DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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Abstract: The study aimed to identify the level of psychological capital (Psychological Capital) and the level of sense of vitality among the administrative employees in Palestinian universities, among the administrative employees in Palestinian universities in Gaza Strip, and to achieve the objectives of the study, the descriptive and analytical approach was used, and the study population consisted of all the administrative employees in Palestinian universities: The Islamic University, Al-Azhar University, University of Palestine, and Al-Quds Open University totaling (1104) employees, and (...) a stratified relative sample consisting of (320) male and female employees was selected. The study tools were applied to them, represented by the Psychological Capital Questionnaire and the Sense of Vitality questionnaire. Of these, (294) male and female employees responded, with a response rate of (91.90%). The study reached several results, the most important of which was that the level of psychological capital (Psychological Capital) was high in Palestinian universities, where the relative weight reached (80.23%), and the field of optimism came first with a relative weight (82.05%), then the field of self-efficiency with a relative weight (80.75) The field of hope came with a relative weight (79.75%), and finally the field of flexibility came with a relative weight (78.37%). The results also showed that the level of feeling of vitality came with a relative weight (80.88%). In light of the results of the study, the researchers recommend that the employee be given tasks and responsibilities that enhance his tendencies and positive outlook on the nature of his work, and provide a work environment that supports creativity and has the necessary vitality and interest in building human relationships. (shrink)

In this paper, we present an intelligent tutoring system developed to help students in learning Computer Theory. The Intelligent tutoring system was built using ITSB authoring tool. The system helps students to learn finite automata, pushdown automata, Turing machines and examines the relationship between these automata and formal languages, deterministic and nondeterministic machines, regular expressions, context free grammars, undecidability, and complexity. During the process the intelligent tutoring system gives assistance and feedback of many types in an intelligent manner according to (...) the behavior of the student. An evaluation of the intelligent tutoring system has revealed reasonably acceptable results in terms of its usability and learning abilities are concerned. (shrink)

This essay represents a novel contribution to Nietzschean studies by combining an assessment of Friedrich Nietzsche’s challenging uses of “truth” and the “eternal return” with his insights drawn from Indian philosophies. Specifically, drawing on Martin Heidegger’s Nietzsche, I argue that Nietzsche’s critique of a static philosophy of being underpinning conceptual truth is best understood in line with the Theravada Buddhist critique of “self ” and “ego” as transitory. In conclusion, I find that Nietzsche’s “eternal return” can be understood as a (...) direct inversion of “nirvana”: Nietzsche celebrates profound attachment to each and every moment, independent from its pleasurable or distasteful registry. (shrink)

Breast cancer remains a significant health concern worldwide, necessitating the development of effective diagnostic tools. In this study, we employ a neural network-based approach to analyze the Wisconsin Breast Cancer dataset, sourced from Kaggle, comprising 570 samples and 30 features. Our proposed model features six layers (1 input, 1 hidden, 1 output), and through rigorous training and validation, we achieve a remarkable accuracy rate of 99.57% and an average error of 0.000170 as shown in the image below. Furthermore, our investigation (...) identifies the most influential features in breast cancer diagnosis, shedding light on the key determinants of malignancy. Notably, we find that factors such as fractal dimension_se, symmetry worst, compactness_worst, symmetry_se, and smoothness_se play pivotal roles in distinguishing between benign and malignant cases. This research contributes to the ongoing efforts to enhance breast cancer diagnosis, providing valuable insights into feature importance and showcasing the potential of neural networks in medical applications. Our findings have implications for improving early detection and treatment strategies, ultimately contributing to improved patient outcomes. (shrink)

As these opening quotes acknowledge, the Prisoner’s Dilemma (PD) represents a core puzzle within the formal mathematics of game theory.3 Its rise in conspicuity is evident figure 2.1 above demonstrating a relatively steady rise in incidences of the phrase’s usage between 1960 to 1995, with a stable presence persisting into the twenty first century. This famous two-person “game,” with a stock narrative cast in terms of two prisoners who each independently must choose whether to remain silent or speak, each advancing (...) self-interest at the expense of the other and thereby achieving a mutually suboptimal outcome, mires any social interaction it is applied to into perplexity. The logic of this game proves the inverse of Adam Smith’s invisible hand: individuals acting on self interest will achieve a mutually suboptimal outcome. However, as this chapter illuminates, the assumptions underlying game theory drive this conclusion. (shrink)

Many academics and researchers who publish scholarly articles on Plato’s philosophy of education claim that the ultimate educational goal for Plato is simply the acquisition of virtues. While such a claim may not be entirely incorrect, it is nevertheless substantially wanting; for although the acquisition of virtue is no doubt paramount, for Plato it primarily serves as a means to another end. In this paper, I aim to show that, for Plato, the final summit of all educational enterprise is not (...) really to become virtuous but rather to attain the state of becoming like God, and that is, homoiōsis theōi. -/- . (shrink)

Brain-related diseases are among the most difficult diseases due to their sensitivity, the difficulty of performing operations, and their high costs. In contrast, the operation is not necessary to succeed, as the results of the operation may be unsuccessful. One of the most common diseases that affect the brain is Alzheimer’s disease, which affects adults, a disease that leads to memory loss and forgetting information in varying degrees. According to the condition of each patient. For these reasons, it is important (...) to classify memory loss and to know the patient at what level and his assessment of Alzheimer's disease through CT scans of the brain. In this thesis, we review ways and techniques to use deep learning classification to classifying the Alzheimer's Disease The proposed method used to improve patient care, reduce costs, and allow fast and reliable analysis in large studies. The model will be designed using Python language for implementing the system, which is very useful for doctors, classifying the Alzheimer's Disease, was used. The model used 70% from image for training and 30% from image for validation, our trained model achieved an accuracy of 100% on a held-out test set. (shrink)

Half of the drug offenders incarcerated in the United States are black, even though whites and blacks use and sell drugs at the same rate, and blacks make up only 13 percent of the population. Noncomparativists about retributive justice see nothing wrong with this picture; for them, an offender’s desert is insensitive to facts about other offenders. By contrast, comparativists about retributive justice assert that facts about others can partially determine an offender’s desert. Not surprisingly, comparativists, especially comparative egalitarians, contend (...) that differential punishment is retributively unjust. I agree with this assessment, but take issue with the reasons egalitarians cite in its favor. In this paper, I argue that differential punishment violates retributive justice because it contributes to structural racial oppression. Over the course of developing and defending this claim, I identify the shortcomings of both comparative egalitarianism and respectarianism, which is the most popular and plausible brand of noncomparativism. (shrink)

This paper explores the possibility that Hobbesian jurisprudence is best understood as a ‘third way’ in legal theory, irreducible to classical natural law or legal positivism. I sketch two potential ‘third theories’ of law -- legal pragmatism and legal dualism -- and argue that, when considered in its broadest sense, Leviathan is best viewed as an example of legal pragmatism. I consider whether this legal pragmatist interpretation can be sustained in the examination of Leviathan’s treatment of civil law, and argue (...) that the pragmatic interpretation can only be successful if we can resolve two textual issues in that chapter. First, while Hobbes argues that law entails the existence of public (sharable) reasons, he does not adequately defend the view that the sovereign is the unique authority over such reasons in all cases, especially as far as they concern known collective emergencies. Second, Hobbes both affirms and denies that a sovereign can fail to do justice, which is paradoxical. Both problems are best resolved by legal pragmatism, though the second problem resists a fully satisfying resolution. The upshot is that, although Leviathan ought to be regarded as an episode of legal pragmatism, there are trade-offs on every reading. (shrink)

Although social scientists have identified diverse behavioral patterns among children from dissimilarly structured families, marketing scholars have progressed little in relating family structure to consumption-related decisions. In particular, the roles played by members of single-mother families—which may include live-in grandparents, mother’s unmarried partner, and step-father with or without step-sibling(s)—may affect children’s influence on consumption-related decisions. For example, to offset a parental authority dynamic introduced by a new stepfather, the work-related constraints imposed on a breadwinning mother, or the imposition of adult-level (...) household responsibilities on children, single-mother families may attend more to their children’s product preferences. -/- Without a profile that includes socio-economic, behavioral, and psychological aspects, efficient and socially responsible marketing to single-mother households is compromised. Relative to dual-parent families, single-mother families tend to have fewer resources and less buying power, children who consume more materialistic and compulsively, and children who more strongly influence decision making for both own-use and family-use products. Timely research would ensure that these and other tendencies now differentiate single-mother from dual-parent families in ways that marketers should address. Hence, our threefold goal is (1) to consolidate and highlight gaps in existing theory applied to studying children’s influence on consumption-related decision making in single-mother families, and (2) to propose a hybrid framework that merges two theories conducive to such research, and (3) to identify promising research propositions for future research. (shrink)

This paper traces two contradicting beliefs about death and immortality in the writings of Rabbi Hayyim Hirschensohn, and examines these opposing beliefs in his Halakhic ruling, in the case of Autopsies. The paper opens by conceptualizing two possible attitudes regarding the relation between this-world and the ʽother-world’, and by analyzing two main beliefs regarding death and immortality in their relation to the body-spirit distinction (the naturalistic and the spiritualistic approach). It demonstrates how Hirschensohn was holding these two different views. The (...) paper then moves to examine whether his halakhic ruling may help us in understanding which approach was Hirschensohn’s favorable belief, by investigating his halakhic ruling regarding autopsies. Hirschensohn permits to perform such surgeries, however subject to some halakhic limitations. The paper concludes that the naturalistic belief regarding death appears to be the more dominant one in his thought. Finally, I point out a few consequences of this paper, for addressing some contemporary ethical dilemmas regarding human corpses. (shrink)

Essay on Transcendental Philosophy presents the first English translation of Salomon Maimon's principal work, originally published in Berlin in 1790. In this book, Maimon seeks to further the revolution in philosophy wrought by Kant's Critique of Pure Reason by establishing a new foundation for transcendental philosophy in the idea of difference. Kant judged Maimon to be his most profound critic, and the Essay went on to have a decisive influence on the course of post-Kantian German Idealism. A more recent admirer (...) was Gilles Deleuze who drew on Maimon's Essay in constructing his own philosophy of difference. This long-overdue translation makes Maimon's brilliant analysis and criticism of Kant's philosophy accessible to an English readership for the first time. The text includes a comprehensive introduction, a glossary, translators' notes, a bibliography of writings on Maimon and an index. It also includes translations of correspondence between Maimon and Kant and a letter Maimon wrote to a Berlin journal clarifying the philosophical position of the essay, all of which bring the book's context alive for the modern reader. (shrink)

The paper argues that the moral philosophy of Thomas Hobbes is unified by a complex conception of reason that imposes consistency norms of both rationality and reasonableness. Hobbes’s conceptions of rightness as reciprocity, and moral goodness as sociability belong to an original and attractive moral theory that is neither teleological nor classically deontological, nor as interpreters have variously argued, subjectivist, contractarian, egoist, or dependent on divine command.

This paper argues that Immanuel Kant’s practical philosophy contains a coherent, albeit implicit, defense of the legitimacy of capital punishment, one that refutes the most important objections leveled against it. I first show that Kant is consistent in his application of the ius talionis. I then explain how Kant can respond to the claim that death penalty violates the inviolable right to life. To address the most significant objection – the claim that execution violates human dignity – I argue that (...) motives of honor, as Kant conceives it, require a rational person to will her own execution, were she to commit murder. (shrink)

Faith has many aspects. One of them is whether absolute logical proof for God’s existence is a prerequisite for the proper establishment and individual acceptance of a religious system. The treatment of this question, examined here in the Jewish context of Rabbi Prof. Eliezer Berkovits, has been strongly influenced in the modern era by the radical foundationalism and radical skepticism of Descartes, who rooted in the Western mind the notion that religion and religious issues are “all or nothing” questions. Cartesianism, (...) which surprisingly became the basis of modern secularism, was criticized by the classical American pragmatists. Peirce, James and Dewey all rejected the attempt to achieve infallible absolute knowledge, as well as the presumptuousness of establishing such a knowledge by means of casting Cartesian hyperbolic doubt. They advocated an alternative approach which was more holistic and humane. This paper lays out Descartes’s approach and the pragmatists’ critique. Despite the place that pragmatic considerations hold in Jewish tradition, some thinkers reject the relevance of these ideas. Yet Berkovits’s thought suggest a different path. He rejected Descartes’ radical skepticism and his radical foundationalism, in favor of a moderate foundationalism, which allows for a belief in God alongside constructive doubts. Similar to Peirce’s conception of the fixation of belief, Berkovits views local doubts (distinct from the hyperbolic doubt) as necessary for thought. Berkovits’s understanding of the biblical human-divine encounter, following Rosenzweig, Buber, and Heschel, is conceptualized here as “encounter theology”. Berkovits criticizes the propositionalist attempts to prove God’s existence logically, as well as the presumptuousness of basing religious belief on the teleological world-order. However, Berkovits’s conception of the ‘caring God’ is not provable, and thus defined as a pragmatic ‘postulate’. The article concludes by considering Berkovits’s “encounter theology”. In contrast to the approach described by Haym Soloveitchik, of halakhic stringency and lack of subjective experience of God’s face, Berkovits’s approach is dialogic through and through. (shrink)

This article examines A.J. Heschel’s “Theology of pathos” in light of the critique Eliezer Berkovits raised against it. Heschel’s theology of pathos is the notion of God as the “most moved mover”, who cares deeply for humans, and thus highly influencing their prophetic motivation for human-social improvement. Berkovits, expressing the negative-transcendent theology of Maimonides, assessed that Heschel’s theology of pathos is not systematic, is anthropomorphic, and reflects a foreign Christian influence. However, when checking Berkovits’s own views as a thinker, it (...) turns out that he formulated some immanent theological notions that were overlapping those of Heschel, for example in attributing God the personal trait of caring. Surprisingly, most Heschel’s scholars did not consider this point. This riddle addressed here in two ways: (1) Psychological and Social, on which I understand Berkovits’s critique as a way of coping with his own religious perplexities, and in a wider sense, it is asserted that trans-denominational critique may be a discursive opportunity for mutual corrigibility. (2) Theological, since Heschel and Berkovits indeed faced a similar theological challenge, of rejecting any description of God as anthropomorphism. I thus offer a constructive theological argument for providing a justification to the immanent theologies of both Heschel and Berkovits. (shrink)

This chapter examines: (1) the Black Notebooks in the context of Heidegger's political engagement on behalf of the National Socialist regime and his ambivalence toward some but not all of its political beliefs and tactics; (2) his limited "critique" of vulgar National Socialism and its biologically based racism for the sake of his own ethnocentric vision of the historical uniqueness of the German people and Germany's central role in Europe as a contested site situated between West and East, technological modernity (...) and the Asiatic. Heidegger did not break with radical right-wing Germanist thought, as some scholars have argued. He at most placed National Socialism within his narrative of the history of being, metaphysics, and technology, and thereby relativized it without addressing either its uniqueness or its totalitarian structures and practices. Heidegger formulated his own metaphysical and ontological version of Antisemitism during the National Socialist period. This vision was deeply connected with his understanding of the "history of being" and was intensified during and immediately after the Second World War. Heidegger could perceive no difference between the Shoah and the Allied bombing, defeat, and occupation of Germany. Heidegger's post-war philosophy (of home, history and technology) is deeply shaped by, and remained complicit with, his thinking during this period. (shrink)

This article defends the conclusion that the soccer World Cup in Qatar should not be boycotted by rich countries from the Global North. This conclusion is underpinned by considerations about the economic background conditions in guest workers’ home countries. Three arguments are considered for the view that the World Cup should be boycotted. It is argued that each of these arguments is unsound. Section 7 contains a discussion of an argument for a boycott that centers on the process through which (...) Qatar was awarded the World Cup. This argument is rejected. The article lists several ways in which guest workers in Qatar are wronged, but this fact about how guest workers are treated does not justify a boycott by rich countries from the Global North. (shrink)

This paper critically engages Philip Mirowki's essay, "The scientific dimensions of social knowledge and their distant echoes in 20th-century American philosophy of science." It argues that although the cold war context of anti-democratic elitism best suited for making decisions about engaging in nuclear war may seem to be politically and ideologically motivated, in fact we need to carefully consider the arguments underlying the new rational choice based political philosophies of the post-WWII era typified by Arrow's impossibility theorem. A distrust of (...) democratic decision-making principles may be developed by social scientists whose leanings may be toward the left or right side of the spectrum of political practices. (shrink)

Philosophers of science now broadly agree that doing good science involves making non-epistemic value judgments. I call attention to two very different normative standards which can be used to evaluate such judgments: standards grounded in ethics and standards grounded in political philosophy. Though this distinction has not previously been highlighted, I show that the values in science literature contain arguments of each type. I conclude by explaining why this distinction is important. Seeking to determine whether some value-laden determination meets substantive (...) ethical standards is a very different endeavor from seeking to determine if it is politically legitimate. (shrink)

Robert Nozick, in chapter two of the nature of rationality, proposes two famous problems in decision theory (i.e., Newcomb's problem and Prisoner Dilemma) and two main strategies toward these problems i.e. dominant strategy and dominated or cooperative one. He will try to give a formal principles to calculate the decision values in these situations. In this calculation he goes beyond the standard principle of maximizing expected utility and would try to put forth less ideal and more realistic principles that fit (...) the decision situation in the real world. (shrink)

Here we present what we believe is a novel account of what languages are, along with an axiomatically rich representation of languages and language-related data that is based on this account. We propose an account of languages as aggregates of dispositions distributed across aggregates of persons, and in doing so we address linguistic competences and the processes that realize them. This paves the way for representing additional types of language-related entities. Like demographic data of other sorts, data about languages may (...) be of use to researchers in a number of areas, including biomedical research. Data on the languages used in clinical encounters are typically included in medical records, and capture an important factor in patient-provider interactions. Like many types of patient and demographic data, data on a person’s preferred and primary languages are organized in different ways by different systems. This can be a barrier to data integration. We believe that a robust framework for representing language in general and preferred and primary language in particular – which has been lacking in ontologies thus far – can promote more successful integration of language-related data from disparate data sources. (shrink)

In classical American pragmatism, fallibilism refers to the conception of truth as an ongoing process of improving human knowledge that is nevertheless susceptible to error. This paper traces appearances of fallibilism in Jewish thought in general, and particularly in the halakhic thought of Eliezer Berkovits. Berkovits recognizes the human condition’s persistent mutability, which he sees as characterizing the ongoing effort to interpret and apply halakhah in shifting historical and social contexts as Torat Ḥayyim. In the conclusion of the article, broader (...) questions and observations are raised regarding Jewish tradition, fallibility, and modernity, and the interaction between Judaism and pragmatism in the history of ideas. (shrink)

In the first chapter of his Knowledge and Lotteries, John Hawthorne argues that thinkers do not ordinarily know lottery propositions. His arguments depend on claims about the intimate connections between knowledge and assertion, epistemic possibility, practical reasoning, and theoretical reasoning. In this paper, we cast doubt on the proposed connections. We also put forward an alternative picture of belief and reasoning. In particular, we argue that assertion is governed by a Gricean constraint that makes no reference to knowledge, and that (...) practical reasoning has more to do with rational degrees of belief than with states of knowledge. (shrink)

This article analyses the general economy of Georges Bataille (1897–1962) in relation to political economy. In the first section I present a critical perspective on economy that is necessary in order to appreciate Bataille’s conception of general economy, which is presented in the second section. The general economy is first considered in a macro-perspective, which comprises the whole of the universe, second in a micro-perspective, where the subjective aspect of economy is maintained as non-objectified desire and inner experience. In the (...) third section I turn to the general economy as it was explicitly intended, namely as a political economy. First I argue that the suggestions that Bataille himself presents are apolitical in an ordinary sense of politics, and that this can be shown to be due to some conceptual slides between nature and society and between history and ontology. I then sketch some postmodern attempts to legitimize respectively capitalism and communism, which refer to the general economy, but argue finally that Bataille can escape both, since he maintains the important distinction between need and desire. Although Bataille’s conception of economy thus reminds us of aspects often overlooked by economy in an ordinary sense, it also contains some serious aporias, which means that it cannot constitute the theoretical basis of a new general political economy, as Bataille had hoped. (shrink)

This paper examines how the concepts of utility, impartiality, and universality worked together to form the foundation of Adam Smith's jurisprudence. It argues that the theory of utility consistent with contemporary rational choice theory is insufficient to account for Smith's use of utility. Smith's jurisprudence relies on the impartial spectator's sympathetic judgment over whether third parties are injured, and not individuals' expected utility associated with individuals' expected gains from rendering judgments over innocence or guilt.

This article considers the significance of the Blessed Isles in Nietzsche’s Thus Spoke Zarathustra. They are the isolated locale to which Zarathustra and his fellow creators retreat in the Second Part of the book. I trace Zarathustra’s Blessed Isles back to the ancient Greek paradisiacal afterlife of the makarōn nēsoi and frame them against Nietzsche’s Platonic conception of philosophers as “commanders and legislators,” but I argue that they represent something more like a modern Epicurean Garden. Ultimately, I suggest that Zarathustra’s (...) Epicurean impulse toward withdrawal (whether into a sequestered friendship community or mountain solitude) undermines his Platonic attempts at great politics. (shrink)

Define teleology as the view that requirements hold in virtue of facts about value or goodness. Teleological views are quite popular, and in fact some philosophers (e.g. Dreier, Smith) argue that all (plausible) moral theories can be understood teleologically. I argue, however, that certain well-known cases show that the teleologist must at minimum assume that there are certain facts that an agent ought to know, and that this means that requirements can't, in general, hold in virtue of facts about value (...) or goodness. I then show that even if we grant those 'ought's teleology still runs into problems. A positive justification of teleology looks like it will require an argument of this form: O(X); if X, then O(Y); therefore O(Y). But this form of argument isn't in general valid. I conclude by offering two positive suggestions for those attracted to a teleological outlook. (shrink)

There are three questions associated with Simpson’s Paradox (SP): (i) Why is SP paradoxical? (ii) What conditions generate SP?, and (iii) What should be done about SP? By developing a logic-based account of SP, it is argued that (i) and (ii) must be divorced from (iii). This account shows that (i) and (ii) have nothing to do with causality, which plays a role only in addressing (iii). A counterexample is also presented against the causal account. Finally, the causal and logic-based (...) approaches are compared by means of an experiment to show that SP is not basically causal. (shrink)

Kyle Stanford’s reformulation of the problem of underdetermination has the potential to highlight the epistemic obligations of scientists. Stanford, however, presents the phenomenon of unconceived alternatives as a problem for realists, despite critics’ insistence that we have contextual explanations for scientists’ failure to conceive of their successors’ theories. I propose that responsibilist epistemology and the concept of “role oughts,” as discussed by Lorraine Code and Richard Feldman, can pacify Stanford’s critics and reveal broader relevance of the “new induction.” The possibility (...) of unconceived alternatives pushes us to question our contemporary expectation for scientists to reason outside of their historical moment. (shrink)

Rawls offers three arguments for the priority of liberty in Theory, two of which share a common error: the belief that once we have shown the instrumental value of the basic liberties for some essential purpose (e.g., securing self-respect), we have automatically shown the reason for their lexical priority. The third argument, however, does not share this error and can be reconstructed along Kantian lines: beginning with the Kantian conception of autonomy endorsed by Rawls in section 40 of Theory, we (...) can explain our highest-order interest in rationality, justify the lexical priority of all basic liberties, and reinterpret Rawls’ threshold condition for the application of the priority of liberty. Perhaps unsurprisingly, this Kantian reconstruction will not work within the radically different framework of Political Liberalism. (shrink)

To vindicate morality against skeptical doubts, Kant must show that agents can be moved to act independently of their sensible desires. Kant must therefore answer a motivational question: how does an agent get from the cognition that she ought to act morally to acting morally? Affectivist interpretations of Kant hold that agents are moved to act by feelings, while intellectualists appeal to cognition alone. To overcome the significant shortcomings of each view, I develop a hybrid theory of motivation. My central (...) interpretive claim is that Kant is a special kind of motivational internalist: on his view, agents are moved to act by a feeling of intellectual pleasure at the prospect of accomplishing a task they have set for themselves, a feeling that originates in free choice. The resulting theory is immune to the challenges facing intellectualism and affectivism, thus strengthening the prospects of Kant’s justification of morality. (shrink)

This review essay of Economics Rules situates Dani Rodrik’s contribution with respect to the 2007–2008 global economic crisis. This financial meltdown, which the eurozone did not fully recover from before the Covid-19 pandemic, led to soul- searching among economists as well as a call for heterodox economic approaches. Yet, over the past decade, instead the economics profession has maintained its orthodoxy. Rodrik’s Economics Rules offers a critique of the economics profession that is castigating but mild. It calls for economists to (...) use more and diverse models without becoming wedded to any single model or an overarching vision. Yet Rodrik ratifies many of the benchmark models standard to orthodox economics and provides little ground for a fundamental rethinking of the discipline. This essay analyses the conservatism underlying Rodrik’s approach, which upholds general equilibrium theory and rational expectations underlying the efficient market hypothesis. It argues that the economics discipline’s scope-creep to maintain its applicability to all human decision-making, and its acceptance of all-inclusive utility functions, crowds out moral sentiments and civic virtue. Thus. it argues that rather than urging economists simply to be more cautious in their application of models to address particular social concerns, instead economists must recognise their discipline’s inherent limitations. (shrink)

This paper analyses the National Populist Challenges to Europe’s Center Right. It assesses the cases of the UK, Germany and France. It poses three questions for Europe: How will political integration be achieved and maintained? What policies will foster economic inclusion in the Eurozone? And, third, what are the best means to achieve economic solvency and growth. The paper make a case that neoliberal economic policies over the past decades have undermined some nations' public sector and have also contributed to (...) tensions between the geographical east and west of Europe. (shrink)

First paragraph: In the 1980s I went through a phase of writing limericks during idle moments when I lacked something to read. The result was a set of 27 limericks about cybernetics (Umpleby 1992). I occasionally use the limericks in class to restate a theoretical point. Limericks bring a smile and demonstrate that cybernetics can be approached in a variety of ways. Below are three limericks from this collection. The last was written by Ernst von Glasersfeld. It seems Ernst believed (...) that I was overly concerned with "reality" as opposed to perception, or at least that I had not captured the point that he was trying to make. (shrink)

Although they were never to meet and corresponded only briefly, Catharine Macaulay and Mary Wollstonecraft shared a mutual admiration and a strong intellectual bond. Macaulay’s work had a profound and lasting effect on Wollstonecraft, and she developed and expanded on many of Macaulay’s ideas. While she often took these in a different direction, there remains a great synergy between their ideas to the extent that we can understand Wollstonecraft’s own feminist arguments by approaching them through the frameworks and ideas that (...) Macaulay provided. These included the principles of classical republicanism, particularly in its understanding of the values of freedom, equality and virtue, and an understanding of reason as grounded in immutable principles that apply equally to both sexes. On the question of women’s freedom and social equality with men, I argue that though Macaulay sets up the problem in far richer and more detailed philosophical terms, in the end it is Wollstonecraft that has the more compelling account of its far-reaching social implications and of how this might be addressed. (shrink)

The critique of philosophical foundations of neoclassical economics is significant, because of its hegemony on economic education and research programs in Iran and worldwide academies. Due to an epistemological fallacy, methodological individualism plays a prominent role in the philosophy of economic; since the ontological aspects of economy are reduced to methodological considerations. Accordingly, critique of methodological individualism is regarded as the main entry for philosophical analysis of neoclassical economics. This article aims to analyze and appraise the methodological individualism from critical (...) realism’s point of view. Critical realism is taken as a stand for criticizing methodological individualism, because critical realism and neoclassical economics as a positive approach to economics, both share a realistic worldview. The critical realism’ critique of methodological individualism is bases on analyzing the concepts of formalism, syllogism, social atomism, isolation and reduction. From critical realism’ point of view because of unrealistic postulations of methodological individualism, neoclassical economics is turned to an abstract and deductive science such as mathematics with a low potentiality of explanation. (shrink)

We hope to show that the overall protreptic plan of Aristotle's ethical writings is based on the plan he used in his published work Protrepticus (Exhortation to Philosophy), by highlighting those passages that primarily offer hortatory or protreptic motivation rather than dialectical argumentation and analysis, and by illustrating several ways that Aristotle adapts certain arguments and examples from his Protrepticus. In this essay we confine our attention to the books definitely attributable to the Nicomachean Ethics (thus excluding the common books).

Heidegger’s “Evening Conversation: In a Prisoner of War Camp in Russia, between a Younger and an Older Man”, one of three dialogues composed by Heidegger after the defeat of National Socialist Germany published in Country Path Conversations explores the being-historical situation and fate of the German people by turning to the early Daoist text of the Zhuangzi. My article traces how Heidegger interprets fundamental concepts from the Zhuangzi, mediated by way of Richard Wilhelm’s translation Das wahre Buch vom südlichen Blütenland, (...) such as naturalness, letting/releasement, the unnecessary and the useless in the context of his hermeneutical and political situation. I consider to what extent this dialogue, along with his other discussions of the Zhuangzi and intensive engagement with the Daodejing from 1943 to 1950, constitute a “Daoist turn” in Heidegger’s thinking that helped shape his Postwar thought. (shrink)

Most published discussions in contemporary metaethics include some textual exegesis of the relevant contemporary authors, but little or none of the historical authors who provide the underpinnings of their general approach. The latter is usually relegated to the historical, or dismissed as expository. Sometimes this can be a useful division of labor. But it can also lead to grave confusion about the views under discussion, and even about whose views are, in fact, under discussion. Elijah Millgram’s article, “Does the Categorical (...) Imperative Give Rise to a Contradiction in the Will?” is a case in point. In it, he takes the New Kantians to task for various flaws in their interpretation of Kant’s moral theory, to be detailed shortly. He concludes with a question and a suggestion. In order to properly dissect the first, “universal law” formulation of the Categorical Imperative, he argues, we first need to understand “why an agent wills the universalization of his maxim” (549). He also suggests that in order to answer this question, we must recur to what Kant himself actually says (550). His question is a good one, and his advice on how to go about answering it is sound. But to take Millgram’s advice is to call this division of labor into question, at least for this case. For it demands close and sustained exegesis, not only of his argument against the New Kantians, but also – in order to assess whether and where they go wrong – of Kant’s text itself. (shrink)

Virtues and reasons are two of the most fruitful and important concepts in contemporary moral philosophy. Many writers have commented upon the close connection between virtues and reasons, but no one has done full justice to the complexity of this connection. It is generally recognized that the virtues not only depend upon reasons, but also sometimes provide them. The essays in this volume shed light on precisely how virtues and reasons are related to each other and what can be learned (...) by exploring this relationship. Virtue’s Reasons is divided into three sections, each of them devoted to a general issue regarding the relationship between virtues and reasons. The first section analyzes how the virtues may be related to, or linked with, normative reasons in ways that improve our understanding of what constitutes virtuous character and ethical agency. The second section explores the reasons moral agents have for cultivating the virtues and how the virtues impact moral responsiveness or development. The final section examines how reasons can be employed in understanding the nature of virtue, and how specific virtues, like modesty and practical wisdom, interact with reasons. This book will be of major interest to scholars working on virtue theory, the nature of moral character, and normative ethics. (shrink)

“Bodily autonomy” has received significant attention in bioethics, medical ethics, and medical law in terms of the general inviolability of a patient’s bodily sovereignty and the rights of patients to make choices (e.g., reproductive choices) that concern their own body. However, the role of the body in terms of how it can or does contribute to a patient’s capacity for, or exercises of their autonomy in clinical decision-making situations has not been explicitly addressed. The approach to autonomy in this paper (...) is aligned with traditional theories that conceive autonomy in terms of an individual’s capacities for, and exercises of rational reflection. However, at the same time, this paper extends these accounts by arguing that autonomy is, in part, embodied. Specifically, by drawing on phenomenological conceptions of the experience of autonomy, we argue that, in principle, the body is a necessary component of the capacity for autonomy. Secondly, through the presentation of two different cases, we highlight ways in which a patient’s body can contribute to the autonomy of treatment choices. Ultimately, we hope to encourage others to explore additional conditions under which a concept of embodied autonomy should be employed in medical decision making, how its underlying principles might be operationalised in clinical situations, and its consequences for approaches to patient autonomy in healthcare practice, policy, and law. (shrink)

Parkinson's Disease (PD) is a long-term degenerative disorder of the central nervous system that mainly affects the motor system. The symptoms generally come on slowly over time. Early in the disease, the most obvious are shaking, rigidity, slowness of movement, and difficulty with walking. Doctors do not know what causes it and finds difficulty in early diagnosing the presence of Parkinson’s disease. An artificial neural network system with back propagation algorithm is presented in this paper for helping doctors in identifying (...) PD. Previous research with regards to predict the presence of the PD has shown accuracy rates up to 93% [1]; however, accuracy of prediction for small classes is reduced. The proposed design of the neural network system causes a significant increase of robustness. It is also has shown that networks recognition rates reached 100%. (shrink)

In this paper, we argue that our moral concern for future well-being should reduce over time due to important practical considerations about how humans interact with spacetime. After surveying several of these considerations (around equality, special duties, existential contingency, and overlapping moral concern) we develop a set of core principles that can both explain their moral significance and highlight why this is inherently bound up with our relationship with spacetime. These relate to the equitable distribution of (1) moral concern in (...) a universe that we can only causally affect in one temporal direction; (2) access to the benefits from using spacetime as a resource; and (3) the burdens of care given (1) and (2). We conclude by considering the practical implications of our argument and find that, while it is often assumed that a preference for present over future well-being weakens the case for existential risk mitigation, this likely is not the case. (shrink)

By transcendental aesthetic, Kant means “the science of all principles of a priori sensibility” (A 21/B 35). These, he argues, are the laws that properly direct our judgments of taste (B 35 – 36 fn.), i.e. our aesthetic judgments as we ordinarily understand that notion in the context of contemporary art. Thus the first part of the Critique of Pure Reason, entitled the Transcendental Aesthetic, enumerates the necessary presuppositions of, among other things, our ability to make empirical judgments about particular (...) works of art. These presuppositions are sensible rather than intellectual because on Kant's view, all intellection that considers objects of any kind, whether abstract or concrete, must at base connect to actual, material objects with which we come into direct contact; and this we can do only through sensibility (A 19/B 33). Thus the following discussion explores what Kant claims must be true of us in order to make the sorts of aesthetic judgments we make, rather than any particular class or quality of aesthetic judgments itself. On Kant's view, what must be true of us in order to make aesthetic judgments is not different from what must be true of us in order to make any other kind of judgment about empirical objects. This last point is worth emphasizing, in order to correct an interpretation of Kant's account of aesthetic judgment in the Critique of Judgment that wrongly reads Kant as claiming that aesthetic judgments do not have to satisfy the same basic requirements of judgment that any other kind of judgment also must satisfy, such as the synthetic subsumption of such objects under certain necessary and hard-wired concepts of understanding, the internal coherence of such judgments with other, non-aesthetic ones of a more abstract and comprehensive character, the unified consciousness within which such judgments are intelligibly made, and the like. Of course Kant recognizes the special character of aesthetic judgments and unpacks it in the... (shrink)

By transcendental aesthetic, Kant means “the science of all principles of a priori sensibility” (A 21/B 35). These, he argues, are the laws that properly direct our judgments of taste (B 35 – 36 fn.), i.e. our aesthetic judgments as we ordinarily understand that notion in the context of contemporary art. Thus the first part of the Critique of Pure Reason, entitled the Transcendental Aesthetic, enumerates the necessary presuppositions of, among other things, our ability to make empirical judgments about particular (...) works of art. These presuppositions are sensible rather than intellectual because on Kant's view, all intellection that considers objects of any kind, whether abstract or concrete, must at base connect to actual, material objects with which we come into direct contact; and this we can do only through sensibility (A 19/B 33). Thus the following discussion explores what Kant claims must be true of us in order to make the sorts of aesthetic judgments we make, rather than any particular class or quality of aesthetic judgments itself. On Kant's view, what must be true of us in order to make aesthetic judgments is not different from what must be true of us in order to make any other kind of judgment about empirical objects. This last point is worth emphasizing, in order to correct an interpretation of Kant's account of aesthetic judgment in the Critique of Judgment that wrongly reads Kant as claiming that aesthetic judgments do not have to satisfy the same basic requirements of judgment that any other kind of judgment also must satisfy, such as the synthetic subsumption of such objects under certain necessary and hard-wired concepts of understanding, the internal coherence of such judgments with other, non-aesthetic ones of a more abstract and comprehensive character, the unified consciousness within which such judgments are intelligibly made, and the like. Of course Kant recognizes the special character of aesthetic judgments and unpacks it in the... (shrink)

This article tackles the sole surviving ancient commentary on what was perhaps the second most important Platonic work, with special interest for the manner in which the ancients tackled the setting of Plato's dialogues, Socratic ignorance, Socratic eros, the central myth-like Palinode, and the question of oral as against written teaching.

There is a growing consensus among philosophers of science that core parts of the scientific process involve non-epistemic values. This undermines the traditional foundation for public trust in science. In this article I consider two proposals for justifying public trust in value-laden science. According to the first, scientists can promote trust by being transparent about their value choices. On the second, trust requires that the values of a scientist align with the values of an individual member of the public. I (...) argue that neither of these proposals work and suggest an alternative that does better. When scientists must appeal to values in the course of their research, they should appeal to democratic values: the values of the public or its representatives. (shrink)