Four initial postulates are presented (with two more added later), which state that construction of the physical universe proceeds from a sequence of discrete steps or "projections" --- a process that yields a sequence of discrete levels (labeled 0, 1, 2, 3, 4). At or above level 2 the model yields a (3+1)-dimensional structure, which is interpreted as ordinary space and time. As a result, time does not exist below level 2 of the system, and thus the quantum of action, (...) h, which depends on time (since its unit is time•energy), also does not exist below level 2. This implies that the quantum of action is not fundamental, and thus e.g. that the physical universe cannot have originated from a quantum fluctuation. When the gravitational interaction for the model is developed, it is seen that the basic ingredient for gravity is already operating at level 1 of the system, which implies that gravity, too, is not fundamentally quantum mechanical (since, as stated, h only kicks in at level 2) --- perhaps obviating the need for a quantum theory of gravity. Further arguments along this line lead to the conclusion that quantum fluctuations cannot be a source of gravity, and thus cannot contribute to the cosmological constant --- thereby averting the cosmological constant problem. Along the way, the model also provides explanations for dark energy, the beginning and ending of inflation, quark confinement, and more. Although the model dethrones the quantum, it nevertheless elevates an idea in physics that was engendered by quantum mechanics: the necessary role of "observers" in constructing the world. (shrink)

Four simple postulates are presented, from which we derive a (3+1)‑dimensional structure, interpreted as ordinary space and time. We then derive further properties of space: isotropy and homogeneity; a rapid expansion within the first instant of time (i.e. inflation); and a continual and uniform expansionary pressure, due to a continual influx of (non-zero-point) energy that is uniformly distributed (i.e. dark energy). In addition, the time dimension is shown to have an "arrow". These results suggest that the four postulates may be (...) fundamental to the construction of the physical universe. (shrink)

We develop an approach to the problem of de se belief usually expressed with the question, what does the shopper with the leaky sugar bag have to learn to know that s/he is the one making the mess. Where one might have thought that some special kind of “de se” belief explains the triggering of action, we maintain that this gets the order of explanation wrong. We sketch a very simple cognitive architecture that yields de se-like behavior on which the (...) action-triggering functionality of the belief-state is what counts it as de se rather than some prior property of being “de se” explaining the triggering of action. This functionality shows that action-triggering change in belief-state also undergirds a correlative change in the objective involved in the triggered action. This model is far too simple to have any claim to showing how the de se works for humans, but it shows, by illustration, that nothing mysteriously “subjective”” need be involved in this aspect of self-conception. While our exposition is very different from those of Perry and Recanati, all three of us are developing the same kind of view. (shrink)

This three-part paper presents Gordon Pask’s conversation theory (CT) and interaction of actors theory (IA) and outlines ways to apply these cybernetic approaches to designing technologies and scenarios for both formal and informal learning. The first part of the paper covers concepts central to CT and IA, explaining the relationship between conceptual and mechanical operators, and machines mediating informal and formal learning. The second part of the paper applies visual representations of CT and IA to understanding the use of Pask’s (...) course assembly systems (CASTE and THOUGHTSTICKER), created between the late 1960s and the 1980s, and the ThoughtShuffler search interface, created in the 2010s. The third part proposes two pathways for design based on CT and IA: firstly, the potential for designers and observers to reformulate the qualities of tools and learning scenarios to augment human thinking and collective action; and secondly, the possibility to create tools with malleable interfaces that allow users to become intermediaries rather than consumers of knowledge. (shrink)

When Bernard Williams died in June 2003, the obituary in The Times said that “he will be remembered as the most brilliant and most important British moral philosopher of his time”. It goes on to make clear that Williams was far from the dry, awkward, detached academic philosopher of caricature. -/- Born in Essex in 1929, Williams had an extraordinary and, in some respects, glamorous life. He not only enjoyed a stellar academic career – holding a series of distinguished (...) posts at Oxford, UCL, Cambridge and Berkeley – but was also a public figure in British political and cultural life. He played, for example, a leading role in several high profile government committees and reports, and served for almost two decades on the board of the English National Opera. He had, moreover, an easy confidence and charm, a lucidity of expression, and a sharp and, at times, acerbic wit (which could alarm both friends and foes alike). -/- Although these achievements and qualities are impressive, what he will be remembered for chiefly is his significant contribution to philosophy, which spanned a wide spectrum of topics. It is in the field of ethics, in particular, that his contributions are of the most lasting importance. And yet there is a real sense in which he remains a rather enigmatic figure – and the interpretation of his work continues to be a matter of considerable debate.... (shrink)

In the replies to my critics that follow I offer a more detailed account of the specific papers that they discuss or examine. The papers that they are especially concerned with are: “The Material World and Natural Religion in Hume’s Treatise” (Ryan) [Essay 3], “Hume’s Skepticism and the Problem of Atheism” (Fosl) [Essay 12], and “Hume’s Philosophy of Irreligion and the Myth of British Empiricism (Gautier) [Essay 16].

This paper examines Susan Wolf's account of "the Reason View" of moral responsibility as articulated and defended in 'Freedom Within Reason' (OUP 1990). The discussion turns on two questions about the Reason View: -/- (1) Does the Reason View aim to satisfy what Bernard Williams describes as “morality” and its (“peculiar”) conception of responsibility and blame? -/- (2) If it does, how successful is the Reason View judged in these terms? -/- It is argued that if the Reason View (...) aims to satisfy “morality” in respect of its understanding of deserved blame -- as it seems to -- then it fails for reasons similar to those that apply to R. J. Wallace’s 'rational self-control' model. On the other hand, if Wolf’s Reason View does not aim to satisfy “morality” in this respect then it might well rest satisfied with the more limited conditions of Wallace’s Reflective Self-Control model, which in contrast with the Reason View, does not appeal to the (problematic) apparatus of asymmetry and PAP. The paper concludes by drawing a contrast between the Reason View and a more "realistic" conception of responsibility, as suggested by the critique of “the morality system” and the more radical "recasting" of our ethical concepts that it proposes. -/- . (shrink)

Bernard Williams identifies Hume as “in some ways an archetypal reconciler” who, nevertheless, displays “a striking resistance to some of the central tenets of what [Williams calls] ‘morality’”. This assessment, it is argued, is generally correct. There are, however, some significant points of difference in their views concerning moral responsibility. This includes Williams’s view that a naturalistic project of the kind that Hume pursues is of limited value when it comes to making sense of “morality’s” illusions about responsibility and (...) blame. It is, Williams maintains, only when we consider moral responsibility in genealogical terms, which gives attention to the importance of culture and history, that we can find a way of exposing the various prejudices and illusions of “the morality system”. Nevertheless, despite these differences, what Hume and Williams share is a fundamental commitment to provide a more “truthful” and “realistic” understanding of moral responsibility and our human ethical predicament. (shrink)

This is a contribution to a Book symposium on The Limits of Free Will: Selected Essays by Paul Russell. Russell provides replies to three critics of The Limits of Free Will. The first reply is to Robert Wallace and focuses on the question of whether there is a conflict between the core compatibilist and pessimist components of the "critical compatibilist" position that Russell has advanced. The second reply is to Angela Smith's discussion of the "narrow" interpretation of moral responsibility (...) responsibility (as defended by R. Jay Wallace) and how best to respond to it. The third and last reply is concerned with Christopher Bennett's criticism of Russell's views concerning "motivational scepticism" and the possibility of pure practical reasons. (shrink)

Free Will & The Tragic Predicament : Making Sense of Williams -/- The discussion in this paper aims to make better sense of free will and moral responsibility by way of making sense of Bernard Williams’ significant and substantial contribution to this subject. Williams’ fundamental objective is to vindicate moral responsibility by way of freeing it from the distortions and misrepresentations imposed on it by “the morality system”. What Williams rejects, in particular, are the efforts of “morality” to further (...) “deepen” or “refine” the notion of the voluntary, with a view to securing “ultimate justice”. It is these aims and aspirations, he argues, that take us to the precipice of scepticism. In Shame and Necessity (1993) Williams advances a vindicatory genealogy that unmasks the “illusions” and “fantasies” of our current ethical ideas as they relate to agency and responsibility. What we are then left with is the task of “recasting our ethical conceptions” . It is here that Williams is especially insistent on the importance and value of historical consciousness and reflection. The role of our reflections about the Greeks and tragedy is precisely to show that in order to move forward, into the future, we need to first look back at where we have come from. The value of these “untimely” observations is that they provide us with alternatives and options that we might otherwise lack. What we discover, when we consider the Greeks, is their commitment to a “pessimism of strength” that rests on rejecting scepticism. It is this two-sided perspective on our ethical predicament that delivers a more truthful account of our human situation, one that will help us discard those illusions and fantasies of "morality" that we are “better off” without. An account of this kind refuses to accept an optimism that insists that any form of responsible ethical life must be one that is immune to the influence of luck and fate. This is the fundamental lesson that we can learn from the ancient Greeks and that Williams seeks to “recover” for us. (shrink)

Bernard Williams is widely recognized as belonging among the greatest and most influential moral philosophers of the twentieth-century – and arguably the greatest British moral philosopher of the late twentieth-century. His various contributions over a period of nearly half a century changed the course of the subject and challenged many of its deepest assumptions and prejudices. There are, nevertheless, a number of respects in which the interpretation of his work is neither easy nor straightforward. One reason for this is (...) that both his views and his methods evolved and shifted in significant ways, especially around the time that he wrote and published Ethics and the Limits of Philosophy (i.e. the early 1980s). One way of gauging and assessing these changes in Williams’ views and outlook is to consider his relationship and attitude to other philosophers during this period. Of particular interest is his changing attitude to the moral philosophy of David Hume. This relationship is of considerable importance, not only because it serves as a useful tool for the interpretation of Williams’ views but also because it provides us with some critical insight into the respective strengths and weaknesses of both Hume’s and Williams’ contributions. -/- . (shrink)

In "Freedom and Resentment" P.F. Strawson, famously, advances a strong form of naturalism that aims to discredit kcepticism about moral responsibility by way of approaching these issues through an account of our reactive attitudes. However, even those who follow Strawson's general strategy on this subject accept that his strong naturalist program needs to be substantially modified, if not rejected. One of the most influential and important efforts to revise and reconstruct the Strawsonian program along these lines has been provided by (...) R. Jay Wallace, who presents a "narrower" construal of our reactive attitudes in his own account of what is involved in holding an agent responsible. In this paper I argue that Wallace's narrow construal of responsibility comes at too high a cost and that naturalists of a broadly Strawsonian cast should reject it. Related to this point, I argue that Wallace's narrow conception of responsibility is a product of his effort to construct his account within the confines of "the morality system" (i.e. as described by Bernard Williams) and that this way of construing responsibility leads into series of unnecessary and misleading oppositions. A more plausible middle path, I maintain, can be found between Strawson's excessively strong naturalist program and Wallace's narrow and restrictive view of responsibility. (shrink)

The immediate aim of this paper is to articulate the essential features of an alternative compatibilist position, one that is responsive to sources of resistance to the compatibilist program based on considerations of fate and luck. The approach taken relies on distinguishing carefully between issues of skepticism and pessimism as they arise in this context. A compatibilism that is properly responsive to concerns about fate and luck is committed to what I describe as free will pessimism, which is to be (...) distinguished from free will skepticism. Free will skepticism is the view that our vulnerability to conditions of fate and luck serve to discredit our view of ourselves as free and responsible agents. Free will pessimism rejects free will scepticism, since the basis of its pessimism rests with the assumption that we are free and responsible agents who are, nevertheless, subject to fate and luck in this aspect of our lives. According to free will pessimism, all the major parties and positions in the free will debate, including that of skepticism, are modes of evasion and distortion regarding our human predicament in respect of agency and moral life. (shrink)

“Responsibility After ‘Morality’: Strawson’s Naturalism and Williams’ Genealogy” -/- Although P.F. Strawson and Bernard Williams have both made highly significant and influential contributions on the subject of moral responsibility they never directly engaged with the views of each other. On one natural reading their views are directly opposed. Strawson seeks to discredit scepticism about moral responsibility by means of naturalistic observations and arguments. Williams, by contrast, employs genealogical methods to support sceptical conclusions about moral responsibility (and blame). This way (...) of reading their views depends, however, on the assumption that the concept of responsibility that Strawson aims to defend is the same as Williams aims to discredit. The conception of responsibility that Williams aims to discredit is one that is based around the assumptions and aspirations of “the morality system”. This paper argues that while there is a plausible way of interpreting Strawson’s naturalism that uncouples it from the assumptions of “the morality system”, there remain significant differences between Strawson and Williams. More specifically, even if Strawson’s understanding of moral responsibility abandons the (narrow) assumptions of “morality”, Strawson is still committed to “conservative” and “optimistic” conclusions about moral responsibility that cannot be sustained. [March 2022] -/- . (shrink)

In her influential and challenging paper “Skepticism about Practical Reason” Christine Korsgaard sets out to refute an important strand of Humean scepticism as it concerns a Kantian understanding of practical reason.1 Korsgaard distinguishes two components of scepticism about practical reason. The first, which she refers to as content scepticism, argues that reason cannot of itself provide any “substantive guidance to choice and action” (SPR, 311). In its classical formulation, as stated by Hume, it is argued that reason cannot determine our (...) ends. Our ends are determined by our desires and reason is limited to the role of identifying the relevant means to these ends. The second component, which Korsgaard calls motivational scepticism, suggests doubt about the scope of reason as a motive. The claim here, as Korsgaard interprets Hume’s view on this matter, is that “all reasoning that has motivational influence must start from a passion, that being the only possible source of motivation” (SPR, 314).2 Korsgaard’s fundamental objective in “Skepticism about Practical Reason” is to show that motivational scepticism must always be based on content scepticism. In other words, according to Korsgaard, motivational scepticism has no independent force. In this paper I argue that Korsgaard’s attempt to discredit motivational scepticism is unsuccessful. (shrink)

Bernard Williams’ “Nietzsche’s Minimalist Moral Psychology”, replete with provocative and insightful claims, has been extremely influential in Nietzsche scholarship. In the two decades since its publication, much of the most interesting and philosophically sophisticated work on Nietzsche has focused on exactly the topics that Williams addresses: Nietzsche’s moral psychology, his account of action, his naturalistic commitments, and the way in which these topics interact with his critique of traditional morality. While Williams’ pronouncements on these topics are brief and at (...) times oracular, and although many important details are not addressed, he manages to identify some of the richest veins in Nietzsche’s texts. In this response, I focus on the four central claims in Williams’ article. Sections One and Two address the claim that Nietzsche is a naturalist and an advocate of “minimalist moral psychology,” respectively. Sections Three and Four examine Williams’ interpretations of Nietzsche on the will and agency. Finally, Section Five critiques Williams’ claim that Nietzsche cannot be a source of philosophical theories. (shrink)

In this collection of essays, philosopher Paul Russell addresses major figures and central topics of the history of early modern philosophy. Most of these essays are studies on the philosophy of David Hume, one of the great figures in the history of philosophy. One central theme, connecting many of the essays, concerns Hume's fundamental irreligious intentions. Russell argues that a proper appreciation of the significance of Hume's irreligious concerns, which runs through his whole philosophy, serves to discredit the deeply (...) entrenched framework for understanding Hume - and much of early modern philosophy - in terms of the idea of "British Empiricism". In a substantive introduction, Russell outlines how his various insights overlap and connect to each other. -/- The volume is organized thematically into five sections: metaphysics, free will, ethics, religion, and general interpretations of Hume's philosophy. The collection also features a previously unpublished essay on Hume's atheism and an essay on Adam Smith's views on religion and ethics that has not been previously published in English. -/- Recasting Hume and Early Modern Philosophy presents the reader with Russell's substantial and significant set of interconnected observations and insights on the matters and figures of the greatest importance in early modern philosophy. These essays not only provide different and original perspectives on the subject, they also show that the various issues addressed are very relevant to each other, as well as to a number of major topics in contemporary philosophy. (shrink)

We might describe the philosophical issue of human freedom and moral responsibility as an existential metaphysical problem. Problems of this kind are not just a matter of theoretical interest and curiosity: They address issues that we care about and that affect us. They are, more specifically, relevant to the significance and value that we attach to our lives and the way that we lead them. According to the orthodox view, there is a tidy connection between skepticism and pessimism. Skepticism threatens (...) a wide range of interests and concerns that themselves rest on the foundation of our self-conception as responsible moral agents. From this perspective, whereas skepticism licenses a degree of pessimism about our human predicament, the defeat of skepticism serves to vindicate optimism. In recent years this orthodox view of the relationship between skepticism and pessimism has been challenged. It has been argued, for example, that skepticism may be defended in much more optimistic terms. While we have reason to accept skepticism, we have no reason to draw any bleak or depressing consequences from this. Another way of severing the orthodox connection between skepticism and pessimism is to reject skepticism but deny that this will serve to secure or salvage any unqualified form of optimism. This chapter reviews and contrasts these various positions and approaches, beginning with an account of P. F. Strawson’s particularly influential statement of the relationship between the skeptical challenge and pessimism. (shrink)

Cosmopolis A Review of Cosmopolitics -/- 2015/3-4 -/- Editorial Dominique de Courcelles & Paul Ghils -/- This issue addresses the general concept of “spirituality” as it appears in various cultural contexts and timeframes, through contrasting ideological views. Without necessarily going back to artistic and religious remains of primitive men, which unquestionably show pursuits beyond the biophysical dimension and illustrate practices seeking to unveil the hidden significance of life and death, the following papers deal with a number of interpretations covering (...) a wide field extending from belief to theory, from emotions to concepts, from the wisdom of personal experience to the most sophisticated doctrines. Spirit and spirituality are indeed many-faceted notions. They may refer to the intricate world of the interacting spirits which inhabit living beings in animistic traditions, without excluding a “grand force” linking human beings within a dynamic whole on which their very existence rely . They also bear upon more atomistic and either/or approaches of Western philosophy, which have become embodied in Cartesian dualism against a monotheist background, to the point of freezing the essence of individuals and culminating in the extreme individualism that characterizes our contemporaries. However, this equally refers to the opposite conception of materialism, across times and cultures, from ancient India and Greece (Cārvāka, originally known as Lokāyata, or some Buddhist doctrines for the former, Democritus or Lucretius for the latter) to more contemporary materialistic schools, whether modern or postmodern. -/- The following papers look at the contrasting forms of the philosophy and spirit of the human factor set into a whole, with no artificial disjoint between the psychical and the physical levels, as Wittgenstein put it: “And how can a body have a soul?”. This approach is not unrelated to the notion of anthropocene examined in a recent issue of Cosmopolis, with provides another comprehensive framework open to a spiritual life emerging from the very environment that generated it. -/- *** The first section of this issue was edited by Dominique de Courcelles, director at the National French Research Centre (CNRS), whom we wish to thank for collecting relevant studies relating to the religious and political questions, with a view to focusing on the war of ideas inevitably waged behind images, concepts and perceptions, taking an asymmetrical approach. To the extent that they are mindful of global/local interactions and include representations, opinions and beliefs, such disciplines as philosophy, philology, history and social sciences can provide useful studies accounting for new practices in geopolitics and a fair diplomacy. -/- In her introduction, Dominique de Courcelles first poses the question of how the religious and political spheres interrelate, with their corresponding religious demands and humanistic values. She then suggests that the right question today may be breaking with the philosophy of human rights concerned with the defense of human beings against the hazards of arbitrary politics or the instrumental use of religion, in favour of a fair philosophy of humankind, a new humanism. This would consist in recognizing a common loyalty of all towards one interhuman, not only interstate community, to protect it from both the autonomy demanded by individuals and the instrumental use of minorities. -/- Considering the fact of diversity, so important today in terms of both politics and religion, Abdelhai Azarkan looks at the conditions under which tolerance could obtain the double status of right and duty. He revisits to two philosophers, John Locke and Voltaire, who thought about it from the historical reality of religious wars. The former made tolerance into a right, basing his analysis on the political-legal level, while the latter saw tolerance as a duty, from an analysis based on ethical-political criteria. -/- Mathieu Guidère examines what he calls semantic denominationalism, a term which implies religious attributes and identities, whichever national loyalties or personal belonging they may have at the same time. Since the early 2000s, thie phenomenon has expanded tremendously, compounded by the “war on terror” and the over media-oriented terrorist actions. Denominational expressions act as formal names for ordinary and high-profile players in domestic and foreign policies of democratic states. These systems reveal a receding secularization, while the powerful comeback of religious identities signals the failure of nation-states and the weakening of the humanist spirit. -/- Barbara De Poli retraces the history of a contemporary jihadism claiming its Islamic essence and asserting the truth of genuine coranic principles via the war on infidels, with a view to restoring the Caliphate. After defining the term jihad, she shows that even if this contemporary jiadism is spreading in the Muslim world, it radically departs from Islamic law and the received use of the term jihad, in so far as it is rooted in the early radical thinking of Islamic ideologues in the 20th century, starting with with Hassan al-Banna, the founder of the Muslim Brotherhood. This current has been fueled by by international conflicts since the outbreak of the war in Afghanistan, in which the so-called Western countries bear a major responsibility. -/- Abderrazak Sayadi starts from the Tunisian experience to ask the question of humanist values and democracy within the relationships between the religious and political spheres. As a historian of religion, he is brought to demystify certain islamic principles and to paying attention to the reform of law, seeing the separation of religion and politics as a precondition to a successful democratic gamble and the establishment of a renewed humanism. -/- Dominique de Courcelles reminds us that getting a better knowledge of narrations and words makes it possible to better understand how logical and rhetorical thinking works for those who wage an asymetriccal war, re-enchanting and mystifying the world to better take control. As soon as 1932, an exchange of letters between Einstein and Freud made it clear that, in order to free man from fatality and war, education understood as culture was fundamental. Such illustrations as the exécution of Oussama ben Laden and the Caliph’s speech in Mossoul show that a premiminary analysis of images and words is essential to a fair diplomacy conducted by people from civil society, whose culture and wisdom allow justice and force to speak together and better resist war. -/- Marcel Boisard thinks that on the day the guns fall silent, exhausted by war, we will not return to the state borders that have prevailed for a century as an outcome of the Sykes-Picot agreement of 1916. It is time to prepare the “day after”, which will be a huge challenge. To this end, a summit of Middle-East nations is urgently needed to globally decide the fate of those peoples. On the condition that we know who the enemy is and accept to name it, to understand the history of the countries, groups and alliances, and to question any false or self-interested sense of certainty. -/- *** In the second section, Paul Schafer provides the author’s experiences to explain how culture, from the artistic to the biological, has the power to to open the doors to spirituality, from the inner self to the global environment. He asks himself whether a relative permanence of spirituality can arise from the specific moments that characterize it. Laurent Ledoux synthesizes the conclusion of a symposium held on 22 January 2015 on the links between philosophy and management, on the basis of the spiritual dimension conceived as “natural” and the answers it may suggest to the issues that face the organizations in a “contemporaniversal” world. Jacques Rifflet makes that question in a secular perspective, based on the wellsprings of personal commitment before it can be caught by any religious creed or scientific theory. In this sense spirituality, in alliance with reason, both inspires human consciousness and illuminates its destiny. Sami Aldeeb asks himself whether Islam can be reconciled with human rights. Caught between the belief in an absolute and final Word descended from the sky, and evidence showing that any religion is the creation of a given culture and a society situated in time and space, the Makkan and … contexts et médinois call for differentiated, if not opposite answers and exegeses. Bernard Carmona provides the outline of a dialogical framework, which is known to be a feature of debates between the various philosophical schools of classical India, exemplified here by the transdisciplinary perspective of debates within a Buddhist context. *** The articles not focused on the previous topic include a study by Landry Signé on China’s strategy, competing with the United States to control African resources. The author deals with the specific case of China’s rapprochement with Southern Sudan since Sudan was broken up. In the last paper, Goran Fejić and Rada Iveković, return to the essential role that women should play, and comments upon the role of some international legal instruments related in particular to the elimination of all forms of discrimination. The perspective is transnational and transethnic and is based on secular criteria, as regards nation-building and more generally society-building. Considering the persistence of widespread violence, whether in times of armed conflict or in times of peace, the question remains whether it is possible to fully implement rights and justice instruments. (shrink)

This article compares the accounts of psychical unity in Freud and Lonergan. Following a detailed account of Freud’s understanding of psychical structure andhis deterministic psycho-biological presuppositions, Lonergan’s understanding of psychical structure in relation to patterns of experience is discussed. As opposed to Freud’s theory, which is based on an imaginative synthesis of the classical laws of natural science, Lonergan considers psychical and organic function as concretely integrated in human functionality according to probabilistic schemes of recurrence. Consequently, Lonergan offers a theory (...) of the psychological problems of repression and inhibition not primarily as functions of subverted organic desires, but more properly according to the functioning of intellectual bias. Lonergan thereby provides a more comprehensive understanding of the unity of the human self at the psychical level. (shrink)

Michael Stocker’s “The Schizophrenia of Modern Ethical Theories” attacks versions of consequentialism and deontological ethics on the grounds that they are self-effacing. While it is often thought that Stocker’s argument gives us a reason to favour virtue ethics over those other theories, Simon Keller has argued that this is a mistake. He claims that virtue ethics is also self-effacing, and is therefore afflicted with the self-effacement- related problems that Stocker identifies in consequentialism and deontology. This paper defends virtue ethics against (...) this claim. Although there is a kind of self-effacement invol- ved in the exercise of virtue, this is quite different from the so-called schizophrenia that Stocker thinks is induced by modern ethical theory. Importantly, manifesting virtue does not require one to embrace mutually inconsistent moral commitments, as is at times encouraged by consequentialists and deontologists. This paper also considers a reading of the virtue-ethical criterion of right action that is encouraged by Bernard Williams’s distinction between a de re and a de dicto interpretation of the phrase “acting as the virtuous person would.” I argue that such a reading addresses concerns that a virtue-ethi- cal criterion of right action inevitably generates a problematic form of self-effacement. (shrink)

My discussion in this paper proceeds in four stages. First, Iprovide a brief description of Nozick’s entitlement theory and I raise some general questions about it. Secondly, I argue, contrary to Nozick, that we are justified in distributing some goods on the basis of need. More specifically, I argue that we must distinguish between the claim that goods ought to be distributed on the basis of need and the claim that goods which are essential needs ought to be distributed on (...) the basis of need. In the third section I consider the objection that such distributions will inevitably lead to the violation of individuals’ property rights. I argue that individuals are obliged to be charitable and that this obligation places limits on what they are entitled to. What charity requires of us, I maintain, we have no rights over and we must relinquish. In the fourth and final section I point out the general significance of these arguments. _______________ Replies include : -/- * Antony Flew, Meeting Needs: charity or justice?: Journal of Applied Philosophy 5 (2): 225-231. 1988. -/- * Tony Skillen, "Flew on Russell on Nozick: uncharitable interpretations of justice and unjust views of charity"; Journal of Applied Philosophy 7 (1): 87-89. 1990. (shrink)

Samuel Buchoul, dans « Homo Scribens : vers une bio-graphie qui ne recherche plus rien », cherche à articuler écriture et vie en se demandant pourquoi la vie écrit-elle. Dès lors que les concepts de biographie et de biologie s’entrelacent tout au long de La vie la mort, Buchoul interroge le concept derridien d’écriture à travers l’étude croisée de Jacob, Heidegger, Nietzsche et Freud, et le relit à la lumière de quelques arguments de Jean-Paul Sartre et de Bernard (...) Stiegler. Son analyse débouche sur l’hypothèse d’une liaison conceptuelle aussi bien qu’historique entre la pratique de l’écriture et la condition existentielle de l’homme. (shrink)

The chapter examines fifty years of philosophers working on lying - from the 1970s to the current day – focusing on how lying is defined (descriptively and normatively), whether lying involves an intention to deceive (Deceptionists) or not (Non-Deceptionists), why lying is wrong, and whether lying is worse than other forms of deception, including misleading with the truth. Philosophers discussed include Roderick Chisholm and Thomas Feehan, Alan Donagan, Sissela Boy, Charles Fried, David Simpson, David Simpson, Bernard Williams, Paul (...) Faulkner, Thomas Carson, Roy Sorensen, Don Fallis, Jennifer Saul, Andreas Stoke, Jonathan Webber and Clea Rees. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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My topic is a certain view about mental images: namely, the ‘Multiple Use Thesis’. On this view, at least some mental image-types, individuated in terms of the sum total of their representational content, are potentially multifunctional: a given mental image-type, individuated as indicated, can serve in a variety of imaginative-event-types. As such, the presence of an image is insufficient to individuate the content of those imagination-events in which it may feature. This picture is argued for, or (more usually) just assumed (...) to be true, by Christopher Peacocke, Michael Martin, Paul Noordhof, Bernard Williams, Alan White, and Tyler Burge. It is also presupposed by more recent authors on imagination such as Amy Kind, Peter Kung and Neil Van Leeuwen. I reject various arguments for the Multiple Use Thesis, and conclude that instead we should endorse SINGLE: a single image-type, individuated in terms of the sum total of its intrinsic representational content, can serve in only one imagination event-type, whose content coincides exactly with its own, and is wholly determined by it. Plausibility aside, the interest of this thesis is also in its iconoclasm, as well as the challenge it poses for the diverse theories that rest on the truth of the Multiple Use Thesis. (shrink)

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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Citation:Christodoulou, Marina. “Technopolis as the Technologised Kingdom of God. Fun as Technology, Technology as Religion in the 21st Century. God sive Fun.” Cahiers d'études germaniques N° 74, 2018. La religion au XXIe siècle - Perpectives et enjeux de la discussion autour d'une société post-séculière. Études reunites par Sébastian Hüsch et Max Marcuzzi, 119-132. -/- -------- -/- Neil Postman starts his book Technopoly: The Surrender of Culture to Technology (1993)1 with a quote from Paul Goodman’s New Reformation: “Whether or not (...) it draws on new scientific research, technology is a branch of moral philosophy, not of science.” (Postman 1993: motto; Goodman 2010: 40). I would extend Postman’s Technopoly to Technopolis, to give it more of a presence in time and space. Hence, I will use the term Technopoly when I am referring to Postman; the term Technopolis is my own. -/- In his book From Faith to Fun: The Secularisation of Humour, Russel Heddendorf argues that humour is a technology (Heddendorf 2009: 32-34), as it is understood and theorized by Neil Postman in Technopoly. Russel Heddendorf also argues that “Technopoly” is a term correlated with Wittgenstein’s use of the term “worldview” (Weltanschauung) (Heddendorf 2009: 11). -/- I would like to draw on these thoughts to propose that Technopoly (or Technopolis) could be the secularized Kingdom of God, namely that Technology is the Religion of the 21st century, and that Fun is a paradigm of such a Technology / Technique. God is yet another technique or Technology of and in Technopoly. -/- The godless individual in the 21st century, I will argue, is as much a believer as the faithful in the Sacred Religion (term used in opposition to Secular or rather Technological or Technologized Religion, which is Fun). He believes in Fun (as a post-modern form of pleasure), as much as the believer believes, or more accurately, believed in God. In the 21st century, the faithful in Sacred Religion believes in a fun God, as opposed to the serious God of the past. Fun is turning into the Technologized Religion for all; for the faithful in Godly / Sacred Religion, as well for as the unfaithful. Fun (pleasure, humour) is the definitive qualia of 21st century pleasure. The mechanics of Fun make it absolutely functional for controlling people; as Aldous Huxley wrote in Brave New World, people “are controlled by inflicting pleasure” (cited in Heddendorf 2009: 158). Now, indulging in pleasure is having Fun. In the 21st century, nobody is unfaithful, nobody disputes God, because God has been manufactured into Fun. We are living in the most religious century of all. -/- The commodity of God, now inextricably blended into work and leisure ethics and culture, is as unavoidable as survival. You don’t work, you don’t survive, you don’t exist. You work, you are entitled to leisure, or free time – the time (“busy-time”) when you are busy is work. The free time of leisure (“fun-time”) is a time for fun (pleasure). The time dedicated to Fun is culturally (capitalistically) pre-defined; no moment is actually free, each moment that is sold as free is to be bought with Work Time tokens –which is money. Believe is Enjoy. Happiness, achieved through pleasure, and pleasure through Fun, and Life as Play, is the recipe for Teleology in the 21st century. -/- The Technological God (Fun), as the Sacred God before him, is sovereignty’s technique or a social “mode of release”: demonstrations, marches, petitions, freedom of speech, citizen and human rights vindications, are “modes of release”, so that the next day, feeling relieved and released that you are working for a better life and a better world, you can wake up cheerfully to walk to your workplace, feeling it will change because of your marching, or your petition, or your speech, or the mass you attended, or the prayer you said yesterday. Thus life continues unchanging, through postponing hope; the tension of the tragedy is always released (lysis) in catharsis: refreshment for the next day of work. Art, especially cinema, (namely, simulated life) follows the same cathartic principles as real life. Thus, you can keep coping, and hoping in the meantime is of much help. Religion, Art, Science, Therapy, and Technology are all technologies used to market life, sell it or lend it, and humans are buying it back. Fun is free to produce, and expensive to buy. (shrink)

Disaster response is a highly collaborative and critical process that requires the involvement of multiple emergency responders (ERs), ideally working together under a unified command, to enable a rapid and effective operational response. Following the 9/11 and 11/13 terrorist attacks and the devastation of hurricanes Katrina and Rita, it is apparent that inadequate communication and a lack of interoperability among the ERs engaged on-site can adversely affect disaster response efforts. Within this context, we present a scenario-based terrorism case study to (...) highlight the challenges of operational disaster command and response. In this article, which is based on the French emergency response doctrine, we outline a semantics-based common operational command system that is designed to guarantee an efficient information flow among ERs. Our focus is on offering to all ERs, a real-time operational picture of the situation in order to enable multilevel coordination among firefighters, police, healthcare units, public authorities, and other stakeholders. Our approach consolidates information to promote timely sharing of data among ERs. The proposed system is based on an ontology that has been developed to represent the different types of knowledge on the part of ERs, providing a shared vocabulary that covers a variety of interoperability concerns. (shrink)

Stereotypes shape inferences in philosophical thought, political discourse, and everyday life. These inferences are routinely made when thinkers engage in language comprehension or production: We make them whenever we hear, read, or formulate stories, reports, philosophical case-descriptions, or premises of arguments – on virtually any topic. These inferences are largely automatic: largely unconscious, non-intentional, and effortless. Accordingly, they shape our thought in ways we can properly understand only by complementing traditional forms of philosophical analysis with experimental methods from psycholinguistics. This (...) paper seeks, first, to bring out the wider philosophical relevance of stereotypical inference, well beyond familiar topics like gender and race. Second, we wish to provide philosophers with a toolkit to experimentally study these ubiquitous inferences and what intuitions they may generate. This paper explains what stereotypes are, and why they matter to current and traditional concerns in philosophy – experimental, analytic, and applied. It then assembles a psycholinguistic toolkit and demonstrates through two studies how potentially questionnaire-based measures can be combined with process measures to garner evidence for specific stereotypical inferences and study when they ‘go through’ and influence our thinking. (shrink)

Several areas of welfare economics seek to evaluate states of affairs as a function of interpersonally comparable individual utilities. The aim is to map each state of affairs onto a vector of individual utilities, and then to produce an ordering of these vectors that can be represented by a mathematical function assigning a real number to each. When this approach is used in intertemporal contexts, a central theoretical question concerns the evaluative weight to be applied to utility coming at different (...) times. This question concerns the rate of pure time preference, which is one key determinant of the social discount rate. This article argues that the standard philosophical account of pure time preference is mistaken, because it ascribes to economists a methodological commitment they need not, and often do not, accept. This in turn undercuts the most common philosophical objection to pure time preference, which traces at least to Rawls’s A Theory of Justice. The article then evaluates three further objections to pure time preference, concluding that it might still be defensible under certain circumstances. The article closes by articulating a final argument that is suggested by the “Social, Economic and Ethical Concepts and Methods” chapter of the most recent Intergovernmental Panel on Climate Change report. If this further argument is sound, it would constitute a decisive objection to pure time preference as it currently figures in much intertemporal welfare economics. (shrink)

Experimental philosophy’s much-discussed ‘restrictionist’ program seeks to delineate the extent to which philosophers may legitimately rely on intuitions about possible cases. The present paper shows that this program can be (i) put to the service of diagnostic problem-resolution (in the wake of J.L. Austin) and (ii) pursued by constructing and experimentally testing psycholinguistic explanations of intuitions which expose their lack of evidentiary value: The paper develops a psycholinguistic explanation of paradoxical intuitions that are prompted by verbal case-descriptions, and presents two (...) experiments that support the explanation. This debunking explanation helps resolve philosophical paradoxes about perception (known as ‘arguments from hallucination’). (shrink)

In this article we examine Kant’s understanding of toleration by including a study of all instances in which he directly uses the language of toleration and related concepts. We use this study to resolve several key areas of interpretative dispute concerning Kant’s views on toleration. We argue that Kant offers a nuanced and largely unappreciated approach to thinking about toleration, and related concepts, across three normative spheres: the political, the interpersonal and the personal. We examine shortcomings in earlier interpretations and (...) conclude by arguing that the theme of toleration in Kant’s work, while coherent and important, is neither as central nor as peripheral as suggested by previous interpretations. Further, while Kant is critical of the arrogance of toleration in the political sphere, he is more positive toward the role of toleration in the interpersonal and personal spheres since it promotes virtue. (shrink)

Most business ethicists maintain that corporate actors are subject to a variety of moral obligations. However, there is a persistent and underappreciated concern that the competitive pressures of the market somehow provide corporate actors with a far-reaching excuse from meeting these obligations. Here, we assess this concern. Blending resources from the history of philosophy and strategic management, we demonstrate the assumptions required for and limits of this excuse. Applying the idea of ‘the state of nature’ from Thomas Hobbes, we suggest (...) that corporate actors would be excused from duties if complying with them threatened their vital interests. We show how this excuse is not available for most individuals within firms; instead, it is an excuse perhaps available to firms themselves, but only given substantive assumptions about corporate personhood. For those willing to make these assumptions, we apply the competitive advantage construct to delimit the scope of this excuse. We suggest that firms are excused from fulfilling an obligation when complying leads to a competitive disadvantage, as this imperils the firm’s vital interests. After revealing why this excuse does not generalize, we conclude by considering when we should reform the market to avoid the legitimacy of this excuse. (shrink)

Although Alston believed epistemically circular arguments were able to justify their conclusions, he was also disquieted by them. We will argue that Alston was right to be disquieted. We explain Alston’s view of epistemic circularity, the considerations that led him to accept it, and the purposes he thought epistemically circular arguments could serve. We then build on some of Alston’s remarks and introduce further limits to the usefulness of such arguments and introduce a new problem that stems from those limits. (...) The upshot is that adopting Alston’s view that epistemically circular arguments can be used to justify their conclusions is more costly than even he thought. (shrink)

Disaster response requires the cooperation of multiple emergency responder organizations (EROs). However, after‐action reports relating to large‐scale disasters identity communication difficulties among EROs as a major hindrance to collaboration. On the one hand, the use of two‐radio communication, based on multiple orthogonal frequencies and uneven coverage, has been shown to degrade inter‐organization communication. On the other hand, because they reflect different areas of expertise, EROs use differing terminologies, which are difficult to reconcile. These issues lead to ambiguities, misunderstandings, and inefficient (...) exchange of data and information among those involved, which can impede the response process and slow decision making. We, therefore, hypothesize that promoting semantic interoperability across ERO information systems might improve information exchange among stakeholders and thereby allow a more coherent response to the disaster. We propose an ontology‐based messaging service on the basis of the Emergency Data Exchange Language (EDXL) standards. The parties involved will continue to use the terminologies to which they are accustomed, but the system will resolve inconsistencies and thereby enhance mutual understanding among EROs by ensuring semantic translation of the exchanged information. The evaluation of the semantic translation demonstrated the effectiveness and accuracy of the proposed service. (shrink)

The report describes an application of ontologies to the analysis of wind turbine manufacturing data. We show how applying ontologies to composite materials data may facilitate the discovery of optimum composite material designs that will deliver maximum wind turbine blade performance within environmental constraints.

In this article, I outline a strategy for challenging J.L. Schellenberg’s hiddenness argument, and specifically the premise within the argument that asserts the existence of what Schellenberg calls nonresistant nonbelief. Drawing on some of the philosophical resources of skeptical theism, I show how this premise is based on a particular “noseeum assumption”—what I call Schellenberg’s Noseeum Assumption—that underwrites a particular “noseeum argument.” This assumption is that, regarding putative nonresistant nonbelievers, more likely than not we’d detect these nonbelievers’ resistance toward God (...) if there were any. I give reasons for thinking that it is not more reasonable to affirm than to refrain from affirming Schellenberg’s Noseeum Assumption, and so reason to think that the hiddenness argument is not a good argument for atheism. I also defend the strategy I outline against several objections. (shrink)

This study explores the employee retention strategies implemented by administrators in educational institutions, focusing on Immaculate Conception College of Balayan, Inc. The qualitative case study involved 10 participants, including administrators and employees selected based on stable tenure and appropriate qualifications. Through face- to-face interviews, key determinants influencing retention, such as teacher satisfaction, job contentment, professional growth, and loyalty, were identified. Recognition and incentives emerged as the primary retention strategy, significantly influencing employee satisfaction and fostering a sense of belonging. The study (...) concludes that these strategies are effective, contributing to the retention of skilled professionals. Recommendations emphasize the importance of recognizing and providing incentives as core strategies for administrators in educational settings, recognizing their role in creating a positive work environment and promoting sustained employee commitment. The findings at ICCBI underscore the observed effectiveness of these strategies. (shrink)

This thesis is primarily an attempt at solving some issues in Schopenhauer’s theory of salvation. My aim is to provide ways in which Schopenhauer’s soteriology could work. It is a partially reconstructive project in that I will be bringing to the forefront some of Schopenhauer’s assertions at the expense of others. My aim is to show that we are able to provide a much more cohesive and satisfying reading of Schopenhauer’s philosophical project if we let go of some of the (...) more orthodox assumptions in the Schopenhauer scholarship – chief amoung these being that Schopenhauer is committed to the view that the will constitutes ultimate reality. While this reading is a departure from the vast majority of the traditional readings of Schopenhauer’s philosophy, I believe it has the twin advantages of both aligning Schopenhauer’s thought much closer with the eastern traditions he believes his work is in sympathy with, and ultimately, providing a new platform from which to assess the ‘traditional’ reading of Schopenhauer’s thought as ‘hopelessly pessimistic’. It is my contention that while it remains true that Schopenhauer is very much a pessimist about the world as manifested will, it is the perceived difficulties of his philosophy of salvation that have provided the most significant road block preventing critics from seeing that there are dimensions to Schopenhauer’s thought that cannot so easily be labelled as either pessimistic or optimistic. This thesis is an attempt to shed light on possible new readings of Schopenhauer’s project in light of attempts to resolve issues in his soteriology. I begin with the question – why do we need saving? I attempt to answer this through an analysis of the terms ‘will’, ‘will-to-life’ and ‘affirmation and negation of the will-to-life’. Next, I attempt to argue that the will should not be seen as ultimate reality in Schopenhauer’s system and that this is both closer to the account which Schopenhauer himself was inclining towards later in his writings as well asa necessary sacrifice in order to save Schopenhauer from more problematic inconsistencies. I next attempt to solve inconsistencies in Schopenhauer’s account of personal identity. I argue that there can only be a denial of the will-to-life if there is more to our identity than willing. I will also examine the possibility of a denial of the will-to-life at all. I will be engaging with recent scholarship from Christopher 3 Janaway on the possibility of negating the will-to-life and the implications of this for Schopenhauer’s account of willing. I will then attempt to resolve the on-going debate in the secondary literature concerning Schopenhauer’s ethical pronouncements and his theory of the negation of the will-to-life. I will argue, contrary to Sandra Shapshay and Tristan Ferrell, that it is possible to be one in whom the will has denied itself while remaining one who wills ethically and that this can be the case if we focus our attention on what Schopenhauer may truly mean by a compassionate will to help others. Next, I will be asking why exactly it is good to be one in whom the will has denied itselfand what this means for our understanding of value for the will-less subject. Finally, I will be focusing on Schopenhauer’s pessimism and how a new reading of Schopenhauer’s soteriology means that we can introduce new ways of assessing both the world as well as the place of Schopenhauer’s philosophical system within it. Ultimately, I will conclude that any interpretation of Schopenhauer’s philosophy presents the scholar with a choice and that we are subsequently only able to make new evaluative assessments on Schopenhauer’s philosophy, as well push back against the charge that it is wholly pessimistic, if we choose to accept major revisions to his metaphysics of the will. However, because Schopenhauer himself seemed to be moving towards such revisions, we should not be afraid of doing so either. (shrink)

The latest news from our planet is threatening: climate change, pollution, forest loss, species extinctions. All these words are frightening and there is no sign of improvement. Simple logic leads to the conclusion that humanity has to react, for its own survival. But at the scale of a human being, it is less obvious. Organizing one’s daily life in order to preserve the environment implies self-questioning, changing habits, sacrificing some comfort. In one word, it is an effort. Then, what justifies (...) such an effort? The personal choice to act in order to preserve our environment is often made by simple altruism. This choice is based on our love for other human beings: our love for the others grounds our effort. Our moral values, our ethical reflections and our religious beliefs are the deep core of these choices. “This is my commandment, that you love one another as I have loved you.” (John 15.12 NRSV). This Charter shows the moral and religious values that can help us react regarding the current environmental crisis and it should empower us to transcend the ideas of effort and sacrifice in order to consider the respect of the shared house, in a prophetic fulfillment of the being. (shrink)

Plato's _Republic_ divided subsequent study of justice in two, as a virtue of people and of institutions. Here, the start of a reunification is attempted. Justice is first understood personally as the virtuous mean between arrogance and servility, where just people properly respect themselves and others. Because justice requires that like cases be treated alike and self-respect is a special instance of respect generally, justice requires a single standard for self and others. In understanding justice in terms of respect, structural (...) analogies become apparent between “recognition” and “appraisal” respect, on the one hand, and Rawls' two principles of justice on the other. The present view is then compared to “social egalitarian” theories of justice and the essay concludes with a discussion of how mercy is related to justice and an explanation of why just people always look for reasons to mitigate blame and punishment but never to aggravate them. (shrink)

Translated by Bernard Linsky This is the first English translation of Roman Ingarden’s paper presented at the 8th World Congress of Philosophy held in Prague in 1934: “Der Logistische Versuch einer Neugestaltung der Philosophie: Eine Kritische Bemerkung”, translated here as “The Logical Attempt at a New Formulation of Philosophy: A Critical Remark”. Also translated here are brief discussions by Rudolf Carnap and Otto Neurath. These essays were published in the original German in the Proceedings of the Congress in 1936. (...) This statement of Ingarden’s criticisms of the doctrines of the Vienna Circle has been mentioned in print, but his views have not been discussed, or indeed accurately reported to date. (shrink)

What was René Girard’s attitude towards philosophy? What philosophers influenced him? What stance did he take in the philosophical debates of his time? What are the philosophical questions raised by René Girard’s anthropology? In this interview, Paul Dumouchel sheds light on these issues.

Ian Stevenson's achievements lay not only in the corpus of his written works but also in the influence he had on colleagues whom he exhorted to take an interest in the subject from other fields. One of them is Bernard Carr. Stevenson showed much enthusiasm talking about Carr's two experiments with the Cambridge University Society for Psychical Research, one involving an attempt to detect the telepathic transmission of emotion using hypnotized subjects and psychogalvanic skin response and the other was (...) an investigation of the relative roles of telepathy and clairvoyance in extrasensory perception. Stevenson meticulously read and commented on his work and even invited him to visit his group with the intention of preparing reports for publication. Carr was grateful for the passion he instilled in him for psychical research as a result of these experiences. (shrink)

Proponents of public reason views hold that the exercise of political power ought to be acceptable to all reasonable citizens. This article elucidates the common structure shared by all public reason views, first by identifying a set of questions that all such views must answer and, second, by showing that the answers to these questions stand in a particular relationship to each other. In particular, we show that what we call the ‘rationale question’ is fundamental. This fact, and the common (...) structure more generally, are often overlooked or distorted within the literature. As a result, we argue, several prominent argumentative moves made by both critics and defenders of public reason are unsuccessful. Our overall conclusion is that discussions of public reason views would be more fruitful if they made consistent use of the common structure we identify. (shrink)

Recasting Hume and Early Modern Philosophy is a collection of essays that are all concerned with major figures and topics in the early modern philosophy. Most of the essays are concerned, more specifically, with the philosophy of David Hume (1711-1776). The sixteen essays included in this collection are divided into five parts. These parts are arranged under the headings of: (1) Metaphysics and Epistemology; (2) Free Will and Moral Luck; (3) Ethics, Virtue and Optimism; (4) Skepticism, Religion and Atheism; and (...) (5) Irreligion and the Unity of Hume’s Thought. A particularly important theme running through many of these essays is the subject of Hume’s irreligious aims and intentions. The fifth and final part of the collection is devoted to an articulation and defence of this specific understanding of Hume’s philosophical thought. (shrink)