This study was conducted to determine the effectiveness of utilizing the Dual-axis Solar Tracker in harnessing solar energy and storing it in lithium-ion batteries in terms of voltage and milliamps per hour gained. This study utilized two solar panel systems, the Static Solar Panel System and the Dual-Axis Solar Tracker and aimed to prove the significant difference generated by solar panel systems in terms of voltage and milliamps per hour. This study employed an Applied Experimental Research Design utilizing Arduino Uno, (...) light-dependent resistors, micro servos, and solar panels to create the Dual-Axis Solar Tracker. The data gathered from the electric quantities during the seven-day sun exposure were tabulated, analyzed, and computed using mean tests, standard deviation, and T-tests to find the significant difference between the two solar panels. Based on the analyses of the data, it was revealed that the Dual-Axis Solar Tracker was superior in terms of voltage and milliamps per hour generated compared to the Static Solar Panel System. Moreover, computations using the T-test found that in terms of voltage and milliamps per hour generated, there was a significant difference between the Dual-Axis Solar Tracker and the Static Solar Panel System. Based on the findings of the study, it is concluded that the utilization of the Dual-Axis Solar Tracker statistically increases the effectiveness of solar panels in harnessing energy generation. (shrink)

This is part 1 of 6 of the dossier What Do We Talk about when We Talk about Queer Death?, edited by M. Petricola. The contributions collected in this article sit at the crossroads between thanatology and queer theory and tackle questions such as: how can we define queer death studies as a research field? How can queer death studies problematize and rethink the life-death binary? Which notions and hermeneutic tools could be borrowed from other disciplines in order to better (...) define queer death studies? The present article includes the following contributions: – MacCormack P., What does queer death studies mean?; – Radomska M., On queering death studies; – Lykke N., Death as vibrancy; – Hillerup Hansen I., What concreteness will do to resolve the uncertain; – Olson P., Queer objectivity as a response to denials of death; – Manganas N., The queer lack of a chthonic instinct. (shrink)

The partnership between a visually impaired runner (VIR) and sighted guide runner (SGR) constitutes a unique sporting dyad. The quality of these partnerships may profoundly impact the sport and physical activity (PA) experiences of visually impaired (VI) people, yet little is known about the experiences of VIRs and SGRs. This study aimed to explore qualitatively the running experiences of VIRs and SGRs. Five VIRs and five SGRs took part in in-depth, semi-structured interviews (M length = 62 minutes) exploring their running (...) journeys and perceptions of running-together. We analysed the dataset using reflexive thematic analysis. Four themes were generated, comprising: becoming and being a running team; a multifaceted intercorporeal experience; running-together promotes change; and disabling social interaction within running. Participants were generally positive about their running experiences, highlighting a range of benefits derived from the activity. Nevertheless, some examples of barriers to participation were also identified. Although the positive experiences described by the runners suggest guided running holds promise to increase PA in VI people, our findings illustrate the importance of directing attention towards developing high-quality relationships between VIRs and guides, alongside reinforcing the need for further change to promote inclusivity. (shrink)

Relative Energy Deficiency in Sport (RED-S) is a syndrome of impaired health and performance that occurs as a result of low energy availability (LEA). Whilst many health effects associated with RED-S have been widely studied from a physiological perspective, further research exploring the psychological antecedents and consequences of the syndrome is required. Therefore, the aim of this study was to qualitatively explore athlete experiences of RED-S. Twelve endurance athletes (female n= 10, male n= 2; M age = 28.33 years) reporting (...) past or current experiences of RED-S, associated with periods of LEA, took part in semi-structured interviews designed to explore: contexts and mechanisms underpinning the onset of RED-S; the subjective experience of RED-S; and contexts and mechanisms influencing “recovery” from RED-S. Regardless of how RED-S was initiated, all athletes experienced a multitude of physiological impairments, accompanied by significant psychological distress. This paper contributes novel understanding of the complex interplay between physiological and psychological components of RED-S from the perspective of information-rich cases. The findings suggest that system-wide educational prevention and awareness interventions are vital for athletes and support personnel, such as coaches, parents, dieticians, psychologists, and sports medicine staff. (shrink)

"...T S Eliot was unimpressed by Freud. Eliot preferred the more approachable Roger Vittoz. It was only Scofield Thayer, who in his prolonged therapy with Sigmund Freud can be said to have brought anything Freudian in the classically psychoanalytic sense to Modernism." This is from the review. The review of the book is contrarian as the book under review is. The salient points of the book are interrogated in this review.

This Introduction to the Journal of Business Ethics 10: 559-560, 1991 provides a brief description of the proceedings of the Louise MacCraken Olmsted Symposium in Ethics that occurred on March 22 and 23, 1990 at Lafayette College, Easton, PA. This symposium gathered five scholars (Bruce Jennings, Kenneth Kipnis, Judith Swazey, Pat Woolf, and Patricia Werhane) each of whom presented a paper (with commentaries) concerning the moral evaluation of the conduct of persons acting in their capacities as working professionals. (...) These papers and commentaries appeared in the indicated issue of the Journal of Business Ethics. (shrink)

The essays in this volume explore those aspects of Kant’s writings which concern issues in the philosophy of mind. These issues are central to any understanding of Kant’s critical philosophy and they bear upon contemporary discussions in the philosophy of mind. Fourteen specially written essays address such questions as: What role does mental processing play in Kant’s account of intuition? What kinds of empirical models can be given of these operations? In what sense, and in what ways, are intuitions object-dependent? (...) How should we understand the nature of the imagination? What is inner sense, and what does it mean to say that time is the form of inner sense? Can we cognize ourselves through inner sense? How do we self-ascribe our beliefs and what role does self-consciousness play in our judgments? Is the will involved in judging? What kind of knowledge can we have of the self ? And what kind of knowledge of the self does Kant proscribe? These essays showcase the depth of Kant’s writings in the philosophy of mind, and the centrality of those writings to his wider philosophical project. Moreover, they show the continued relevance of Kant’s writings to contemporary debates about the nature of mind and self. Contents: 0. Introduction Anil Gomes and Andrew Stephenson 1. Kant, The Philosophy Of Mind, And Twentieth Century Analytic Philosophy Anil Gomes 2. Synthesis And Binding Lucy Allais 3. Understanding Non-Conceptual Representation Of Objects: Empirical Models Of Sensibility’s Operation Katherine Dunlop 4. Are Kantian Intuitions Object-Dependent? Stefanie Grüne 5. Intuition And Presence Colin McLear 6. Imagination And Inner Intuition Andrew Stephenson 7. Inner Sense And Time Ralf M. Bader 8. Can’t Kant Cognize Himself? Or, A Problem For (Almost) Every Interpretation Of The Refutation Of Idealism Andrew Chignell 9. A Kantian Critique Of Transparency Patricia Kitcher 10. Judging For Reasons: On Kant And The Modalities Of Judgment Jessica Leech 11. Kant On Judging And The Will Jill Vance Buroker 12. Self and Selves Ralph C. S. Walker 13. Subjects Of Kant’s First Paralogism Tobias Rosefeldt 14. The Lessons Of Kant’s Paralogisms Paul Snowdon. (shrink)

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. Pathways to Pregnancy and Parturition. Current Conception Inc, v. 1, p. 8-76, 1997. ZARCO, L. Diferenciación sexual. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. Londres: Cambridge University Press, 1972. BRONSON, Franklin H. Mammalian reproductive biology. Chicago: University of Chicago Press, 1989. BUEHR, Mia. The primordial germ cells of mammals: some current perspectives. Experimental cell research, v. 232, n. 2, p. 194-207, 1997. BYSKOV, Anne G. Differentiation of mammalian embryonic gonad. Physiological reviews, v. 66, n. 1, p. 71-117, 1986. CAPEL, Blanche et al. Migration of mesonephric cells into the mammalian gonad depends on Sry. Mechanisms of development, v. 84, n. 1-2, p. 127-131, 1999. CAPEL, Blanche. The battle of the sexes. Mechanisms of development, v. 92, n. 1, p. 89-103, 2000. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DOMENICE, Sorahia et al. Aspectos moleculares da determinação e diferenciação sexual. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 4, p. 433-443, 2002. DONAHOE, Patricia K. et al. Mullerian inhibiting substance activity in bovine fetal, newborn and prepubertal testes. Biology of reproduction, v. 16, n. 2, p. 238-243, 1977. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, B. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HANLEY, Neil A. et al. Steroidogenic factor 1 (SF-1) is essential for ovarian development and function. Molecular and cellular endocrinology, v. 163, n. 1-2, p. 27-32, 2000. HIORT, Olaf; PAUL-MARTIN, H. The molecular basis of male sexual differentiation. European journal of endocrinology, v. 142, n. 2, p. 101-110, 2000. HOLY, Lubos; MARTÍNEZ JÚSTIZ, G. Colab. Biología de la reproducción bovina. Havana: Revolucionária, 1975. JOSSO, Nathalie et al. The role of anti-Müllerian hormone in gonadal development. Molecular and cellular endocrinology, v. 145, n. 1-2, p. 3-7, 1998. JOST, Alfred et al. Studies on sex differentiation in mammals. In: Proceedings of the 1972 Laurentian Hormone Conference. Londres: Academic Press, 1973. p. 1-41. KNOBIL, Ernst. Knobil and Neill's physiology of reproduction. EUA: Gulf Professional Publishing, 2006. KOFMAN ALFARO, S.; MERCHANT LARIOS, H.; PEREZ PALACIOS, G. Diferenciacion sexual. I. Bases biologicas del dimorfismo sexual. Rev. invest. clín, p. 349-59, 1982. KOOPMAN, Peter. Sry and Sox9: mammalian testis-determining genes. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, v. 55, n. 6-7, p. 839-856, 1999. MCDONALD, L. E. Veterinary endocrinology. Lea & Febiger, Philadelphia, Pa, 1969. MEIZEL, S.; JOHNSON, M. H. Development in mammals. MH Johnson, Ed, v. 3, p. 1-64, 1978. MELLO, Maricilda Palandi de; ASSUMPÇÃO, Juliana de G.; HACKEL, Christine. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 49, n. 1, p. 14-25, 2005. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS MERCHANT-LARIOS, H. Ovarian differentiation. The Vertebrate Ovary, p. 47-81, 1978. MIES FILHO, Antonio. Reprodução dos animais. Porto Alegre: Sulina, 1987. NEF, Serge; PARADA, Luis F. Hormones in male sexual development. Genes & Development, v. 14, n. 24, p. 3075-3086, 2000. PARKER, Keith L.; SCHEDL, Andreas; SCHIMMER, Bernard P. Gene interactions in gonadal development. Annual review of physiology, v. 61, n. 1, p. 417-433, 1999. SWAIN, Amanda; LOVELL-BADGE, Robin. Mammalian sex determination: a molecular drama. Genes & development, v. 13, n. 7, p. 755-767, 1999. WILHELM, Dagmar; PALMER, Stephen; KOOPMAN, Peter. Sex determination and gonadal development in mammals. Physiological reviews, v. 87, n. 1, p. 1-28, 2007. WILSON, Jean D.; GRIFFIN, James E.; GEORGE, Fredrick W. Sexual differentiation: early hormone synthesis and action. Biology of reproduction, v. 22, n. 1, p. 9-17, 1980. -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Belo Jardim, 07 de Maio de 2020. (shrink)

Over the past fifteen years there has been a considerable amount of debate concerning what theoretical population dynamic models tell us about the nature of natural selection and drift. On the causal interpretation, these models describe the causes of population change. On the statistical interpretation, the models of population dynamics models specify statistical parameters that explain, predict, and quantify changes in population structure, without identifying the causes of those changes. Selection and drift are part of a statistical description of population (...) change; they are not discrete, apportionable causes. Our objective here is to provide a definitive statement of the statistical position, so as to allay some confusions in the current literature. We outline four commitments that are central to statisticalism. They are: 1. Natural Selection is a higher order effect; 2. Trait fitness is primitive; 3. Modern Synthesis (MS)-models are substrate neutral; 4. MS-selection and drift are model-relative. (shrink)

You may not know me well enough to evaluate me in terms of my moral character, but I take it you believe I can be evaluated: it sounds strange to say that I am indeterminate, neither good nor bad nor intermediate. Yet I argue that the claim that most people are indeterminate is the conclusion of a sound argument—the indeterminacy paradox—with two premises: (1) most people are fragmented (they would behave deplorably in many and admirably in many other situations); (2) (...) fragmentation entails indeterminacy. I support (1) by examining psychological experiments in which most participants behave deplorably (e.g., by maltreating “prisoners” in a simulated prison) or admirably (e.g., by intervening in a simulated theft). I support (2) by arguing that, according to certain plausible conceptions, character evaluations presuppose behavioral consistency (lack of fragmentation). Possible reactions to the paradox include: (a) denying that the experiments are relevant to character; (b) upholding conceptions according to which character evaluations do not presuppose consistency; (c) granting that most people are indeterminate and explaining why it appears otherwise. I defend (c) against (a) and (b). (shrink)

Cosmological models that invoke a multiverse - a collection of unobservable regions of space where conditions are very different from the region around us - are controversial, on the grounds that unobservable phenomena shouldn't play a crucial role in legitimate scientific theories. I argue that the way we evaluate multiverse models is precisely the same as the way we evaluate any other models, on the basis of abduction, Bayesian inference, and empirical success. There is no scientifically respectable way to do (...) cosmology without taking into account different possibilities for what the universe might be like outside our horizon. Multiverse theories are utterly conventionally scientific, even if evaluating them can be difficult in practice. (shrink)

(In German.) The book addresses Rawls's post-1985 political liberalism. His justification of political liberalism -- as reflected in his arguments from overlapping consensus -- faces the problem that liberal content can be justified as reciprocally acceptable only if the addressees of such a justification already endorse points of view that suitably support liberal ideas. Rawls responds to this legitimacy-theoretical problem by restricting public justification's scope to include reasonable people only, while implicitly defining reasonableness as a substantive liberal virtue. But this (...) virtue-ethical grounding of political liberalism is itself unreasonable. The phenomenon of disharmony of practical reason gives the reasonable reasons to take it that political legitimacy does not obtain if and where moral-political principles are acceptable from their point of view only. (shrink)

The dissertation defends that the often-assumed link between constructivism and universalism builds on non-constructivist, perfectionist grounds. To this end, I argue that an exemplary form of universalist constructivism – i.e., O’Neill’s Kantian constructivism – can defend its universalist commitments against an influential particularist form of constructivism – i.e., political liberalism as advanced by Rawls, Macedo, and Larmore – only if it invokes a perfectionist view of the good. (En route, I show why political liberalism is a form of particularism and (...) reconstruct the role of its conception of public justification, its implied contextualism about justified belief, its conceptions of toleration, neutrality, good reasons, and legitimacy, and, not least, its justification-constitutive conception of reasonableness.) Contrary to what is often assumed, then, at the level of a vindication of the very project of a universalist constructivism, universalist constructivists should construe perfectionists not as their opponents, but as partial, though uneasy, allies. (shrink)

Binding specificity is a centrally important concept in molecular biology, yet it has received little philosophical attention. Here I aim to remedy this by analyzing binding specificity as a causal property. I focus on the concept’s role in drug design, where it is highly prized and hence directly studied. From a causal perspective, understanding why binding specificity is a valuable property of drugs contributes to an understanding of causal selection—of how and why scientists distinguish between causes, not just causes from (...) noncauses. In particular, the specificity of drugs is precisely what underwrites their value as experimental interventions on biological processes. (shrink)

We study the question of how to decompose Hilbert space into a preferred tensor-product factorization without any pre-existing structure other than a Hamiltonian operator, in particular the case of a bipartite decomposition into "system" and "environment." Such a decomposition can be defined by looking for subsystems that exhibit quasi-classical behavior. The correct decomposition is one in which pointer states of the system are relatively robust against environmental monitoring (their entanglement with the environment does not continually and dramatically increase) and remain (...) localized around approximately-classical trajectories. We present an in-principle algorithm for finding such a decomposition by minimizing a combination of entanglement growth and internal spreading of the system. Both of these properties are related to locality in different ways. This formalism could be relevant to the emergence of spacetime from quantum entanglement. (shrink)

I use Plotinus to present absolute divine simplicity as the consequence of principles about metaphysical and explanatory priority to which most theists are already committed. I employ Phil Corkum’s account of ontological independence as independent status to present a new interpretation of Plotinus on the dependence of everything on the One. On this reading, if something else (whether an internal part or something external) makes you what you are, then you are ontologically dependent on it. I show that this account (...) supports Plotinus’s claim that any entity with parts cannot be fully independent. In particular, I lay out Plotinus’s case for thinking that even a divine self-understanding intellect cannot be fully independent. I then argue that a weaker version of simplicity is not enough for the theist since priority monism meets the conditions of a moderate version of ontological independence just as well as a transcendent but complex ultimate being. (shrink)

Building on my previous exploration of the role of dance in the contemporary French political philosopher Jacques Rancière’s Aisthesis: Scenes from the Aesthetic Regime of Art, first published in French in 2011, the present essay turns to another book originally published in the same year, The Intervals of Cinema. Having previously established that the core of Rancière’s philosophical method is an analysis of philosophical homonyms into figurative dancing conceptual partners, I begin by applying that method to the first chapter of (...) Intervals, “Cinematic Vertigo: Hitchcock to Vertov and Back.” There I identify two series of such dancing partners, as follows: Hitchcock’s image-controlling, capitalist vertiginous fall, and Vertov’s movement-equalizing, communist balanced dance. I then critique the implicit marginalizing of women and female bodies in the films and chapter, including Hitchcock’s protagonist’s best friend and ex-fiancé, and Vertov’s cosmetologists and switchboard operators. Finally, I offer a corrective from the proto-feminist life of my grandmother, a onetime cosmetologist, switchboard operator, and Glamour Shots amateur model, my grandmother, Louise Nunnelley, or “Mamaw.” Such are the unacknowledged material basis of Rancière’s radical democratic philosophy, the specifically-embodied and positioned female dancers who continue to get lost in his figurative dance. (shrink)

In this paper I defend the traditional interpretations of Kant’s Formula of a Law of Nature from recent attacks leveled by Faviola Rivera-Castro, James Furner, Ido Geiger, Pauline Kleingeld and Sven Nyholm. After a short introduction, the paper is divided into four main sections. In the first, I set out the basics of the three traditional interpretations, the Logical Contradiction Interpretation, the Practical Contradiction Interpretation and the Teleological Contradiction Interpretation. In the second, I examine the work of Geiger, Kleingeld and (...) Nyholm: these three commentators reject the traditional interpretations entirely, but I argue that this rejection is ill-founded. In the third and fourth, I take a detailed look at Furner’s work, work in which he seeks to revise (rather than reject) the traditional interpretations. I argue that, despite his more modest aims, Furner’s revision is also ill-founded. (shrink)

Since it is only five years since the publication of our paper, "Geographical categories: An ontological investigation" (Smith and Mark 2001), it seems somewhat strange to be making retrospective comments on the piece. Nevertheless, the field is moving quickly, and much has happened since the article appeared. A large number of papers have already cited the work, which suggests that there is a seam here that people find worthy of being mined. In this short essay, we first review the paper (...) and attempt to assess its significance from the perspective of our current work. We then put the paper in the context of our individual and joint works, which led up to it, and summarize our research trajectories since the paper appeared, pointing out what some of this reveals about spatial ontology in general. We conclude with some remarks on the future of ontological research in geographical information science. (shrink)

Batı’da teorik felsefe; Analitik Felsefe (AF), Kıta Felsefesi (KF) ve Felsefe Tarihi (FT) olmak üzere üçe ayrılır. Fakat üçünde de işler yolunda değildir. AF, felsefenin bir bilim olabileceği iddiasından kuşku duyduğu için gerçek dünyayla ilgilenmiyorken başından beri uygun bir teorik yöntem izlemeyen Kıta Felsefesinin uygulanışı, belirli politik ve etik yargılara hizmet edecek şekilde özelleştirilmiştir. FT çalışmalarının gidişatı ise eldeki eserin nesnel değerinden daha çok ilgili filozofun ait olduğu ulus veya kültüre göre bölgesel bir temelde gelişmiştir. Felsefede ilerleme sağlanacaksa bu ancak (...) bahsi geçen tuzaklardan kaçınılarak gerçekleşebilir. (shrink)

We provide a derivation of the Born Rule in the context of the Everett (Many-Worlds) approach to quantum mechanics. Our argument is based on the idea of self-locating uncertainty: in the period between the wave function branching via decoherence and an observer registering the outcome of the measurement, that observer can know the state of the universe precisely without knowing which branch they are on. We show that there is a uniquely rational way to apportion credence in such cases, which (...) leads directly to the Born Rule. Our analysis generalizes straightforwardly to cases of combined classical and quantum self-locating uncertainty, as in the cosmological multiverse. (shrink)

The concept of bias is pervasive in both popular discourse and empirical theorizing within philosophy, cognitive science, and artificial intelligence. This widespread application threatens to render the concept too heterogeneous and unwieldy for systematic investigation. This article explores recent philosophical literature attempting to identify a single theoretical category—termed ‘bias’—that could be unified across different contexts. To achieve this aim, the article provides a comprehensive review of theories of bias that are significant in the fields of philosophy of mind, cognitive science, (...) machine learning, and epistemology. It focuses on key examples such as perceptual bias, implicit bias, explicit bias, and algorithmic bias, scrutinizing their similarities and differences. Although these explorations may not conclusively establish the existence of a natural theoretical kind, pursuing the possibility offers valuable insights into how bias is conceptualized and deployed across diverse domains, thus deepening our understanding of its complexities across a wide range of cognitive and computational processes. (shrink)

: Two major philosophers of the twentieth century, the German existential phenomenologist Martin Heidegger and the seminal Japanese Kyoto School philosopher Nishida Kitarō are examined here in an attempt to discern to what extent their ideas may converge. Both are viewed as expressing, each through the lens of his own tradition, a world in transition with the rise of modernity in the West and its subsequent globalization. The popularity of Heidegger's thought among Japanese philosophers, despite its own admitted limitation to (...) the Western "history of being," is connected to Nishida's opening of a uniquely Japanese path in its confrontation with Western philosophy. The focus is primarily on their later works (the post-Kehre Heidegger and the works of Nishida that have been designated "Nishida philosophy"), in which each in his own way attempts to overcome the subject-object dichotomy inherited from the tradition of Western metaphysics by looking to a deeper structure from out of which both subjectivity and objectivity are derived and which embraces both. For Heidegger, the answer lies in being as the opening of unconcealment, from out of which beings emerge, and for Nishida, it is the place of nothingness within which beings are co-determined in their oppositions and relations. Concepts such as Nishida's "discontinuous continuity," "absolutely self-contradictory identity" (between one and many, whole and part, world and things), the mutual interdependence of individuals, and the self-determination of the world through the co-relative self-determination of individuals, and Heidegger's "simultaneity" (zugleich) and "within one another" (ineinander) (of unconcealment and concealment, presencing and absencing), and their "between" (Zwischen) and "jointure" (Fuge) are examined. Through a discussion of these ideas, the suggestion is made of a possible "transition" (Übergang) of both Western and Eastern thinking, in their mutual encounter, both in relation to each other and each in relation to its own past history, leading to both a self-discovery in the other and to a simultaneous self-reconstitution. (shrink)

In Flourish, the positive psychologist Martin Seligman (2011) identifies five commonly recognized factors that are characteristic of human flourishing or wellbeing: (1) “positive emotion,” (2) “relationships,” (3) “engagement,” (4) “achievement,” and (5) “meaning” (p. 24). Although there is no settled set of necessary and sufficient conditions neatly circumscribing the bounds of human flourishing (Seligman, 2011), we would mostly likely consider a person that possessed high levels of these five factors as paradigmatic or prototypical of human flourishing. Accordingly, if we wanted (...) to go about the practical task of actually increasing our level of wellbeing, we ought to do so by focusing on practically increasing the levels of the five factors that are characteristic of wellbeing. If, for instance, an activity such as musical engagement can be shown to positively influence each or all of these five factors, this would be compelling evidence that an activity such as musical engagement can positively contribute to one’s living a flourishing life. I’m of the belief that psychological research can and should be used, not only to identify and diagnose maladaptive psychological states, but identify and promote adaptive psychological states as well. In this article I advance the hypothesis and provide supporting evidence for the claim that musical engagement can positively contribute to one’s living a flourishing life. Since there has not yet been a substantive and up-to-date investigation of the possible role of music in contributing to one’s living a flourishing life, the purpose of this article is to conduct this investigation, thereby bridging the gap and stimulating discussion between the psychology of music and the psychology of wellbeing. (shrink)

In public reason liberalism, equal respect requires that conceptions of justice be publicly justifiable to relevant people in a manner that allocates to each an equal say. But all liberal public justification also excludes: e.g., it accords no say, or a lesser say, to people it deems unreasonable. Can liberal public justification be aligned with the equal respect that allegedly grounds it, if the latter calls for discursive equality? The chapter explores this challenge with a focus on Rawls-type political liberalism. (...) I suggest that political liberalism’s commitment to equal respect can cohere with the standing of the unreasonable in public justification if that standing is not impermissibly unequal in discursive purchase. I then consider one candidate view of the permissibility of purchase inequality. On this broadly sufficientarian view, purchase inequality is permissible provided relevant people have standing of enough purchase to be able to avoid relevant bads. A plausible variant of this view suggests that political liberalism’s commitment to equal respect does not cohere with the discursive standing of the unreasonable. It emerges that where liberal public justification accords actual people discursive respect but relevantly idealizes at least around its fringes, the permissibility of purchase inequality must be a central concern. (shrink)

Cognitive categories in the geographic realm appear to manifest certain special features as contrasted with categories for objects at surveyable scales. We have argued that these features reflect specific ontological characteristics of geographic objects. This paper presents hypotheses as to the nature of the features mentioned, reviews previous empirical work on geographic categories, and presents the results of pilot experiments that used English-speaking subjects to test our hypotheses. Our experiments show geographic categories to be similar to their non-geographic counterparts in (...) the ways in which they generate instances of different relative frequencies at different levels. Other tests, however, provide preliminary evidence for the existence of important differences in subjects’ categorizations of geographic and non-geographic objects, and suggest further experimental work especially with regard to the role in cognitive categorization of different types of object-boundaries at different scales. (shrink)

Are living organisms--as Descartes argued--just machines? Or is the nature of life such that it can never be fully explained by mechanistic models? In this thought-provoking and controversial book, eminent geophysicist Walter M. Elsasser argues that the behavior of living organisms cannot be reduced to physico-chemical causality. Suggesting that molecular biology today is at the same point as Newtonian physics on the eve of the quantum revolution, Elsasser lays the foundation for a theoretical biology that points the way toward a (...) natural philosophy of organic life. Explicitly repudiating "vitalism" (the notion that the laws of nature need to be modified when applied to living organisms), Elsasser argues instead that the structural complexity of even a single living cell is "transcomputational"--that is, beyond the power of any imaginable system to compute. Beginning from this insight, Elsasser leads the reader through a step-by-step process that ultimately arrives at the conclusion that living and non-living matter are separated by "a no-man's land of irrationality." Trained in Germany as a physicist, Elsasser first pondered the implications of quantum mechanics for biology as early as 1951. The more closely he studied the inherent complexity of life, the more skeptical he became of the reductionist view of organisms as tiny machines. "An organism," he concluded, "is a source of causal chains which cannot be traced beyond a terminal point because they are lost in the unfathomable complexity of the organism." Like the physicist who works within the bounds of an unfathomable universe, Elsasser argues, the biologist must seek answers within a system that is no less unfathomable. (shrink)

Disintegration is the most important step for drug bioavailability because after, the disintegration process, the ingredients of solid dosage forms dissolve and become bioavailable. Generally, the tablets and capsules should be taken with a glass of water otherwise the manufacturer gives instructions to use the proper beverage. Several drugs are taken with different forms of beverages to ensure easy swallowing of the tablet, masking the bad taste of the drug and overcoming the drug aftertaste, these beverages can influence the disintegration (...) of the solid dosage form. The most common cold beverages consumed by the Libyan population are juice, milk, and Coca-Cola. These beverages are consumed without awareness of the possible effect of these beverages on drugs, especially over-the-counter drugs such as analgesic, antipyretic, and anti-inflammatory drugs that are taken without a prescription. This study aimed to evaluate the influence of three beverages, namely: orange juice, milk, and Coca-Cola on the disintegration time of four over-the-counter-drugs: Panadol, Congestal, Brufen, and Reality Extra using disintegration test of drugs in 0.1 N HCL and in hybrid medium prepared by combination of 150 ml 0.1 N HCL and 550 ml of beverage to simulate in vivo condition. The findings show that the orange juice significantly increases the disintegration time of all the investigated drugs. Coca-Cola significantly increases the disintegration time of Reality Extra, and slightly increases the disintegration time of Brufen, Congestal, and Panadol and the full-fat milk significantly increases the disintegration time of Reality Extra and Panadol while slightly increasing the disintegration time for Brufen and Congestal. It is concluded that commonly used beverages affect the disintegration time of the examined over-the-counter drugs. Patients should be advised to take these medications without beverages which may delay the disintegration and the onset of action of the drug. (shrink)

Must philosophers incorporate tools of experimental science into their methodological toolbox? I argue here that they must. Tallying up all the resources that are now part of standard practice in analytic philosophy, we see the problem that they do not include adequate resources for detecting and correcting for their own biases and proclivities towards error. Methodologically sufficient resources for error- detection and error-correction can only come, in part, from the deployment of specific methods from the sciences. However, we need not (...) imagine that the resulting methodological norms will be so empirically demanding as to require that all appeals to intuition must first be precertified by a thorough vetting by teams of scientists. Rather, I sketch a set of more moderate methodological norms for how we might best include these necessary tools of experimental philosophy. (shrink)

Toleration is one of many responses toward diversity and difference. With the growing diversity, the theme of toleration has often taken center stage in discussions of multiculturalism and social pluralism. Nonetheless, it has not received much attention in the social work profession. Social workers often encounter situations in which they face a choice between tolerating and not tolerating. We argue that toleration is a legitimate and relevant topic in social work discourse. To make this point, first, this paper discusses different (...) conceptions of toleration. Then, it demonstrates its relevance to social work and explores a potential benefit of including the idea of toleration in social work discourse. Social work code of ethics implicitly supports toleration, or at least respect-toleration and esteem-toleration. Incorporating toleration in social work discourse may help social workers to better cope with or reduce ethical stress and disjuncture. (shrink)

According to the “Embodied Cognition” entry in the Stanford Encyclopedia of Philosophy, the three landmark texts in the 4E cognitive science tradition are Lakoff and Johnson’s Metaphors We Live By, Varela, Thompson, and Rosch’s The Embodied Mind, and Andy Clark’s Being There. In my first section, I offer a phenomenological interpretation of these three texts, identifying recuring affirmations of the figure of dance alongside explicit marginalization of the practice of dance, perhaps in part due to cognitive science’s overemphasis on cognition (...) to the exclusion of affect. In my second section, drawing on my previous interpretations of proto-affect theorists (including Spinoza, Deleuze, and Fanon), I channel this tension in 4E cognitive science into a dancing partnership with human science psychology, suggesting three “choreographic provocations” for therapeutic practice and psychological research, namely (1) treating clients/subjects as dancers, (2) reimagining research and therapy as improvised duets between practitioners and clients/subjects, and (3) pursuing an ideal of freer movement and an emergent flourishing singularity for clients/subjects. Finally, I reformulate these three choreographic provocations in terms of my new theoretical method of “dancing-with,” as well as the four psychological prerequisites for flourishing posited by my figuration philosophy of dance. (shrink)

In “The Zygote Argument is Invalid: Now What?” (2015), Kristin Mickelson published an objection to the Zygote Argument that she first presented in 2012 as workshop comments on a draft of Mele's "Manipulation, Moral Responsibility, and Bullet-Biting" (2013). Assuming that the phrase "determinism precludes free will" means something like determinism-related causal factors are what prevent people from acting freely when determinism is true, Mele's original Zygote Argument was invalid. At the workshop, Mickelson presented Mele with two options to address the (...) problem, a premise-preserving option and a conclusion-preserving option. That is, Mele could change the conclusion of the original argument to the negative, non-explanatory thesis entailed by its original two premises, or find a way to add premises that would support the positive, explanatory conclusion of the original argument (which, notably, is the conclusion that Pereboom supports using best-explanation reasoning in his Four-Case Argument). Mickelson used this as an opportunity to explain the key contribution that best-explanation reasoning makes to manipulation arguments -- and why the best variant of the manipulation argument might conclude that incompatibilism is FALSE. In response to Mickelson's objection, Mele changed the conclusion of the argument before "Manipulation, Moral Responsibility, and Bullet-Biting" went to print, choosing Mickelson's proposal to change its conclusion over the suggestion to change its premises. However, Mele failed to mention Mickelson's invalidity objection in print and that he changed the conclusion of his argument as a direct response to it; nor did Mele mention the costs that Mickelson outlined for the premise-preserving solution that he adopted or the benefits of a conclusion-preserving solution. At the same time, Mele began using the term 'incompatibilism' to pick out the negative, non-explanatory claim supported by the newly revised Zygote Argument--and also started to claim (without providing evidence) that those who use the term 'incompatibilism' to denote the explanatory claim deterministic causal factors *make it the case* that no one acts freely when determinism is true" is guilty of using the term in a nonstandard and nontraditional way that he had "never had any use for"--failing to mention that he clearly used the term in this explanatory sense in his 2005 critique of the Four-Case Argument, which is to be expected give that Derk Pereboom uses the explanatory definition (as do Kadri Vihvelin, Carolina Sartorio, and *most* other contributors to the free-will literature). In THIS reply essay, Mickelson responds to an attempt by Gabriel De Marco (FSU, advisor Alfred Mele) to defend the original Zygote Argument from Mickelson's 2012/2015 critique. Unfortunately, both of De Marco's proposed "solutions" are non-starters. The first is a non-starter because De Marco merely repeats the premise-preserving solution that Mickelson offered to Mele in 2012 and that Mele adopted in print in 2013. In other words, De Marco took credit for the premise-preserving solution to the invalidity objection that Mickelson developed (although he does *redescribe* Mickelson's solution in his own idiosyncratic jargon) and Mele had already adopted in print. De Marco's second solution is a non-starter because it is constituted by a patently invalid argument. Contrary to De Marco's proposal, it's not true that the conjunction of possibilism and incompossibilism deductively entails the positive, diagnostic claim that deterministic causal factors beyond one's control preclude (destroy, undermine, is antagonistically relevant to) free will when determinism is true. *My thanks to the editors of Philosophia for publishing this reply when PhilStudies would not. (shrink)

This article engages with the care ethics of Laudato Si’ through the lens of postcolonial ecofeminism. Laudato Si’ speaks of the family of creation where nature is both a nurturing mother and a vulnerable sister, reflecting patriarchal associations of women with nature, fragility, and the virtue of care. This indirectly undermines the need for men to engage in care/social reproduction work as well as the strengthening of women’s agency. While this kin-centric ecology acknowledges the interdependence of creatures, it maintains the (...) hierarchy of humans over nature and underlines this family’s headship by an all-powerful Father. Laudato Si’s family ecology and God language inadvertently reifies women–nature–care connection and reinforces the logic of male domination. This study recommends exploring gender inclusive images of the Trinity and the family of creation in mutual relations to foster care that promotes both the agency of women and nature. (shrink)

This chapter explores Rainer Forst’s justification-centric view of nondomination toleration. This view places an idea of equal respect and a corresponding requirement of reciprocal and general justification at the core of non-domination toleration. After reconstructing this view, this chapter addresses two issues. First, even if this idea of equal respect requires the limits of non-domination toleration to be drawn in a manner that is equally justifiable to all affected people, equal justifiability should not be understood in terms of Forst’s requirement (...) of reciprocal and general acceptability. Second, for the equal justifiability of relevant constraints to ensure non-domination outcomes, discursive equality must be understood in substantive, purchase-sensitive terms. This means that a justification-centric view of non-domination toleration stands or falls with the participation value of what it regards as the standards of justification. This places reasonably contested matters of value at the heart of such views. (shrink)

The first purpose of this series of articles is to introduce case studies on how current AI models can be used in the development of a possible theory of quantum gravity, their limitations, and the role the researcher has in steering the development in the right direction, even highlighting the errors, weaknesses and strengths of the whole process. The second is to introduce the new Presentist Fragmentalist ontology as a framework and use it for developing theories of quantum gravity and (...) speculate on achieving a TOE. We emphasize it is necessary for the researcher to check everything in these articles for themselves. While there are many good ideas in this series of papers, the AI is known to make even arithmetic and algebraic mistakes. To select just five apparently good ideas, there is a causal interaction tensor Cαβγδ(F1, F2) that encodes the causal relationship and the strength of the (possibly non-local) interaction between two fragments of reality (formed by each quantum system). There is a quantitative prediction for a testable table-top experiment. There is an explanation of how spacetime emerges from the fragments and their interactions. There is an explicit account of the double-slit experiment. And there is an explanation how this theory accommodates dark matter and dark energy simultaneously. We explore ideas, equations they lead to, concrete calculations, and give corrections along the way. While these are generally morally right within this framework they must be checked by the researcher. Given this caveat, we believe we have made significant progress with the PF interpretation in developing a theory of quantum gravity and pointing out a possible path to a TOE. (shrink)

'Hands Tied' brings together two very different films about hands: Maria Lassnig's Palmistry (1973) and Ayesha Hameed's A Rough History (of the Destruction of Fingerprints) (2016). These works are contextualised and their scope extended further by a roundtable discussion featuring participants Rachel Aumiller, Sam Dolbear, Nadine El-Enany, Amelia Groom, Clio Nicastro, Anja Sunhyun Michaelsen, and M. Ty., who discuss their relation to fate, work, pleasure, touch, and surveillance.

David Schmidtz's reconstruction of morality advances Hart‐type recognition rules for a “personal” and an “interpersonal” strand of morality. I argue that his view does not succeed for reasons owed both to the way in which Schmidtz construes of the task of reconstructing morality and the content of the moral recognition rules that he proposes. For Schmidtz, this task must be approached from a Hart‐type “internal” perspective, but this leaves his reconstruction with an unresolved problem of parochiality. He reconstructs morality as (...) a pursuit of the aim of the flourishing of individuals as reflectively rational agents. However, while it is plausible to see reflective rationality as a good, it does not seem to be a morally fundamental good. Ways to instantiate or pursue it depend for their moral value on other, more fundamental moral values that are beyond the normative space mapped by Schmidtz's moral recognition rules. (shrink)

Peter van Inwagen's Direct Argument (DA) for incompatibilism purports to establish incompatibilism with respect to moral responsibility and determinism without appealing to assumptions that compatibilists usually consider controversial. Recently, Michael McKenna has presented a novel critique of DA. McKenna's critique raises important issues about philosophical dialectics. In this article, we address those issues and contend that his argument does not succeed.

Patient-funded trials are gaining traction as a means of accelerating clinical translation. However, such trials sidestep mechanisms that promote rigor, relevance, efficiency, and fairness. We recommend that funding bodies or research institutions establish mechanisms for merit review of patient-funded trials, and we offer some basic criteria for evaluating PFT protocols.

There is widespread agreement, even among those who accept the possibility of backward causation, that it is impossible to change the past. I argue that this agreement corresponds to a relatively uninteresting understanding of what changing the past amounts to. In one sense it is indeed impossible to change the past: in no possible world is an action performed which makes the past in that world different from the past in that world. In another sense, however, it may be possible (...) to change the past: maybe in some possible world an action is performed which makes the past in that world different from the actual past. I argue that those who accept the possibility of backward causation are committed to accepting the possibility that the past changes in the latter sense. (shrink)

My goal in this paper is to show that two theses that are widely adopted among Kantian ethicists are irreconcilable. The paper is divided into four sections. In the first, I briefly sketch the contours of my own positive view of Kantian ethics, concentrating on the issues relevant to the two theses to be discussed: I argue that agents can perform actions from but not in conformity with duty, and I argue that agents intentionally can perform actions they take to (...) be contrary to duty. In the second, I focus on Barbara Herman’s non-accidental rightness condition from “On the Value of Acting from Duty.” In the third, I focus on Christine Korsgaard’s guise of the objectively good from “Formula of Humanity.” In the fourth, I explain why the positions developed by Herman and Korsgaard are irreconcilable and I make a suggestion about how to move forward. (shrink)

Existing institutions do not seem well-designed to address paradigmatically global, intergenerational and ecological problems, such as climate change. 1 In particular, they tend to crowd out intergenerational concern, and thereby facilitate a “tyranny of the contemporary” in which successive generations exploit the future to their own advantage in morally indefensible ways (albeit perhaps unintentionally). Overcoming such a tyranny will require both accepting responsibility for the future and meeting the institutional gap. I propose that we approach the first in terms of (...) a traditional “delegated responsibility” model of the transmission of individual responsibility to collectives, and the second with a call for a global constitutional convention focused on future generations. In this paper, I develop the delegated responsibility model by suggesting how it leads us to understand both past failures and prospective responsibility. I then briefly defend the call for a global constitutional convention. (shrink)

I argue that the three strongest arguments against metaphysical libertarianism—the randomness objection, the constitutive luck objection, and the physicalist objection—are actually unsuccessful and therefore that metaphysical libertarianism is more plausible than the common philosophical wisdom allows. My more positive thesis, what I will refer to as “Agent Exceptionalism,” is that, when making decisions and performing actions, human beings can indeed satisfy the four conditions of metaphysical libertarianism: the control condition, the rationality condition, the ultimacy condition, and the physicalism condition.

The study aimed to investigate the reality of spreading the culture of entrepreneurship at Al-Azhar University from the point of view of students of the Faculty of Engineering and Information Technology and diagnose the most important obstacles that limit its activation. The researchers used the descriptive approach (survey) to achieve the objectives of the study, and relied on the questionnaire as a tool for applied study. The study concluded that: The reality of spreading the culture of entrepreneurship at Al-Azhar University (...) from the point of view of the students participating in the study came with an average degree of approval, while the most important obstacles and possible proposals for activating it came with a high degree of approval, which indicates the existence of strengths of Al-Azhar University in spreading the culture of entrepreneurship among students. Deficiencies must be corrected through proposals. In light of the results of the study, it was possible to develop a number of recommendations that can contribute to activating the culture of entrepreneurship at Al-Azhar University. Including the establishment of a specialized center for entrepreneurship within the university, develop a declared strategic plan to spread and develop the culture of entrepreneurship, allocate a sufficient budget to sponsor and support entrepreneurial ideas and projects for students and provide specialized cadres and certified trainers in the field of entrepreneurship. (shrink)

An increasing vaccine hesitancy among parents, which has resulted in insufficient rates of immunization, provides reason to reconsider childhood vaccination practices. Studies suggest that parents’ decision-making process concerning whether to vaccinate their child is highly influenced by cognitive biases. These biases can be utilized to increase vaccination uptake via changes in the choice context. This article considers childhood vaccination programmes, which involve children being vaccinated in school or daycare unless their parents actively “opt out”. We suggest that such programmes reconcile (...) parents’ decisional authority and vaccination duties. First, opt-out childhood vaccination based in schools or daycare centres are not disrespectful of parental authority. Second, the programme aligns the default setting with a moral obligation to vaccinate one’s child that most parents have. (shrink)