The current informal practice of pharmacometrics as a combination art and science makes it hard to appreciate the role that informatics can and should play in the future of the discipline and to comprehend the gaps that exist because of its absence. The development of pharmacometric informatics has important implications for expediting decision making and for improving the reliability of decisions made in model-based development. We argue that well-defined informatics for pharmacometrics can lead to much needed improvements in the efficiency, (...) effectiveness, and reliability of the pharmacometrics process. The purpose of this paper is to provide a description of the pervasive yet often poorly appreciated role of informatics in improving the process of data assembly, a critical task in the delivery of pharmacometric analysis results. First, we provide a brief description of the pharmacometric analysis process. Second, we describe the business processes required to create analysis-ready data sets for the pharmacometrician. Third, we describe selected informatic elements required to support the pharmacometrics and data assembly processes. Finally, we offer specific suggestions for performing a systematic analysis of existing challenges as an approach to defi ning the next generation of pharmacometric informatics. (shrink)

HORMÔNIOS E SISTEMA ENDÓCRINO NA REPRODUÇÃO ANIMAL -/- OBJETIVO -/- As glândulas secretoras do corpo são estudadas pelo ramo da endocrinologia. O estudante de Veterinária e/ou Zootecnia que se preze, deverá entender os processos fisio-lógicos que interagem entre si para a estimulação das glândulas para a secreção de vários hormônios. -/- Os hormônios, dentro do animal, possuem inúmeras funções; sejam exercendo o papel sobre a nutrição, sobre a produção de leite e sobre a reprodução, os hormônios desempenham um primordial papel (...) quanto ao funcionamento do animal. -/- Nesse capítulo, o estudante identificará os hormônios relevantes para o controle reprodutivo, suas características e o uso clínico dos mesmos. -/- -/- INTRODUÇÃO -/- A endocrinologia é a ciência que se encarrega do estudo do sistema endócrino: um sistema de comunicação entre as células de um organismo; esse trabalho de comunicação é compartilhado com o sistema nervoso já que ambos sistemas possuem características distintas que lhes permite complementar-se para alcançar uma adequada coordenação das funções. Em algumas ocasiões o sistema nervoso e o sistema endócrino interagem direta-mente na transmissão de uma mensagem, pelo qual se conhece como sistema neuroendó-crino. -/- -/- OS HORMÔNIOS -/- A endocrinologia é a ciência que se encarrega do estudo dos hormônios e seus e-feitos. De maneira tradicional os hormônios são considerados como “substâncias secreta-das em direção a circulação pelas glândulas especializadas, e que exercem uma função sobre um órgão branco”. Essa definição, no entanto, é limitada e imprecisa. É necessário ser mais pontual, já que os hormônios não são produzidos em qualquer célula da glândula, senão nas células específicas. Por exemplo, o hormônio luteinizante (LH) é produzido pelos gonadotropos da adenohipófise e não por qualquer outro tipo de célula hipofisária. Da mesma maneira, falar de um “órgão branco” não é exato, já que os hormônios atuam somente nas células que tenham receptores específicos para esse hormônio, e não outras células do mesmo órgão; logo, falar de uma “célula branca” é mais apropriado que falar de um “órgão branco”. As células brancas do LH no testículo são as células de Leydig e as células brancas do hormônio folículo estimulante (FSH) no mesmo órgão são as células de Sertoli. -/- Mediante o supracitado, uma definição mais apropriada de hormônio é a seguinte: “Os hormônios são reguladores biológicos, produzidos e secretados em quantidades pe-quenas pelas células vivas, que depois de viajar pelo meio extracelular atuam sobre as cé-lulas brancas, onde exercem uma ação específica”. -/- É importante levar em conta que os hormônios somente regulam (estimulam ou inibem) funções que já existem na célula branca. Ademais, os hormônios são extraordina-riamente potentes, pelo qual se requerem quantidades muito pequenas para induzir uma resposta na célula. As concentrações circulantes da maioria dos hormônios estão na ordem de nanogramas (10-9 g) ou pictogramas (10-12 g) por mililitro. -/- Etimologicamente o termo “endócrino” significa “secretar em direção adentro”, já que os hormônios são secretados em direção ao interior do organismo (o sangue ou o espaço intracelular), em diferença das secreções exócrinas (em direção ao exterior), que são secretadas em direção a luz de um órgão, como o intestino no caso das enzimas pan-creáticas. -/- Algumas substâncias, sem deixar de ser hormônios, recebem uma classificação adicional em relação ao seu local de ação, ao tipo de células que lhes produzem, ou a al-guma outra característica. Agora, serão descritas algumas dessas características (figura 1). -/- -/- Parahormônio ou hormônio local -/- A maioria dos hormônios são transportados pela circulação desde seu local de se-creção até a célula branca. No entanto, alguns hormônios exercem seu efeito em células adjacentes aquelas que foram produzidos, ao qual não é necessário seu transporte através da circulação geral. Esse tipo de substâncias são chamadas de parahormônios ou hormô-nios locais, e sua liberação é denominada como secreção parácrina. Um exemplo é a pros-taglandina F2 alfa (PGF₂α), que é produzida no epitélio uterino (endométrio) e provoca as contrações nas células musculares do mesmo órgão (miométrio). Deve-se tomar em conta que a mesma substância poderia se comportar em outros casos como um hormônio clássico, atuando em um órgão distinto ao local de sua produção; é o caso da mesma PGF₂α de origem endometrial quando atua sobre as células do corpo lúteo do ovário, pro-vocando sua regressão. A classificação de uma substância como hormônio ou parahormô-nio não depende de sua estrutura química, senão da relação espacial existente entre a célu-la que o produz e a célula branca. -/- -/- Neurohormônio -/- A maioria dos hormônios são produzidos pelas células de origem epitelial, porém, muitos deles são produtos pelos neurônios, logo denominados como neurohormônios. To-dos os neurônios segregam alguma substância, porém tratam-se dos neurohormônios quando o neurônio que os produz despeja-os diretamente em direção a circulação geral, através da qual chegam aos órgãos para exercer seu efeito, sejam na indução, inibição ou estimulação do mesmo. -/- Esse processo é diferente dos neurotransmissores, os quais também são secretados por um neurônio, mas exercem seu efeito em uma célula adjacente com o qual o neurônio estabelece uma sinapse (neuroma com neurônio, neurônio com célula muscular, neurônio com célula glandular). A classificação de uma substância como hormônio ou como neuro-hormônio não depende de sua estrutura química, senão do tipo de célula que o produz. Uma mesma substância é um hormônio quando ele é produzido por uma célula epitelial e um neurohormônio se é produzido por um neurônio. A ocitocina, por exemplo, é secre-tada na neurohipófise por neurônios hipotalâmicos, nesse caso se trata de um neurohor-mônio, mas também é secretada por células do corpo lúteo dos ruminantes, e se trata nesse caso, de um hormônio. A distinção entre um neurohormônio e um hormônio é um neuro-transmissor, da mesma forma, não depende de sua estrutura química, e sim do local onde é secretado. Por exemplo, a dopamina atua como neurotransmissor quando se libera em sinapse da substância negra do mesencéfalo z mas atua como neurohormônio quando é liberada por neurônios hipotalâmicos em direção a circulação do eixo hipotálamo-hipofisário. -/- -/- Pré-hormônio -/- Em alguns casos, os hormônios são secretados em forma inativa (pré-hormônio), que requer uma transformação posterior para converter-se na forma ativa de hormônio. O angiotensinógeno circulante somente cobrará atividade biológica ao se transformar em angiotensina por ação da enzima renina. Algumas substâncias podem atuar como hormô-nios m alguns casos e como pré-hormônios em outros. A testosterona, por exemplo, atua como hormônio nas células musculares, aos quais possui um efeito anabólico direto. O certo é que para a testosterona induzir a masculinização dos órgãos genitais externos em um efeito macho é necessário que seja transformada previamente em 5α-di-hidrotes-tosterona pela enzima 5α-redutase presente nas células de tecido branco, por onde, nesse caso a testosterona é um pré-hormônio de di-hidrotestosterona. -/- -/- Feromônio -/- Os hormônios são mensagens químicas que comunicam a células distintas dentro do mesmo organismo, embora existam casos aos que requerem uma comunicação quími-ca entre organismos diferentes, em geral da mesma espécie. As substâncias empregadas para esse fim denominam-se feromônios. Essas substâncias devem possuir a capacidade de dispersão sobre o ambiente, pelo que nos organismos terrestres geralmente trata-se de substâncias voláteis, enquanto que os feromônios de organismos aquáticos geralmente são substâncias hidrossolúveis. Embora muitos feromônios possuam uma função sexual ou reprodutiva como é o caso de muitas espécies como a canina em que a fêmea em cio dispersa grandes quantidades de feromônios que são captados de longe pelos machos, todavia esse não é sempre o caso, e eles podem ser utilizados para outros tipos de comunicação, como é o caso dos feromônios utilizados pelas formigas para sinalização da rota em direção a fonte de alimentação. E como as abelhas no sentido de orientação da fonte de pólen até a colmeia. Muitos desses feromônios podem ser artificializados, isto é, elaborados pelo homem em laboratório para o estudo ou manipulação de algum animal. -/- -/- O SISTEMA ENDÓCRINO COMO UM SISTEMA DE COMUNICAÇÃO -/- O sistema endócrino é um sistema de comunicação que tem como objetivo coor-denar as funções das células de diferentes órgãos para mantença da homeostase do orga-nismo e promover seu desenvolvimento, crescimento e reprodução. Também ajuda os or-ganismos a adaptarem-se as mudanças de ambiente e ao habitat. O sistema endócrino representa um sistema de comunicação do tipo sem fio, diferentemente do sistema nervo-so que é um sistema de comunicação com fio. -/- Em todo o sistema de comunicação existe uma série de elementos que são necessá-rios para a realização da comunicação de forma efetiva. Esses elementos incluem o emis-sor, a mensagem, o sinal, o meio de transporte do sinal, o receptor, o efetor, a resposta e o feedback ou retroalimentação (figura 1). Todos os elementos são igualmente importan-tes e uma deficiência em qualquer deles pode interromper ou alterar a comunicação. -/- -/- Figura 1: componentes do sistema endócrino de comunicação. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Emissor ou transmissor -/- É o elemento responsável pela transmissão de uma mensagem; poderíamos com-pará-lo com a redação de notícias de um canal de televisão. Antes de decidir quais serão as notícias que serão transmitidas esse dia, em que ordem se apresentarão e que ênfase lhes darão, as pessoas da redação analisa rodas as informações disponíveis: provenientes de seus repórteres, de agências de notícias internacionais, publicada em jornais do dia, a existente na internet ou disponíveis através de redes sociais; isso significa que as mensa-gens transmitidas pelo emissor não são aleatórias, e sim respondem a uma análise respon-sável das necessidades de informação. -/- No sistema endócrino o emissor é a célula que produz e secreta um hormônio. Co-mo todo emissor responsável, a mesma célula analisa toda a informação relevante dispo-nível, tal como a concentração de diversos metabólitos no sangue, a concentração de ou-tros hormônios, e as mensagens que recebem por via nervosa, antes de decidir se secretará seu hormônio, em que quantidade o fará e com que frequência. Por essa razão, ao estudar o sistema endócrino não somente devemos conhecer a célula transmissora, e sim qual é a informação que a célula pode receber, e como a analisa e a prioriza para construir sua mensagem. -/- -/- Mensagem -/- É a informação transmitida pelo emissor. No caso de um sistema de notícias tele-visivas a mensagem é a notícia, por exemplo “Vaca dá a luz trigêmeos, um caso raro no Brasil”. No sistema endócrino a mensagem que se transmite é uma instrução para que em outra célula se realize determinadas ações. Por exemplo, os neurônios produtores de GnRH no hipotálamo de uma coelha, ao analisar as concentrações de estradiol circulantes e a informação nervosa procedente de neurônios sensoriais nós órgãos genitais da fêmea, podem “saber” que nos ovários existam folículos lisos para ovularem e que a coelha está copulando, pelo qual decidem transmitir a mensagem “Solicita-se os gonadotropos da adenohipófise a liberação de LH em quantidade suficiente para provocar a ovulação”. -/- -/- Sinal -/- É a forma a qual se codifica a mensagem para permitir sua difusão. No caso de um jornal, a mensagem (por exemplo a notícia da vaca que deu a luz trigêmeos) se codifi-ca em forma de ondas de rádio de uma determinada frequência, amplitude e intensidade; no caso do sistema endócrino a mensagem (a necessidade de realizar uma função celular) é codificada em forma de hormônio secretado em determinada quantidade, frequência e amplitude. Para o exemplo descrito supra, a mensagem se codifica na forma de uma grande elevação nas concentrações de GnRH no sangue do sistema porta hipotálamo-hipofisário. -/- É necessário tomar em conta que o emissor codifica a mensagem de forma tal que quando o receptor decifre o sinal obtenha a informação originalmente contida na mensa-gem. No entanto, o sinal pode ser interpretado de diferentes formas por receptores distintos, o que pode provocar respostas contrárias as esperadas. A notícia transmitida por um jornal de rádio, por exemplo, poderia estar codificada em forma de ondas de rádio que, casualmente, para o sistema eletrônico de um avião signifiquem “baixe a altitude e acelere”, razão pela qual é proibido utilizar aparelhos eletrônicos durante a decolagem e aterrissagem desses aparelhos. -/- Do mesmo modo, a mensagem codificada na forma de secreção de estradiol por parte dos ovários pode ser interpretado pelo sistema nervoso de uma ovelha como uma ordem para apresentar conduta de estro, pelas células do folículo ovariano como uma instrução para sofrer mitose e secretar o líquido folicular, pelos gonadotropos como uma ordem para a secreção de um pico pré-ovulatório de LH, e pelas células do endométrio como uma instrução para sintetizar receptores para a ocitocina. Dessa forma, o mesmo sinal (secreção de estradiol) pode conter diferentes mensagens para diferentes células do organismo. -/- Em alguns casos, pode-se apresentar uma resposta patológica devido as diversas formas de interpretação de uma mensagem, por exemplo, a repetição da secreção de adrenalina em um indivíduo estressado pode resultar no desenvolvimento de um proble-ma de hipertensão arterial. Por isso é necessário conhecer a maneira em que cada célula endócrina codifica suas mensagens, assim como a forma em que esses sinais podem ser interpretados em diferentes órgãos e tecidos, em diferentes momentos da vida do animal, em animais com diferentes antecedentes de espécies diferentes. -/- -/- Meio de transporte do sinal -/- O sinal tem que viajar ou difundir-se desde o emissor até o receptor, e em seu ca-minho pode ser modificado de diversas formas. Os sinais de rádio, por exemplo, viajam através da atmosfera e durante esse trajeto podem ser bloqueados por uma barreira física (como ocorre com as ondas de rádio AM em um túnel), ampliadas por uma estação repeti-dora, alteradas por um campo eletromagnético (uma aspiradora funcionando ao lado da sala de transmissão), entre outros. Da mesma forma, os sinais endócrinos que geralmente viajam no sangue, podem ser modificados ao longo do seu caminho. -/- A PGF₂α é inativada ao passar pelo pulmão, o angiotensinógeno é ativado pela re-nina na circulação, e a testosterona pode ser transformada em di-hidrotestosterona nas células da pele e na próstata, ou em estrógenos nos adipócitos e nos neurônios. Por tudo isso, o sinal que finalmente chega ao receptor pode ser diferente do transmitido pelo emissor. -/- Portanto, ao estudar qualquer sistema hormonal devemos conhecer as possíveis modificações que o hormônio pode sofrer desde o momento em que é secretado até que se uma ao seu receptor na célula branca. -/- -/- Receptor -/- É o elemento que recebe o sinal e interpreta a mensagem contida nele. No caso de um jornal de TV, o receptor é o canal correspondente (por exemplo o canal 2) em um aparelho de televisão. É importante ressaltar que um aparelho de TV possui muitos canais distintos, mas somente receberá mensagens se estiver ligado e sintonizado no canal que está transmitindo a mensagem de interesse. Ou seja, o receptor tem que estar ativo. -/- No caso das mensagens endócrinas os receptores são moléculas específicas nas células brancas. Essas moléculas são proteínas membranais ou citoplasmáticas (segundo o tipo de hormônio), que possui uma alta afinidade por seu hormônio, o que lhes permite registrar a mensagem apenas das baixíssimas concentrações em que os hormônios circu-lam. Os receptores possuem uma alta especificidade, o que significa que somente se unem a seu próprio hormônio, e não a outras substâncias. Em algumas ocasiões um receptor pode receber diversos hormônios do mesmo tipo; por exemplo o receptor de andrógenos pode unir testosterona, androstenediona, di-hidrotestosterona e diversos andrógenos sin-téticos. Apesar disso, cada um desses hormônios pode possuir uma afinidade diferente pelo receptor, pelo qual alguns serão mais potentes que outros para estimulação. -/- Em geral existe um número limitado de moléculas receptoras em cada célula, logo diz-se que os receptores são “saturáveis”, o qual significa que uma vez que todos sejam ocupados a célula não pode receber mais moléculas desse hormônio. Por essa razão a magnitude da resposta de um determinado hormônio vai aumentando conforme se aumen-tam suas concentrações, porém ao saturar-se os receptores alcançam um ponto em que a resposta já não aumenta embora sigam incrementando as concentrações hormonais já que os receptores não permanecem livres para unirem-se ao excesso de moléculas do hormô-nio. -/- As células, em contrapartida, podem regular tanto o número de receptores presen-tes como a afinidade destes por seu hormônio; isso significa que a magnitude da resposta antes um determinado sinal endócrino pode ser distinta em diferentes momentos da vida de um animal; depende do estado dos receptores presentes nos tecidos, pelo qual é impor-tante conhecer quais são os fatores que podem aumentar ou reduzir o número de recepto-res em uma célula, assim como aqueles que podem aumentar ou diminuir a afinidade des-ses receptores por seus hormônios. -/- -/- Efetor -/- É o elemento encarregado de responder a uma mensagem realizando uma ação, e é um elemento diferente do receptor. Vale ressaltar que no caso de uma transmissão de televisão o receptor é o aparelho sintonizado no canal de interesse, porém o efetor é o te-lespectador que está exposto as notícias. Esse telespectador sofrerá mudanças que podem resultar em uma ação. A mudança pode ser evidente (e auxiliar as vítimas de um desastre), ou simplesmente uma mudança potencial (ao se inteirar de uma notícia não se pode produ-zir nenhuma mudança aparente até que alguém lhe pergunte: já se interessou?, E nesse caso a resposta será: “sim” em lugar do “não”). Deve-se tomar em conta que o efetor pode estar ausente embora o receptor esteja presente (um televisor ligado em uma sala vazia). O efetor também pode estar inativado (o telespectador encontra-se dormindo); quando assim ocorre não irá produzir uma resposta embora o receptor esteja presente. -/- No sistema endócrino o efetor é, em geral, um sistema celular encarregado de rea-lizar uma determinada função. Na maioria dos casos trata-se de sistemas enzimáticos cuja função é estimulada pela união do hormônio ao seu receptor. Alguns hormônios, por exemplo, atuam através do sistema AMP cíclico (AMPc) logo, a união do hormônio ao seu receptor resulta na ativação de uma proteína chamada Proteína Gs, que ativa a enzima Adenil-ciclase (ou adenilato ciclase), a qual transforma ATP em AMPc. A presença de AMPc resulta na ativação de uma enzima cinese de proteínas que fosforiza outras enzi-mas, o que pode ativá-las ou inativá-las; nesses casos, é gerada uma cascata de eventos que resulta em uma mudança na atividade celular; por exemplo, a cadeia de eventos que produz-se em resposta ao AMPc quando a célula de Leydig do testículo é estimulada pela união do LH a seu receptor resulta na produção de testosterona, enquanto que a estimula-ção de um adipócito provocada pela união da adrenalina a seu receptor, que também atua através do sistema AMPc, resulta em uma série de eventos que provocam, finalmente, a liberação de ácidos graxos livres em direção a circulação. -/- Nos exemplos supra, o AMPc é considerado um mensageiro intracelular, já que o receptor capta o sinal (hormônio) no exterior da célula, o que resulta na produção de um novo sinal (mudança nas concentrações de AMPc) no interior da célula. Embora o sistema AMPc seja utilizado por muitos hormônios, não é um sistema universal; existem outros sistemas mensageiros intracelulares que também são utilizados para responder os hormô-nios que não entram nas células, por exemplo o sistema cálcio-calmodulina, ou os siste-mas baseados em receptores com atividade de cineses de tirosina. Nos casos que os hor-mônios possa atravessar livremente a membrana celular, como acontece com os hormôni-os esteroides, o hormônio se une a receptores presentes no citoplasma, que depois ingres-sam ao núcleo celular para intervir na regulação da transcrição do genoma. -/- De maneira independente ao mecanismo de ação de um determinado hormônio, sua presença finalmente desencadeará mudanças em um ou mais sistemas efetores da célula, o que permitirá que a mesma responda a mensagem que o emissor transmitiu originalmente. É evidente que para compreender a ação de qualquer hormônio é indispensável conhecer seu mecanismo de ação, o papel dos mensageiros intracelulares e as característi-cas dos sistemas efetores. Deve-se conhecer também quais são os fatores que afetam a transdução da mensagem já que uma célula pode regular seus sistemas efetores e dessa forma ter uma resposta maior, menor ou alterada ante a mesma mensagem. -/- -/- Resposta -/- Como mencionado, qualquer mensagem provoca uma resposta (embora somente seja potencial) sobre o efetor que a recebe. No sistema endócrino, as mensagens hormonais viajam constantemente pelo organismo e são captadas por todas as células que possuem receptores ativos para um determinado hormônio. Uma única célula pode ter receptores para diferentes hormônios, pelo qual pode estar recebendo diversas mensagens simultaneamente, e cada uma dessas mensagens pode afetar a resposta de outras mensagens. Por exemplo, a presença de progesterona pode alterar a resposta das células endometriais ao estradiol. Ademais, as células podem estar recebendo ao mesmo tempo uma informação não hormonal, como as concentrações de diversos metabólitos na circulação, ou a recebida pelo sistema nervoso. A célula analisa toda essa informação e com base nela decide se deve responder a mensagem hormonal que está recebendo como deve responder, com que intensidade e durante quanto tempo. A resposta final pode ser uma resposta física imediata (contração, secreção de um hormônio armazenado previa-mente), uma modificação bioquímica a curto prazo (síntese de um determinado hormônio ou outra substância), ou o início de uma série de mudanças que levam a uma mudança a longo prazo (divisão celular, diferenciação celular, crescimento, morte celular). -/- -/- Feedback ou retroalimentação -/- Quando em um sistema de comunicação se produz uma resposta, em muitos casos essa resposta engloba a geração de informação que vai retornar ao emissor, e que agora constituirá um ou mais dos elementos que o emissor tomará em conta antes de transmitir uma nova mensagem. Assim, se um jornal transmite uma mensagem “menina pobre necessita de doação de roupas”, a resposta de alguns efetores (telespectadores) que virão a doar roupas será conhecida pelo emissor, que assim saberá que já não será mais neces-sário voltar a transmitir a mensagem, o que o fará tomar a decisão de transmitir uma mensagem diferente como “menina pobre já não necessita de roupas, porém requer de ali-mentos para sua família”. Essa modificação da mensagem provocada pela resposta do efetor é conhecida como retroalimentação. -/- De forma análoga, no sistema endócrino a resposta da célula efetora geralmente é reconhecida pelo emissor, que em consequência modifica sua mensagem. Na maioria dos casos se produz uma retroalimentação negativa, que consiste em que a resposta do efetor provoca uma redução na intensidade da mensagem transmitida pelo emissor. Quando os gonadotropos de uma vaca secretam hormônio folículo estimulante (FSH), as células da granulosa de seus folículos ovarianos respondem realizando diversas funções, uma das quais é a secreção de inibina. A elevação nas concentrações circulantes de inibina é capta-da pelos gonadotropos, que logo sabem que o FSH já transmitiu sua mensagem, pelo que reduzem a secreção deste hormônio. A retroalimentação negativa é muito importante em qualquer sistema endócrino já que permite manter as concentrações hormonais dentro de limites aceitáveis. -/- A retroalimentação negativa pode ser de onda ultracurta, curta ou longa. A onda ultracurta é quando o hormônio produzido por uma célula pode inibir sua própria secre-ção. A retroalimentação negativa de onda curta é quando o hormônio produzido por uma célula pode inibir a de um órgão imediatamente superior na hierarquia (por exemplo, quando a progesterona produzida pelo corpo lúteo do ovário inibe a secreção de LH pelos gonadotropos da hipófise). O feedback negativo de onda longa sucede quando o hormônio produzido por uma célula inibe a uma célula de um órgão que está dois ou mais níveis por cima na escala hierárquica, por exemplo, quando a testosterona produzida pelas células de Leydig do testículo inibe diretamente os neurônios produtores de GnRH, saltando as células produtoras de LH e adenohipófise. -/- Existe também a retroalimentação positiva, da qual o primeiro hormônio estimula a secreção de um segundo hormônio, o que por sua vez estimula o primeiro, com o que se estabelece um círculo progressivo de estimulação. Um exemplo de retroalimentação positiva é a que se produz pouco antes da ovulação entre o LH hipofisário e o estradiol de origem folicular. Os dois hormônios se estimulam mutuamente até que alcancem níveis elevados de LH que provoca a ovulação. O círculo de feedback positivo termina quando o pico pré-ovulatório de LH mudanças sobre o folículo que incluem a perda da capacidade de produção de estrógenos. Todo o sistema de retroalimentação positiva deve ter um final abrupto sobre o qual se rompe o ciclo de estimulação mútua, já que não mais deverá ser produzida quantidades elevadas dos hormônios, até que todos os recursos do organismo sejam utilizados para esse fim. -/- -/- CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS HORMÔNIOS -/- Do ponto de vista químico e sobre o estudo da Fisiologia da Reprodução Animal, existem quatro grupos principais de hormônios: polipeptídios, esteroides, aminas e prostaglandinas; dentro de cada grupo, por sua vez, existem mais grupos de inúmeros outros hormônios dispostos em subdivisões. -/- -/- Hormônios polipeptídios -/- Os polipeptídios são cadeias de aminoácidos. Quando uma dessas cadeias está constituída por poucos aminoácidos é denominada simplesmente de polipeptídios, mas quando uma cadeia de aminoácidos é longa e adquire uma configuração espacial de três dimensões o polipeptídio é denominado proteína (figura 2). Muitos neurohormônios hipo-talâmicos são polipeptídios, como o liberador de gonadotropinas (GnRH), constituído por 10 aminoácidos, o hormônio liberador de tirotropina (TRH), formado por 3 aminoácidos, o somatostatina, constituído por 14 aminoácidos, a ocitocina que é formada por 8 aminoá-cidos etc. O sistema nervoso central e a hipófise produzem peptídeos opioides. -/- Entre os hormônios polipeptídios que por seu tamanho são considerados proteínas encontramos a prolactina, o hormônio do crescimento, os lactogênios placentários, a relaxina, a insulina e fatores de crescimento parecidos com a insulina (IGFs). Existe outro grupo de hormônios polipeptídios classificados como glicoproteínas. Trata-se de proteí-nas que possuem carboidratos unidos a alguns de seus aminoácidos. -/- -/- Figura 2: classificação dos hormônios polipeptídios. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Há um grupo de hormônios glicoproteicos que constituem uma família de molécu-las similares entre si, dentro das quais estão o hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH), o hormônio estimulante da tireoide (TSH), a gonadotropina coriônica humana (hCG) e a gonadotropina coriônica equina (eCG); todos estão formados pela subunidade alfa que é idêntica para os hormônios de uma determinada espécie animal, e por uma subunidade beta específica para cada hormônio. As duas subunidades mantém-se unidas através de ligações dissulfeto. Deve-se mencionar que os carboidratos associados as glicoproteínas podem ser distintos em diferentes idades, épocas do ano ou estados fisiológicos; esse processo é conhecido como microheterogenicidade, e recente-mente têm-se dado grande importância a seu estudo, já que é reconhecido fatores tais como a vida média de um hormônio ou sua atividade biológica podem ser modificados de acordo com o tipo de carboidratos presentes na molécula. -/- Existe outra família de hormônios glicoproteicos, que incluem a inibina A, a B, e a activina A, AB e B. Todos os hormônios polipeptídios possuem algumas características comuns. Em primeiro lugar, trata-se de moléculas hidrossolúveis que não conseguem atravessar as membranas celulares pelo qual se unem a receptores transmembranais que flutuam sobre a parede externa da membrana da célula branca e requerem de um segundo mensageiro intracelular, como o cálcio ou o AMPc, para levar sua mensagem ao interior da célula. -/- Os hormônios desse grupo, não podem ser administrados por via dérmica, oral, retal ou intravaginal, já que não podem atravessar a pela ou as mucosas intestinais, retais ou vaginais. Os polipeptídios são digeridos no estômago, o que também impede sua admi-nistração oral. Outra característica que deve-se tomar em conta é que as proteínas (embora não os polipeptídios pequenos) podem se desnaturalizar por fatores como o calor (são termolábeis), a congelação, ou mudanças de pH m a desnaturalização consiste em uma mudança na forma natural da proteína, o que leva a perda de sua função. Por essa razão, ao trabalhar com hormônios proteicos devem-se tomar cuidados especiais durante seu manejo para evitar a exposição a fatores desnaturalizantes. -/- -/- Hormônios esteroides -/- São moléculas derivadas do colesterol; a célula esteroidogênica pode sintetizar o colesterol, obtê-lo de reservas intracelulares ou da circulação. Na célula esteroidogênica existem diversas enzimas que atuam sequencialmente sobre a molécula de colesterol, provocando mudanças sucessivas até obter o hormônio final que será secretado, ao qual dependerá das enzimas que estão presentes e ativas na célula. -/- Existem cinco grupos principais de hormônios esteroides; os progestágenos, os estrógenos, os glicocorticoides e os mineralocorticoides (figura 3). -/- Os progestágenos são hormônios que favorecem o desenvolvimento da gestação; seus efeitos incluem, entre outros, a estimulação da secreção endometrial de substâncias nutritivas para o embrião, a estimulação do desenvolvimento embrionário e placentário, a inibição das contrações uterinas, bem como fazer com que a cérvix fique fechada. O principal hormônio natural desse grupo é a progesterona, mas existem uma grande quantidade de progestágenos sintéticos utilizados na medicina veterinária, tais como o acetato fluorogestona (FGA), o acetato de melengestrol (MGA), o altrenogest e o norgestomet. -/- Os estrógenos são os hormônios femininos responsáveis, entre outras funções, dos sinais do estro ou receptividade sexual nas fêmeas. A maior parte de seus efeitos estão no alcance da fertilização do ovócito. Os estrógenos, além de estimular a conduta sexual feminina, favorecem, entre outras coisas, a abertura da cérvix para permitir a passagem do espermatozoide, e as contrações uterinas para impulsionar o sêmen em direção aos ovidutos. O principal estrógeno natural é o estradiol 17β, outros membros naturais do grupo são a estrona, a equilina e a equilenina, esses dois últimos presentes exclusivamente em éguas gestantes. Também existem numerosos estrógenos sintéticos, tais como o valerato de estradiol, o benzoato de estradiol e o cipionato de estradiol. -/- Os andrógenos são hormônios masculinos. Possuem uma grande quantidade de efeitos encaminhados a alcançar o êxito reprodutivo do macho, como estimular a conduta sexual, estimular a produção de espermatozoides e estimular as secreções das glândulas sexuais acessórias. O andrógeno principal é a testosterona, outros andrógenos naturais incluem a androstenediona e a di-hidrotestosterona. Existe também inúmeros andrógenos sintéticos. -/- Os glicocorticoides ou corticosteroides possuem funções principalmente metabó-licas e de adaptação ao estresse. O principal corticosteroide na maioria das espécies é o cortisol, enquanto que nos ratos e outros roedores é a corticosterona. Na reprodução, os corticosteroides desempenham um papel relevante, em particular durante o parto e a lac-tação. -/- Os mineralocorticoides, como a aldotestosterona, se encarregam da regulação do balanço de líquidos e eletrólitos no organismo. -/- -/- Figura 3: subgrupos dos hormônios esteroides. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Os hormônios esteroides como grupos são hidrossolúveis, pelo qual podem atra-vessar livremente as membranas celulares, por essa razão utilizam receptores intracelula-res que se encontram no citoplasma da célula branca; também pode-se administrar por via oral, pela pele, e através das mucosas retal ou vaginal. São moléculas termoestáveis e não são digeridas no estômago, embora algumas possas sofrer modificações na pH ácido, alterando sua função. -/- -/- Aminas -/- São moléculas derivadas de um aminoácido que se modifica pela ação de enzimas específicas. Existem dois tipos de hormônios aminas: as catecolaminas e as indolaminas (figura 4). As catecolaminas derivam do aminoácido tirosina, e incluem a dopamina, a a-drenalina e a noradrenalina. As indolaminas derivam-se do triptofano, e incluem a seroto-nina e a melatonina. -/- As aminas são moléculas hidrossolúveis que não podem atravessar as membranas celulares e portanto atuam através de receptores membranais e segundos mensageiros intracelulares. -/- -/- Figura 4: classificação dos hormônios peptídicos. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Prostaglandinas -/- São substâncias derivadas do ácido araquidônico. A principal fonte desse ácido graxo são os fosfolipídios da membrana celular, a partir dos quais se podem liberar o ácido araquidônico mediante a ação da enzima fosfolipase A2. O ácido araquidônico se transforma em prostaglandina H mediante a ação da enzima ciclo-oxigenase (ou sintetase de prostaglandinas), que mais adiante se transforma em diferentes prostaglandinas especí-ficas pela ação de diversas enzimas. O tipo de prostaglandina produzido por cada célula dependerá do complemento de enzimas presentes. -/- A prostaglandina mais importante na reprodução é a PGF2α, a qual é responsável pela destruição do corpo lúteo na maioria das espécies; também provoca contrações uteri-nas, pelo qual é importante para o parto, e o transporte dos espermatozoides e a involução uterina depois do parto. Na prática veterinária a PGF2α natural (dinoprosr) ou seus seme-lhantes sintéticos (cloprostenol, luprostiol etc.) são utilizados para a sincronização do ciclo estral, para a indução do parto e para tratar diversas patologias. Outra prostaglandina com algumas ações relacionadas com a reprodução é a prostaglandina E2 (PGE2). -/- As prostaglandinas são substâncias anfipáticas (com propriedades hidrossolúveis e lipossolúveis), pelo qual podem atravessar as membranas celulares. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. Reproduction in mammals. Cambridge, 1972. -/- BEARDEN, Henry Joe et al. Reproducción animal aplicada. México: Manual Moderno, 1982. -/- BECKER, Jill B. et al. (Ed.). Behavioral endocrinology. Mit Press, 2002. -/- BITTAR, Edward (Ed.). Reproductive endocrinology and biology. Elsevier, 1998. -/- BURNSTEIN, Kerry L. (Ed.). Steroid hormones and cell cycle regulation. Kluwer Academic Pub., 2002. -/- CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. -/- CUPPS, Perry T. (Ed.). Reproduction in domestic animals. Elsevier, 1991. -/- DUKES, Henry Hugh; SWENSON, Melvin J.; REECE, William O. Dukes fisiologia dos animais domésticos. Editora Guanabara Koogan, 1996. -/- FELDMAN, Edward C. et al. Canine and feline endocrinology-e-book. Elsevier health sciences, 2014. -/- FUSCO, Giuseppe; MINELLI, Alessandro. The Biology of Reproduction. Cambridge University Press, 2019. -/- GILBERT, Scott F. Biologia del desarrollo. Ed. Médica Panamericana, 2005. -/- GORE, Andrea C. GnRH: the master molecule of reproduction. Springer Science & Business Media, 2002. -/- HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. -/- HERNÁNDEZ PARDO, Blanca. Endocrinología: Lo esencial de un vistazo. México: Panamericana, 2016. -/- HYTTEL, Poul; SINOWATZ, Fred; VEJLSTED, Morten. Embriologia veterinária. São Paulo: Elsevier Brasil, 2012. -/- ILLERA MARTIN, Mariano. Endocrinología veterinaria y fisiología de la reproducción. Madrid: COLIBAC, 1984. -/- JOHNSON, Martin H. Essential reproduction. Nova Jersey: John Wiley & Sons, 2018. -/- MANDOKI, Juan José et al. Hormone multifunctionalities: a theory of endocrine signaling, command and control. Progress in biophysics and molecular biology, v. 86, n. 3, p. 353-377, 2004. -/- MANDOKI, Juan José et al. Reflections on the mode of functioning of endocrine systems. Archives of medical research, v. 41, n. 8, p. 653-657, 2010. -/- MCKINNON, Angus O. et al. (Ed.). Equine reproduction. Nova Jersey: John Wiley & Sons, 2011. -/- MELMED, Shlomo (Ed.). The pituitary. Londres: Academic press, 2010. -/- NORRIS, David O.; LOPEZ, Kristin H. (Ed.). Hormones and reproduction of vertebrates. Academic Press, 2010. -/- PARHAR, Ishwar S. (Ed.). Gonadotropin-releasing hormone: molecules and receptors. Elsevier, 2002. -/- PIMENTEL, C. A. Fisiologia e endocrinologia da reprodução da fêmea bovina. I Simpósio de Reprodução de Bovinos, Porto Alegre, RS, 2002. -/- PINEDA, Mauricio H. et al. McDonald's veterinary endocrinology and reproduction. Iowa state press, 2003. -/- RAMOS DUEÑAS, J. I. Endocrinología de la reproducción animal. 2018. -/- SALISBURY, Glenn Wade et al. Physiology of reproduction and artificial insemination of cattle. WH Freeman and Company., 1978. -/- SANDERS, Stephan. Endocrine and reproductive systems. Elsevier Health Sciences, 2003. -/- SORENSEN, Anton Marinus. Reproducción animal: principios y prácticas. México, 1982. -/- SQUIRES, E. James. 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This article argues that postwar Seventeen magazine, a publication deeply invested in enforcing heteronormativity and conventional models of girlhood and womanhood, was in fact a more complex and multivocal serial text whose editors actively sought out, cultivated, and published girls’ creative and intellectual work. Seventeen's teen-authored “Curl Up and Read” book review columns, published from 1958 through 1969, are examples of girls’ creative intellectual labor, introducing Seventeen's readers to fiction and nonfiction which ranged beyond the emerging “young-adult” literature of the (...) period. Written by young people – including thirteen-year-old Eve Kosofsky (later Sedgwick) – who perceived Seventeen to be an important publication venue for critical work, the “Curl Up and Read” columns are literary products in their own right, not simply juvenilia. Seventeen provided these young authors the opportunity to publish their work in a forum which offered girl readers and writers opportunities for intellectual development and community. (shrink)

In her Dinny Gordon series (1958–1965), junior novelist Anne Emery’s heroine manifests intellectual desire, a passionate engagement in the life of the mind along with the desire to connect with like-minded others. Within a genre which focused on socialization and dating, in Dinny, Emery normalizes a studious, inner-directed, yet feminine heroine, passionate about ancient history rather than football captains. Emery’s endorsement of the pleasure Dinny takes in intellectual work, and the friends and boyfriends Dinny collects, challenge stereotypes of intellectual girls (...) as dateless isolates while suggesting an alternative model of girlhood operating within apparent conformism to postwar “good girl” standards. (shrink)

Comments and replies from the 2021 Eastern APA book symposium on Jill North's Physics, Structure, and Reality.

Health care providers (HCPs) are routinely placed into morally challenging situations that have the potential to cause moral distress. This is especially true for HCPs working in the military, whether they are on deployment outside their typical contexts of practice such as in disaster relief (e.g., Haiti and the Ebola missions in West Africa), or in more typically military settings such as peace keeping or armed conflicts (e.g., Afghanistan, Syria). Moral distress refers to “painful feelings and/or psychological disequilibrium” (Nilsson, Sjöberg, (...) Kallenberg, & Larsson, 2011, p. 50) that occur when an individual is aware of a morally appropriate action in a moral dilemma but obstruction prevents them from carrying it out, or when in a situation where they must choose between upholding equally treasured but conflicting moral values. Similarly, moral distress can occur when faced with a ‘tragic choice’ where all available courses of action require something of moral significance to be given up, such as surgical triage in a mass casualty event (Hunt, Sinding, & Schwartz, 2012). In the literature, moral distress has been connected to negative psychological effects and even stress related mental health issues including compassion fatigue, burnout, and post-traumatic stress disorder (Owen & Wanzer, 2014; Gustafsson, Eriksson, Strandberg, & Norberg, 2010; Litz, et al., 2009). (shrink)

While much attention has been paid to the role of divine inspiration in the case of Socrates within Plato’s early and middle period dialogues, this paper examines Plato’s late period works and argues that despite the drastic changes in methodology found in dialogues such as the Sophist and Philebus, Plato still acknowledges, and emphasizes, the role played by divine inspiration in regard to Socratic knowledge.

"Heidegger on Being a Sexed or Gendered Human Being" is my contribution to a Symposium dedicated to the topic "Heidegger's idea of the human being." Editor Scott Campbell requested that participants (myself, Kevin Aho, Jesús Adrián Escudero, Tricia Glazebrook, Róisín Lally, and Iain Thomson) write a 1000 word statement addressing this question. Participants read each others contributions and submitted a 500 word response. This is my original statement.

Using Ursula K. Le Guin’s The Left Hand of Darkness as an inspirational backdrop, a novel whose story unfolds on a genderless planet that nevertheless relies on reproductive sex for the sake of generativity, this paper tackles the sex/gender debate, its entanglements with procreation, and its consequences for transgender pregnancies. More specifically, I analyze three issues that pose barriers to thinking about a more inclusive reproductive ethics: state-sanctioned sterilization, non-reproductive futurism, and access to assisted reproductive technology.

This paper argues that, although Margaret Cavendish’s main philosophical contributions are not in philosophy of religion, she makes a case for a defense of God, in spite of the worst sorts of harms being present in the world. Her arguments about those harms actually presage those of contemporary feminist ethicists, which positions Cavendish’s scholarship in a unique position: it makes a positive theodical contribution, by relying on evils that contemporary atheists think are the best evidence against the existence of God. (...) To demonstrate that Cavendish’s work should be considered as early modern feminist theodicy, this paper will briefly introduce the contemporary feminist worry about theodicy as a project, show that Cavendish shares the contemporary feminist view about situated evil, and argue that her theodicy aims for agreement about how to eradicate great moral evils while preserving free will—and so, carves out a space for future female philosophers of religion who aim to be agents of healing in the face of such evil. (shrink)

ABSTRACT‘Exaltation views’ of humility are grounded on a kenotic view of humility, such that divine blessing comes proportionate to the extent to which an agent humbles herself. This article rejects exaltation views of humility which define humility kenotically, justify their arguments from a divine hiddenness perspective, and which conclude that divine concurrence with evil is justified as long as all humble believers eventually are exalted and blessed. Rather, I will contend that exaltation views misunderstand the meaning of both ‘humility’ and (...) ‘exaltation,’ even from their own Christian standpoint. I ultimately offer an alternate response to the problem of evil based on an existentially grounded conception of ‘humility’, which provides for a transmuted turn away from individual kenotic acts and toward community to transform those who suffer from atrocities. (shrink)

ABSTRACT This article takes Judith Butler’s epistemological problem of “framing” alongside Dana S. Belu’s notion of “reproductive enframing” to analyze whose bodies lie outside the borders of who is considered the appropriate reproductive citizen. Are all bodies subject to reproductive enframing under a totalizing technological ideology that Martin Heidegger refers to as Gestell? Or, does Belu’s notion of “partial enframing” allow a space to queer, or upset, our current understanding of such ideology? By queering the way that we currently view (...) assisted reproductive technology, can we widen the frame or cross its borders? In this article, I am primarily concerned with the necessity to queer French reproductive policy, though the questions I raise can be extended to any critiques of ART. (shrink)

What kind of rhetoric frames French reproductive policy debate? Who does such policies exclude? Through an examination of the “American import” of gender studies, along with an analysis of France’s Catholic heritage and secular politics, I argue that an unwavering belief in sexual difference as the foundation of French society defines the productive reproductive citizen. Sylviane Agacinski is perhaps the most vocal public philosopher who has framed the terms of reproductive policy debate in France, building an oppositional platform to reproductive (...) technology around anthropological assertions of sexual difference. This paper engages with Agacinski to examine rhetorical claims of sexual difference and how such claims delayed passage of France’s revised bioethics legislation that extends access of assisted reproductive technology (ART) to “all women.” Though the “PMA pour toutes” [ART for all women] legislation was eventually passed, such rhetoric motivated the explicit exclusion of all trans person from its extension, thus hardly permitting ART to all women. (shrink)

This paper uses the figure of the nomad from the work of Rosi Braidoti to critically examine rhetoric about vaccine and masking mandates, and the science of covid more broadly. I draw out the tensions and ambivalence felt as we navigate this on-going crisis in ways epitomized by the phrase “I have a healthy mistrust of authority, and I am still vaccinated.” Though ambivalent, the nomadic subject finds an affirmative ethics, navigating the “right” response to incite positive change and expose (...) our current states of subjectivity. Recognizing the ambivalence of this state may be useful for feminists who critique medicine for its historical sexist and racist “objectivism,” while also supporting medical science and trust in the case of vaccine mandates. (shrink)

Le climat politique actuel en France abonde de débats à propos de l’identité nationale et du voile; en fait, le voile est devenu un symbole séparant l’idée d’une nation française et d’une nation islamique. Cependant, peu d’attention est portée sur la façon dont la perception de la différence de la femme est essentielle à la formation du citoyen français. Au lieu de se demander simplement “que veut dire être Français?” une seconde interrogation devrait suivre sur la façon dont se construit (...) la femme voilée dans la société française. En faisant appel à la philosophie de Hegel, les réflexions philosophiques employées pour ce projet cherchent à poser de nouvelles questions pouvant éclairer le débat sur l’identité nationale: la femme voilée est-elle l’Antigone des temps modernes? Quel est l’enjeu de dévoiler la femme voilée? D’où vient ce désir de la dévoiler? (shrink)

On Oct. 24, 2019, French philosopher Sylviane Agacinski was scheduled to speak at the Université de Bordeaux-Montaigne on « l’être humain à l’époque de sa reproductibilité technique » [the human being in the era of its technological reproducibility]. Amidst “violent threats” and their purported inability to assure the safety of Agacinski, the organizers cancelled the event. Agacinski and other French intellectuals lament what they perceive to be part of a “drifting liberticide”, a form of censorship that forbids the exchange of (...) ideas and forecloses open space for debate. The story goes that Agacinski, notable for her staunch opposition to surrogacy and extending assisted reproductive technologies (ARTs) to non- heterosexual couples, as well as her anthropological claim that the fabric of our social order relies on the heteronormative structure of sexual difference, has been silenced. In a communiqué to the university, student organizations such as Riposte Trans and Mauvais Genre-s pleaded “no platform”, indicating that Agacinski’s reactionary homophobic and transphobic positions run contrary to the university’s mission of safeguarding against discrimination. What to do when an incitement to (epistemic) violence masks itself as free speech? Bring Sara Ahmed’s hammer to France. (shrink)

Cet article parle de la nécessité de repenser la notion de la différence sexuelle après le mal appropriation de celle-ci par « la manif pour tous ». Chaque tentative de former une ontologie fondée sur cette différence risque une favorisation de l’hétéronormativité et de l’essentialisme. En me servant de la philosophie d’Elizabeth Grosz sur Darwin, j’essaie de reformuler la différence sexuelle en des termes positifs et de voir celle-ci comme une notion qui facilite (plutôt que limite) la diversité. Le texte (...) est divisé en deux parties : 1. L’instrumentalisation de la différence sexuelle pour promouvoir l’hétéronormativité, et 2. Repenser une ontologie fondée sur la différence sexuelle. (shrink)

A feminist reading of how Heidegger may have responded to an unanswered questioned he posed in 1923, "Problem: What is woman?" while using his thought to better understand how contemporary society replies to questions in the realms of law, bioethics, pedagogy, and politics.

A short overview, written for a primarily scientific audience, of how conceptual analysis and philosophy of science can assist in nanoscience research.

The Precautionary Principle (PP) is an influential principle of risk management. It has been widely introduced into environmental legislation, and it plays an important role in most international environmental agreements. Yet, there is little consensus on precisely how to understand and formulate the principle. In this paper I prove some impossibility results for two plausible formulations of the PP as a decision-rule. These results illustrate the difficulty in making the PP consistent with the acceptance of any trade-offs between catastrophic risks (...) and more ordinary goods. (shrink)

Epistemic contextualists like David Lewis allow that we have substantially infallibilist reflective intuitions about knowledge even though our everyday talk accepts fallibilist attributions of knowledge. They give serious weight to both our everyday talk and our propensity to assent to the skeptic's conclusions, and give us a concept of knowledge that accommodates both. The skeptic would, of course, leverage such infallibilist intuitions in order to undermine the legitimacy of our everyday attributions. Most contemporary epistemologists would simply argue that our concept (...) of knowledge is fallibilist, but this doesn't give them a particularly convincing reply to intuitively compelling skeptical arguments. ;This essay, most generally, takes up the question of how best to argue about skepticism. I claim that a philosophical account of knowledge that responds to skepticism should be able to clearly accommodate our epistemic agency. In chapter 1 I explain how skepticism challenges our naIve conception of agency and introduce two criteria for an adequate response to skepticism. In chapter 2, I discuss contextualist solutions; I argue they fail to satisfy our criteria and fail on their own terms; I explain how both failures relate to a failure to adequately treat epistemic agency. In chapter 3 I develop a conception of epistemic agency that describes what it is to be an active, reasoning source of belief. This picture is at odds with a dominant strain of epistemology that has it that one is substantially subject to belief, not effectively responsible for it; I criticize an influential argument by Bernard Williams that claims belief is not an attitude we control. This discussion in chapter 3 gives support to, a rationale for, the anti-insulationism requirement set out in chapter 1. Finally, in chapter 4 I return to the methodological issues of how to argue about skepticism. I first defend the idea that a knowledge-based skepticism is worth philosophical attention. I then offer an interpretation of what the skeptic is up to, and discuss what an effective counterstrategy might look like; I suggest that a particular sort of normative argument is the best way with the skeptic. (shrink)

Both Philip and Andrew are philosophy students whose interests converge around the philosophy of technology broadly understood. Philip's interest is specifically aimed toward the ethics of Transhumanism and depictions of Transhumanism in works of fiction. On the other hand, Andrew finds himself more focused on religious behavior in the technological world. While the two perspectives might not seem that close, there is certain to be an overlap in Andrew and Philip's shared understanding of how technological phenomena play a crucial role (...) concerning religion and society. (shrink)

What It’s Like to Chill Out With Whom the Rest of the World Considers As The Most Ruthless Men: Ratko Mladic, Goran Hadzic and Radovan Karadzic (+) Confessions of a Female War Crimes Investigator By Jill Louise Starr NJ USA -/- Read My Entire Book Here (True Story) http://sites.google.com/site/thelawprojectscenternycoffices/what-it-s-like-to-chill-out-with-whom-th e-rest-of-the-world-considers-as-the-most-ruthless-men-ratko-mladic-goran-hadzic-and-radovan-karadzi c-confessions-of-a-female-war-crimes-investigator -/- Retrospectively, it was all so simple, natural and matter of fact being on a boat restaurant in Belgrade, sitting with, laughing, drinking a two hundred bottle of wine and chatting (...) about war and peace while Ratko Mladic held my hand. Mladic, a man considered the world’s most ruthless war criminal since Adolf Hitler, still at large and currently having a five million dollar bounty on his head for genocide by the international community. Yet there I was with my two best friends at the time, a former Serbian diplomat, his wife, and Ratko Mladic just chilling. There was no security, nothing you’d ordinarily expect in such circumstances. Referring to himself merely as, Sharko; this is the story of it all came about. Diplomatic / International Relations Consultant & War Crimes Investigator - War - Peace - Preventive Diplomatic Strategies - International Law - Charitable Causes - International Business - International Political Economy - Human Rights - Politics - War Crimes Investigations - Anti-Terrorism - Law Projects Center Funded Projects (YCICC) Internationally LPCYU Home Website -/- Irrefutable Proof ICTY Is Corrupt Court/Irrefutable Proof the Hague Court Cannot Legitimately Prosecute Karadzic Case By Jill Starr I want to stress, in this particular meeting , there was no observer status at the ICC Preparatory Meetings at the United Nations in New York City in 2001. What I did, made a historical precedent. I was asked by, Darko Trifunovic 1st Secretary of the Bosnian MIssion, to take his place, in a CLOSED DOOR UNITED NATIONS MEETING. This means, ONLY HEADS OF AMBASSADORIAL MISSIONS WERE ALLOWED IN THE MEETING. There was no "Observer Status for say NGO's such as Amnesty International." I represented a Country as an American Citizen that day; the Repuklika Srpska. This never occurred before to my knowledge ever. It was an error. My former professor, Arnold Stark, walked me in, A former State Dept. man chosen to be the former Ambassador from the USA to Bonn/Germany (and he declined years back because of his wife at the time). He knew it was illegal. It said on these paper I picked up in the meeting, Anyone, Richard Holbrooke, sat across from me, discussing this meeting outside the meeting itself thereafter , "would be prosecuted to the fullest extent of int'l law." I heard the Ambassadors of the world ALL DISCUS TRADING MONEY FOR ICC AND ICTY COURT VERDICT AS WELL AS FUTURE JUDICIAL APPOINTMENTS -/- http://sites.google.com/site/thelawprojectscenternycoffices/home/irrefutable-proof-icty-is-corrupt-c ourt-irrefutable-proof-the-hague-court-cannot-legitimately-prosecute-karadzic-case -/- http://picasaweb.google.com/lpcyusa/IrrefutableProofICTYIsCorruptCourtIrrefutabl# (The Documentary Secret United Nations ICC Meeting Papers Scanned Images) OR http://community.jigsaw.com/t5/media/gallerypage/user-id/903610# -/- Rea dMore Here _> Read the entire story here My testimonial video on Youtube _> http://www.youtube.com/watch?v=dKe-5LORsGs -/- http://www.youtube.com/watch?v=dKe-5LORsGs (My YouTube VIDEO) -/- This legal technicality indicates the Hague must dismiss charges against Dr Karadzic and others awaiting trials in the Hague jail; like it or not. -/- Unfortunately for the Signatures Of the Rome Statute United Nations member states instituting the ICC & ICTY housed at the Hague, insofar as the, Radovan Karadzic, as with the other Hague cases awaiting trial there, I personally witnessed these United Nations member states having a substantial conversations, and, openly speaking about trading judicial appointments and verdicts for financial funding when I attended the 2001 ICC Preparatory Meetings at the UN in Manhattan making the iCTY and ICC morally incapable trying Radovan Karazdic and others. -/- I witnessed with my own eyes and ears when attending the 2001 Preparatory Meetings to establish an newly emergent International Criminal Court, the exact caliber of criminal corruption running so very deeply at the Hague, that it was a perfectly viable topic of legitimate conversation in those meetings I attended to debate trading verdicts AND judicial appointments, for monetary funding. -/- Jilly wrote:*The rep from Spain became distraught and when her country’s proposal was not taken to well by the chair of the meeting , then Spain argued in a particularly loud and noticably strongly vocal manner, “Spain (my country) strongly believes if we contribute most financial support to the Hague’s highest court, that ought to give us and other countries feeding it financially MORE direct power over its decisions.” -/- ((((((((((((((((((((((((( ((((((((((((((((((((((((( Instead of censoring the country representative from Spain for even bringing up this unjust, illegal and unfair judicial idea of bribery for international judicial verdicts and judicial appointments, all country representatives present in the meeting that day all treated the Spain proposition as a ”totally legitimate topic” discussed and debated it between each other for some time. I was quite shocked! The idea was “let’s discuss it.” "It’s a great topic to discuss." -/- Some countries agreed with Spain’s propositions while others did not. The point here is, bribery for judicial verdicts and judicial appointments was treated as a totally legitimate topic instead of an illegitimate topic which it is in the meeting that I attended in 2001 that day to establish the ground work for a newly emergent international criminal court.)))))))))))))))))))))))))))) -/- In particular., since “Spain” was so overtly unafraid in bringing up this topic of trading financial funding the ICC for influence over its future judicial appointments and verdicts in front of every other UN member state present that day at the UN, “Spain” must have already known by previous experience the topic of bribery was “socially acceptable” for conversation that day. They must have previously spoke about bribing the ICTY and ICC before in meetings; this is my take an international sociological honor student. -/- SPAIN’s diplomatic gesture of international justice insofar as, Serbia, in all of this is, disgusting morally!SPAIN HAS TAUGHT THE WORLD THE TRUE DEFINITION OF AN “INTERNATIONAL CRIMINAL COURT.” -/- I represented the state interests’ of the Former Yugoslavia, in Diplomat Darko Trifunovic’s absence in those meetings and I am proud to undertake this effort on Serbia’s behalf. http://picasaweb.google.com/lpcyusa (My Political Satire Blog) Diplomatic / International Relations Consultant & War Crimes Investigator - War - Peace - Preventive Diplomatic Strategies - International Law - Charitable Causes - International Business - International Political Economy - Human Rights - Politics - War Crimes Investigations - Anti-Terrorism - Law Projects Center Funded Projects (YCICC) Internationally http://sites.google.com/site/jillstarrsite -/- -/- . (shrink)

D’après Heidegger, chaque époque/épochè est caractérisé par un certain mode de révélation des étants, qui est à la fois une dissimulation d’une façon de l’Être. Ce mode particulier paraît ne venir de nulle part en ce qu’il se base sur un certain oubli. Dana S. Belu le met en scène pour son livre en faisant valoir la tendance de Heidegger « to treat the history of being (Seinsgeschichte) as a noncausal succession of universal principles of intelligibility that presupposes the forgetting (...) (Seinsvergessenheit) of the clearing (die Lichtung) as their source » (p. 15). L’oubli de notre époque est marqué par une divulgation technologique dans le mode de l’arraisonnement (Gestell) où les étants se révèlent comme partie du fonds (Bestand) d’être calculés, manipulés, exploités, et mis en réserve pour un usage ultérieur. La phénoménologie féministe de l’A. essaie de faire sens à la gestation, la maternité et la procréation médicalement assistée (PMA) qui font aux femmes faire partie de ce fonds et ouvre, parmi les paramètres du Gestell, la porte à une ère « sans mère ». (shrink)

Même si ce livre ne compte pas plus d’une centaine de pages, l’analyse qu’il offre de Heidegger et de sa relation à l’environnement s’avère plutôt exhaustive. Si Casey Rentmeester le fait débuter par une brève histoire du développement de la philosophie environnementale, précisant comment cette discipline a largement affaire à l’éthique appliquée et l’éthique normative, il y explique bientôt comment des philosophes tels que Naess, Thomson et Toadvine emploient aujourd’hui des méthodes non-traditionnelles — ecofeminism, ecophenomenology, deep ecology — pour explorer (...) des aspects négligés par le courant philosophique qui y domine. Avant de s’appuyer sur l’œuvre heideggérienne pour répondre aux questions peu examinées par cette tradition de pensée, l’A. décrit brièvement la manière dont certains des représentants de celle-ci — Siedel, Zimmerman et Foltz notamment — se servent de celle-là pour mieux saisir la position de l’homme dans la nature. À l’en croire, son but est double : utiliser d’abord la critique phénoménologique de la métaphysique établie par Heidegger pour montrer comment, au sein de cette dernière, notre compréhension de l’être a mené à une destruction de l’environnement, puis penser avec Heidegger pour chercher à ce problème une réponse post-métaphysique qu’il s’agirait d’esquisser si tant est qu’il y en ait une. Or, tel est le cas pour Casey Rentmeester, qui se tourne en définitive vers le taoïsme pour lui emprunter son image d’un environnement durable. (shrink)

Né dans le sillage d’un « significant renewal of interest in Bergsonism and a greater recognition of his influence on twentieth-century philosophy » (p. 1), ce livre ne pouvait que poser des questions sur le temps, ramenant également à la philosophie de Heidegger, à qui l’on doit l’une des pensées les plus originales à ce sujet. Aussi Heath Massey s’emploie-t-il lire les textes de Bergson qui tentent de repenser la notion traditionnelle de temps à côté de ceux de Heidegger, mettant (...) plus particulièrement en lumière l’influence de celui-là sur celui-ci, une influence largement passée inaperçue. L’importance de cette œuvre tient dans la façon dont l’A. conteste la philosophie du temps que Heidegger attribue à Bergson. Notre guide considère la lecture bergsonienne de Heidegger comme une « oversimplication » (p. 84) et vise à éclaircir comment, malgré les propos du penseur allemand, le philosophe français a été capable de radicalement repenser le temps d’un point de vue ontologique. Dès lors, l’ouvrage s’achève sur un goût de soupçon, celui-ci faisant dire que Heidegger a essayé de se distinguer de Bergson pour ne pas admettre ce dont il lui est redevable. (shrink)

This article is a review of David Hummel’s The Rise and Fall of Dispensationalism, a book that questions whether the academic debate around dispensationalism is truly dead. By exploring through the lens of metaphorical theology, we look at how commercialization caused academic dispensationalism to self-cannibalize. Applying analysis to both the ouroboros and butterfly metaphors we can examine whether dispensationalism is dead or if there is a potential for a newer, stronger version of academic debate on the topic to resurface once (...) again. Equally as plausible, is the notion that dispensationalism has changed its meaning through the metamorphosis process of changing from academic dispensationalism to pop-dispensationalism. By looking at the meaning change that occurs at the point of transaction, we see that the biography of dispensationalism shows a significant shift in meaning as it becomes a commercial hit. (shrink)

This classic collection of essays, first published in 1968, represents H.L.A. Hart's landmark contribution to the philosophy of criminal responsibility and punishment. Unavailable for ten years, this new edition reproduces the original text, adding a new critical introduction by John Gardner, a leading contemporary criminal law theorist.

This article examines whether Willard Van Orman Quine’s indeterminacy thesis can be sustained. The argument from above, Quine argues, can derive indeterminacy as its conclusion. I will argue that the indeterminacy claim cannot be sustained. I further argue that Quine changed the formulation of the underdetermination of theory by evidence (UTE) argument from what Duhem said to the Quine/Pierce meaning verification view, in order use the new formulation of UTE to imply indeterminacy. Given all that, we see when we apply (...) the old UTE argument we only arrive at underdetermination of theory by evidence, and that applies to all sciences, philosophy and knowledge, including philosophy of language. (shrink)

This paper advances a theory of disease as domino dysfunction. It is often argued that diseases are biological dysfunctions. However, a theory of disease as biological dysfunction is complicated by some plausible cases of dysfunction, which seem clearly non-pathological. I argue that pathological conditions are not just dysfunctions but domino dysfunctions, and that domino dysfunctions can be distinguished on principled biological grounds from non-pathological dysfunctions. I then show how this theory can make sense of the problem cases; they are not (...) diseases because they are not domino dysfunctions. (shrink)

This book is a translation of W.V. Quine's Kant Lectures, given as a series at Stanford University in 1980. It provide a short and useful summary of Quine's philosophy. There are four lectures altogether: I. Prolegomena: Mind and its Place in Nature; II. Endolegomena: From Ostension to Quantification; III. Endolegomena loipa: The forked animal; and IV. Epilegomena: What's It all About? The Kant Lectures have been published to date only in Italian and German translation. The present book is filled out (...) with the translator's critical Introduction, "The esoteric Quine?" a bibliography based on Quine's sources, and an Index for the volume. (shrink)

According to the orthodox treatment of risk preferences in decision theory, they are to be explained in terms of the agent's desires about concrete outcomes. The orthodoxy has been criticised both for conflating two types of attitudes and for committing agents to attitudes that do not seem rationally required. To avoid these problems, it has been suggested that an agent's attitudes to risk should be captured by a risk function that is independent of her utility and probability functions. The main (...) problem with that approach is that it suggests that attitudes to risk are wholly distinct from people's (non-instrumental) desires. To overcome this problem, we develop a framework where an agent's utility function is defined over chance propositions (i.e., propositions describing objective probability distributions) as well as ordinary (non-chance) ones, and argue that one should explain different risk attitudes in terms of different forms of the utility function over such propositions. (shrink)

ABSTRACT Offsetting is a very ineffective way to do good. Offsetting your lifetime emissions may increase aggregated life expectancy by at most seven years, while giving the amount it costs to offset your lifetime emissions to a malaria charity saves in expectation the life of at least one child. Is there any moral reason to offset rather than giving to some charity that does good so much more effectively? There might be such a reason if your offsetting compensated or somehow (...) benefitted the victims of your emission, since that could mean that you would satisfy the duty not to harm others by emitting and offsetting. But that is typically not true. If your emission harms some person and your offsetting benefits some person, then these are most likely different people. Hence, I conclude, we have a stronger reason to give to effective charities than we have to offset our emissions. (shrink)

Signing Ceremony of MOU on Professional Legal Diploma, Government of Dubai 2020.

Jordan agreed to extensive liberalization undertakings under the General Agreement on Trade in Services (“GATS”) that would open some sectors that were previously closed or restricted to foreign suppliers and investors. It undertook horizontal commitments in cross-border movement of individuals and commercial presence covering all types of services.

This is a republication of 'Hegeby Zanin' in a second country for the use on international philosophy students and researchers in non English language, combines two epistemology books ; classic epistemology and social epistemology.

The veil of ignorance argument was used by John C. Harsanyi to defend Utilitarianism and by John Rawls to defend the absolute priority of the worst off. In a recent paper, Lara Buchak revives the veil of ignorance argument, and uses it to defend an intermediate position between Harsanyi's and Rawls' that she calls Relative Prioritarianism. None of these authors explore the implications of allowing that agent's behind the veil are averse to ambiguity. Allowing for aversion to ambiguity---which is both (...) the most commonly observed and a seemingly reasonable attitude to ambiguity---however supports a version of Egalitarianism, whose logical form is quite different from the theories defended by the aforementioned authors. Moreover, it turns out that the veil of ignorance argument neither supports standard Utilitarianism nor Prioritarianism unless we assume that rational people are insensitive to ambiguity. (shrink)

Psychedelic experiences are often compared to “transformative experiences” due to their potential to change how people think and behave. This study empirically examines whether psychedelic experiences constitute transformative experiences. Given psychedelics’ prospective applications as treatments for mental health disorders, this study also explores neuroethical issues raised by the possibility of biomedically directed transformation—namely, consent and moral psychopharmacology. To achieve these aims, we used both inductive and deductive coding techniques to analyze transcripts from interviews with 26 participants in psychedelic retreats. Results (...) indicate that psychedelic experiences can constitute transformative experiences. Twenty participants reported experiences or insights that were seemingly inaccessible or impossible to attain if not for the psychoactive effects of psychedelics. All participants besides one reported some change in identity, values, beliefs, desires, and behavior—changes in behavior being the most common. Participants also reported feeling capable deciding to use psychedelics in part due to information seeking prior to their retreats. Finally, several participants reported an enhanced capacity for enacting changes in their lives. Our results underscore both the importance of subjective embodiment to transformation and the role of transformative agency in shaping outcomes of the psychedelic experience. We examine our results relative to neuroethical issues and advocate for centering the person in psychedelic research and neuroethical inquiry about psychedelics to avoid pitfalls associated with psychedelics’ potential as moral psychopharmacological agents. (shrink)

It has recently been argued that indeterminacy and indeterminism make most ordinary counterfactuals false. I argue that a plausible way to avoid such counterfactual skepticism is to postulate the existence of primitive modal facts that serve as truth-makers for counterfactual claims. Moreover, I defend a new theory of ‘might’ counterfactuals, and develop assertability and knowledge criteria to suit such unobservable ‘counterfacts’.

If I were asked to put forward an ethical principle which I considered to be especially certain, it would be that no one can be responsible, in the properly ethical sense, for the conduct of another. Responsibility belongs essentially to the individual. The implications of this principle are much more far-reaching than is evident at first, and reflection upon them may lead many to withdraw the assent which they might otherwise be very ready to accord to this view of responsibility. (...) But if the difficulties do appear to be insurmountable, and that, very certainly, does not seem to me to be the case, then the proper procedure will be, not to revert to the barbarous notion of collective or group responsibility, but to give up altogether the view that we are accountable in any distinctively moral sense. (shrink)

Many philosophers think that we should use a lottery to decide who gets a good to which two persons have an equal claim but which only one person can get. Some philosophers think that we should save identified persons from harm even at the expense of saving a somewhat greater number of statistical persons from the same harm. I defend a principled way of justifying both judgements, namely, by appealing to the decreasing marginal moral value of survival chances. I identify (...) four desiderata that, I contend, any such justification should satisfy, and explain how my account meets these desiderata, unlike some previous accounts. (shrink)

This essay delves into the multifaceted concept of determin-ism within the domain of physics, scrutinizing prevalent definitions and classifications. Navigating through the nuances of deterministic behavior, we distinguish it from colloquial interpretations of "non-deterministic." By examining determin-ism through the lenses of natural laws, weak determinism, and strong determinism, we unravel the intricate relationship between predictability and the underlying mathematical structures of the universe. Classical mechanics serves as an exemplar of deterministic principles, while statistical mechanics introduces complexities that challenge simplistic classifications. (...) The interplay between ignorance and non-determinism emerges as a pivotal consideration, urging a nuanced understanding of deter-ministic frameworks amidst intricate systems. In essence, this exploration seeks to reconcile the richness of deterministic behavior with the complexities inherent in the natural world. (shrink)

I defend a weak version of the Pigou-Dalton principle for chances. The principle says that it is better to increase the survival chance of a person who is more likely to die rather than a person who is less likely to die, assuming that the two people do not differ in any other morally relevant respect. The principle justifies plausible moral judgements that standard ex post views, such as prioritarianism and rank-dependent egalitarianism, cannot accommodate. However, the principle can be justified (...) by the same reasoning that has recently been used to defend the core axiom of ex post prioritarianism and egalitarianism, namely, Pigou-Dalton for well-being. The arguably biggest challenge for proponents of Pigou-Dalton for chances is that it violates State Dominance for social prospects. However, I argue that we have independent reason for rejecting State Dominance for social prospects, since it prevents a social planner from properly respecting people's preferences. (shrink)

Bartha and DesRoches (Synthese 199(3–4):8701–8740, 2021) and Steel and Bartha (Risk Analysis 43(2):260–268, 2023) argue that we should understand the precautionary principle as the injunction to maximise lexical utilities. They show that the lexical utility model has important pragmatic advantages. Moreover, the model has the theoretical advantage of satisfying all axioms of expected utility theory except continuity. In this paper I raise a trilemma for any attempt at modelling the precautionary principle with lexical utilities: it permits choice cycles or leads (...) to paralysis or implies that the smallest value difference that is possible in a context has extreme axiological implications. (shrink)

This volume offers a collection of in-depth explorations of pragmatism as a framework for discussions in philosophy of science and metaphysics. Each chapter involves explicit reflection on what it means to be pragmatist, and how to use pragmatism as a guiding framework in addressing topics such as realism, unification, fundamentality, truth, laws, reduction, and more. -/- .

Considerations of dynamic inconsistency have figured prominently in debates over the rationality of preferences that violate the separability conditions characteristic of expected utility theory. These debates have mostly focused on risk- and ambiguity averse preferences, but analogous considerations apply to preferences for fairness. We revisit these debates in the context of a specific hypothesis regarding the violations of separability by such preferences, namely that they are potentially both explained and rationalised by attitudes to the chances of goods that motivate a (...) preference for equality in the distribution of chances across people and possible events. Our main aim is to argue that, first, when these violations of static separability are motivated by such attitudes to chances, then they need not result in dynamically inconsistent behaviour. Second, and more generally, considerations of dynamic consistency do not, we argue, undermine the rationality of such attitudes towards the distribution of chances, despite the fact that such attitudes give rise to violations of the static separability assumptions of expected utility theory. (shrink)

A moderately risk averse person may turn down a 50/50 gamble that either results in her winning $200 or losing $100. Such behaviour seems rational if, for instance, the pain of losing $100 is felt more strongly than the joy of winning $200. The aim of this paper is to examine an influential argument that some have interpreted as showing that such moderate risk aversion is irrational. After presenting an axiomatic argument that I take to be the strongest case for (...) the claim that moderate risk aversion is irrational, I show that it essentially depends on an assumption that those who think that risk aversion can be rational should be skeptical of. Hence, I conclude that risk aversion need not be irrational. (shrink)

The relationship between “Towards a Critique of Violence” (1921) and the work of Franz Kafka has been well established by several critical studies devoted to Walter Benjamin. However, it is striking that Benjamin himself, already well acquainted with the work of the Czech writer in 1921, never made any comment to Kafka’s work in this essay, and, more broadly, in any of the related texts that make up the project on the ‘Critique of Violence’. In this article, we analyze a (...) set of notions (Entstellung, Entsühnung, Zurechstellen) that allow us to establish a mediated relationship between this essay and the articles and letters that Benjamin devoted to Kafka in the 1930s. This relationship takes us back to the only piece in which Benjamin carries out an autonomous treatment of the “category of justice” (1916) in which he identifies -as it will happen eighteen years later, in the essay on Kafka (1934)- the locus of justice in the “non-violence”, thus untying the knot that binds in a perhaps indiscernible way in the Jewish tradition the notions of “messianism” and “violence”. (shrink)

Catastrophic risk raises questions that are not only of practical importance, but also of great philosophical interest, such as how to define catastrophe and what distinguishes catastrophic outcomes from non-catastrophic ones. Catastrophic risk also raises questions about how to rationally respond to such risks. How to rationally respond arguably partly depends on the severity of the uncertainty, for instance, whether quantitative probabilistic information is available, or whether only comparative likelihood information is available, or neither type of information. Finally, catastrophic risk (...) raises important ethical questions about what to do when catastrophe avoidance conflicts with equity promotion. (shrink)