, and reach reasonable conclusions on all major topics including quantum physics, infinity, timelessness, free will, mathematical Platonism, happiness, ethics and religion, all the way to creation and a special (...) type of multiverse. -/- This article amounts to a summary of my personal Theory of Everything. -/- DOI: 10.13140/RG.2.2.36046.31049. (shrink)

Matthew Lipman claims that the community of inquiry is an exemplar of democracy in action. To many proponents the community of inquiry is considered invaluable for achieving desirable social and political ends through education for democracy. But what sort of democracy should we be educating for? In this paper I outline three models of democracy: the liberal model, which emphasises rights and duties, and draws upon pre-political assumptions about freedom; communitarianism, which focuses on identity and participation in the creation of (...) political ends; and deliberative self-governance, whereby citizens deliberatively shape their collective lives in public forums—at various levels of government and in different political and social arenas. I argue that some kind of deliberative democracy is defensible as a preliminary justification for how citizens might shape their lives, and therefore compatible with other forms of democracy, insofar as they can result from democratic deliberations. Acceptance of such a view raises further questions about the purpose or aims of education consistent with this conception of democracy. I contend that it requires an educational model that is committed to aligning curriculum, pedagogy, assessment and school governance to produce a transformational environment that will inform our structures—a commitment to democratic education and not merely education for democracy. Lipman goes part of the way to achieving these ends, but learning how to be proficient at democratic decision-making is like all tasks children and adolescents learn to perform. It involves action, understanding, and awareness of what counts as doing the task adequately. (shrink)

The studies by Trickey and Topping, which provide empirical support that philosophy produces cognitive gains and social benefits, have been used to advocate the view that philosophy deserves a place in the curriculum. Arguably, the existing curriculum, built around well-established core subjects, already provides what philosophy is said to do, and, therefore, there is no case to be made for expanding it to include philosophy. However, if we take citizenship education seriously, then the development of active and informed citizens requires (...) an emphasis on citizen preparation, but significantly more than the existing curriculum can provide, namely, the acquisition of knowledge and skills to improve students’ social and intellectual capacities and dispositions as future citizens. To this end, I argue for a model of democratic education that emphasises philosophy functioning educationally, whereby students have an integral role to play in shaping democracy through engaging in philosophy as collaborative inquiry that integrates pedagogy, curriculum and assessment. I contend that only philosophy can promote democracy, insofar as philosophical inquiry is an exemplar of the kind of deliberative inquiry required for informed and active democratic citizenship. In this way, philosophy can make a fundamental and much needed contribution to education. (shrink)

French translation by G. B. Côté and Roger Lapalme of "A Geneticist's Roadmap to Sanity" (G. B. Côté, 2019) with added bibliography. -/- À voir le monde d’aujourd’hui, on pourrait croire que nous avons perdu la raison. Je veux explorer ici les fondements mêmes de notre existence. Je discuterai brièvement du libre arbitre, de l’éthique, de la religion, de la souffrance, du dualisme cartésien et de l’état de conscience, avec un arrière-plan promulguant l’importance de la physique quantique d’aujourd’hui et de (...) l’intemporel. Pour ce faire, je devrai d’abord établir que le platonisme mathématique est une prémisse essentielle pour qu’un univers (ou même un multivers) prenne forme, et j’introduirai les trois modes d’existence abstrait, virtuel et concret (en philosophie) correspondant respectivement aux concepts d’information, d’énergie et de masse (en physique). Cet article constitue un bref exposé de ma théorie du tout. (shrink)

This article is a response to Martin Orensanz’s argument that object-oriented ontology ought to accept the existence of matter as both a sensual and a real object. That matter can exist as a sensual object is a point immediately granted, since “sensual object” is such a broad term that nothing could be excluded from this designation. Yet I argue that this is not the case with respect to real objects, which must exist independently of any other entity that might encounter (...) them. This leads to a related debate on whether parthood is transitive, in which Orensanz takes up a recent argument of Daniel Korman while I defend the modified Aristotelian position that only the proximate parts of an object can be said to belong to it in the strict sense. (shrink)