My purpose in this paper is to argue for two separate, but related theses. The first is that contemporary analytic philosophy is incoherent. This is so, I argue, because its methods contain as an essential constituent a conception of intuition that cannot be rendered consistent with a key tenet of analytic philosophy unless we allow a Bayesian-subjectivist epistemology. I argue for this within a discussion of two theories of intuition: a classical account as proposed by Descartes and a modern reliabilist (...) account as proposed by Kornblith, maintaining that reliabilist accounts require a commitment to Bayesian subjectivism about probability. However, and this is the second thesis, Bayesian subjectivism is itself logically incoherent given two simple assumptions: (1) that some empirical propositions are known and (2) any proposition that is known is assigned a degree of subjective credence of 1. I establish this using a formal reductio proof. I argue for the first thesis in section 2 and for the second in section 3. The final section contains a summary and conclusion. (shrink)

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. Londres: Cambridge University Press, 1972. BRONSON, Franklin H. Mammalian reproductive biology. Chicago: University of Chicago Press, 1989. BUEHR, Mia. The primordial germ cells of mammals: some current perspectives. Experimental cell research, v. 232, n. 2, p. 194-207, 1997. BYSKOV, Anne G. Differentiation of mammalian embryonic gonad. Physiological reviews, v. 66, n. 1, p. 71-117, 1986. CAPEL, Blanche et al. Migration of mesonephric cells into the mammalian gonad depends on Sry. Mechanisms of development, v. 84, n. 1-2, p. 127-131, 1999. CAPEL, Blanche. The battle of the sexes. Mechanisms of development, v. 92, n. 1, p. 89-103, 2000. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DOMENICE, Sorahia et al. Aspectos moleculares da determinação e diferenciação sexual. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 4, p. 433-443, 2002. DONAHOE, Patricia K. et al. Mullerian inhibiting substance activity in bovine fetal, newborn and prepubertal testes. Biology of reproduction, v. 16, n. 2, p. 238-243, 1977. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, B. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HANLEY, Neil A. et al. Steroidogenic factor 1 (SF-1) is essential for ovarian development and function. Molecular and cellular endocrinology, v. 163, n. 1-2, p. 27-32, 2000. HIORT, Olaf; PAUL-MARTIN, H. The molecular basis of male sexual differentiation. European journal of endocrinology, v. 142, n. 2, p. 101-110, 2000. HOLY, Lubos; MARTÍNEZ JÚSTIZ, G. Colab. Biología de la reproducción bovina. Havana: Revolucionária, 1975. JOSSO, Nathalie et al. The role of anti-Müllerian hormone in gonadal development. Molecular and cellular endocrinology, v. 145, n. 1-2, p. 3-7, 1998. JOST, Alfred et al. Studies on sex differentiation in mammals. In: Proceedings of the 1972 Laurentian Hormone Conference. Londres: Academic Press, 1973. p. 1-41. KNOBIL, Ernst. Knobil and Neill's physiology of reproduction. EUA: Gulf Professional Publishing, 2006. KOFMAN ALFARO, S.; MERCHANT LARIOS, H.; PEREZ PALACIOS, G. Diferenciacion sexual. I. Bases biologicas del dimorfismo sexual. Rev. invest. clín, p. 349-59, 1982. KOOPMAN, Peter. Sry and Sox9: mammalian testis-determining genes. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, v. 55, n. 6-7, p. 839-856, 1999. MCDONALD, L. E. Veterinary endocrinology. Lea & Febiger, Philadelphia, Pa, 1969. MEIZEL, S.; JOHNSON, M. H. Development in mammals. MH Johnson, Ed, v. 3, p. 1-64, 1978. MELLO, Maricilda Palandi de; ASSUMPÇÃO, Juliana de G.; HACKEL, Christine. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 49, n. 1, p. 14-25, 2005. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS MERCHANT-LARIOS, H. Ovarian differentiation. The Vertebrate Ovary, p. 47-81, 1978. MIES FILHO, Antonio. Reprodução dos animais. Porto Alegre: Sulina, 1987. NEF, Serge; PARADA, Luis F. Hormones in male sexual development. Genes & Development, v. 14, n. 24, p. 3075-3086, 2000. PARKER, Keith L.; SCHEDL, Andreas; SCHIMMER, Bernard P. Gene interactions in gonadal development. Annual review of physiology, v. 61, n. 1, p. 417-433, 1999. SWAIN, Amanda; LOVELL-BADGE, Robin. Mammalian sex determination: a molecular drama. Genes & development, v. 13, n. 7, p. 755-767, 1999. WILHELM, Dagmar; PALMER, Stephen; KOOPMAN, Peter. Sex determination and gonadal development in mammals. Physiological reviews, v. 87, n. 1, p. 1-28, 2007. WILSON, Jean D.; GRIFFIN, James E.; GEORGE, Fredrick W. Sexual differentiation: early hormone synthesis and action. Biology of reproduction, v. 22, n. 1, p. 9-17, 1980. -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Belo Jardim, 07 de Maio de 2020. (shrink)

On Oct. 24, 2019, French philosopher Sylviane Agacinski was scheduled to speak at the Université de Bordeaux-Montaigne on « l’être humain à l’époque de sa reproductibilité technique » [the human being in the era of its technological reproducibility]. Amidst “violent threats” and their purported inability to assure the safety of Agacinski, the organizers cancelled the event. Agacinski and other French intellectuals lament what they perceive to be part of a “drifting liberticide”, a form of censorship that forbids the exchange of (...) ideas and forecloses open space for debate. The story goes that Agacinski, notable for her staunch opposition to surrogacy and extending assisted reproductive technologies (ARTs) to non- heterosexual couples, as well as her anthropological claim that the fabric of our social order relies on the heteronormative structure of sexual difference, has been silenced. In a communiqué to the university, student organizations such as Riposte Trans and Mauvais Genre-s pleaded “no platform”, indicating that Agacinski’s reactionary homophobic and transphobic positions run contrary to the university’s mission of safeguarding against discrimination. What to do when an incitement to (epistemic) violence masks itself as free speech? Bring Sara Ahmed’s hammer to France. (shrink)

In Wittgenstein on Rules and Private Language, Saul Kripke presents a controversial skeptical argument, which he attributes to Wittgenstein’s interlocutor in the Philosophical Investigations [PI]. The argument purports to show that there are no facts that correspond to what we mean by our words. Kripke maintains, moreover, that the conclusion of Wittgenstein’s so-called private language argument is a corollary of results Wittgenstein establishes in §§137-202 of PI concerning the topic of following-a-rule, and not the conclusion of an independently developed argument (...) in §§243ff of PI, as most commentators take it to be. In this work, I assess Kripke’s skeptical argument both in its own right, and as an interpretation of the rule-following sections of PI. In its own right, I try to show that it is critically flawed. However, as an interpretation of the rule-following sections of PI, I try to show that it is essentially correct. I do this by showing that Kripke’s interpretation squares with and supports the meta-philosophical framework developed by Wittgenstein in §§107-136 of PI, which immediately precedes his remarks on following-a-rule. (Oct 16, 2008. Committee: Paul Horwich, Galen Strawson, Stephen Neale, Michael Levin) -/- . (shrink)

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. Pathways to Pregnancy and Parturition. Current Conception Inc, v. 1, p. 8-76, 1997. ZARCO, L. Diferenciación sexual. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

Martin Heidegger as Interrogator: The Final Paradigm By Daniel Fidel Ferrer. Copyright©2024 Daniel Fidel Ferrer. All rights reserved. Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND. Imprint 1.0. 2024. All Rights are reserved. Intended copies of this work can be used for research and teaching. No change in the content and must include my full name, Daniel Fidel Ferrer. Enjoying reading and disagreeing. Publisher: Kuhn von Verden Verlag. Language: English and German. Includes bibliographical references and an index. Pages 1-316. Index total pages is 524. Ontology. (...) 2. Metaphysics. 3. Philosophy, German. 4. Thought and thinking. 5. Kant, Immanuel, 1724-1804. 6. Schelling, Friedrich Wilhelm Joseph von, 1775-1854. 7. Hegel, Georg Wilhelm Friedrich, 1770-1831. 10. Philosophy, Modern -- 20th century. 11. Philosophy, Modern -- 19th century. 12. Practice (Philosophy). 13. Philosophy and civilization. 14. Postmodernism. 15. Nietzsche, Friedrich Wilhelm, 1844-1900. 16. Heidegger, Martin, 1889-1976. 17. Ferrer, Daniel Fidel. Table of Contents Mottos Division I. Discussion of the title pages 2-6 Prologue pages 7-14 Heidegger, what do we know about him? page 15-22 Early Heidegger pages 23-41 What are the periods in Heidegger’s thought? pages 42-51 Preface and Setting the Stage pages 52-65 Introduction pages 66-82 Heidegger on Questioning pages 83-94 The Crisis or Krisis in philosophy? pages 95-106 Does Heidegger have a philosophy? pages 107-127 Heidegger about the Nature of Teaching pages 128-132 Heidegger against philosophy as a worldview or the standpoint of standpointlessness pages 133-137 Heidegger’s world-famous book Being and Time (Sein und Zeit, SuZ, 1927) pages 138-153 Heidegger’s second attempt Beiträge zur Philosophie (Vom Ereignis) (1936-1938) pages 154-162 Heidegger on the image of the Bridge pages 163-170 Conclusion pages 171-188 -/- Division II. Engagement with Heidegger on history of philosophy (metaphysics). Reinigung as cleaning, purifying pages 189-191 What is Heidegger’s Metahistory of philosophy? pages 192-243 Appendix A. Reconstruction of a partial letter from Martin Heidegger to Dieter Sinn. Dated. 24 August 1964. pages 244-248 Appendix B. Martin Heidegger's Dialogue and Critical Debate with Hegel. pages 249-253 Appendix C. Heidegger on Pain (Schmerz) pages 254-257 Appendix D. Update: 2023 Oct 24. Daniel Fidel Ferrer replies to Professor Thomas Sheehan (Sein question) pages 258-269 Appendix E. Five Habilitations done with Martin Heidegger. Habilitationsschrift pages 270-272 Heidegger Bibliography Individual Lectures Vortrag or Vorträge. Detailed pages 273-294 Heidegger‘s Gesamtausgabe (HGA or GA). Note GA 72 has yet to be published (2024). pages 295-299 Letters. Briefe. Briefwechsel. Not complete pages 300-303 Heidegger Studies / Heidegger Studien / Etudes Heideggeriennes (list of Heidegger texts) pages 304-305 Jahresgaben der Martin-Heidegger-Gesellschaft (from the internet) (list of Heidegger texts) pages 306-308 Additional References (bibliographies) pages 309-310 Heidegger Index Projects by Daniel Fidel Ferrer page 311 -/- Martin Heidegger Audio Recordings pages 312-313 -/- Additional acknowledgements pages 314-315 -/- Letter from Hermann Heidegger to Daniel Ferrer den 5.2.2002. In German. Hermann Heidegger’s response to the Barbara Fiand collection being in the USA. -/- One of the thesis: there is no Heidegger philosophy. Read more… -/- “What always counts in the lecture-courses is the manner of proceeding - the sequence of steps - not a claim to final truths. The lecture-courses never wrap up in a completeness and in seemingly "finishing off" the works interpreted, but rather in the inner fullness of the hidden dynamics of questioning.” GA 66. Besinnung (1938/39). GA 66: 421. (shrink)

In this first of two essays written on the topic of ancient greek inscriptions, I will briefly explore and discuss the role of the written word and of visual language within the cult of Asclepius at Epidauros, by both looking at the creation and function of the Epidaurian sanctuary's healing inscriptions—also called 'iamata'. Throughout the essay I have made use of J.L. Austin's Speech Act Theory to better contextualize the meaning of the inscriptions dealt with.

In this second of two essays on the topic of ancient Greek inscriptions, I will briefly explore and discuss the textuality of ritual norms or, 'sacred laws', by looking 1) at the reasons for these ritual norms to have been written down in the first place and 2) how these norms/laws/decrees were able to get their observers to adhere to them. Throughout the essay I have made use of J.L. Austin's Speech Act Theory to better contextualize the meaning of the (...) inscriptions dealt with. (shrink)

Philosophy begins and ends in disagreement. Philosophers disagree among themselves in innumerable ways, and this pervasive and permanent dissent is a sign of their inability to solve philosophical problems and establish substantive truths. This raises the question: What should I do with my philosophical beliefs in light of philosophy's epistemic failure? In this open-access book, János Tozsér develops four possible answers into comprehensive metaphilosophical visions and argues that we cannot find peace either by committing ourselves to one of these visions (...) or by abandoning our philosophical beliefs. Tozsér calls this disheartening insight "the experience of breakdown", making the case that philosophy's truth-seeking and justificatory tools are unsuitable for establishing truths. Shedding light on the epistemic status of our philosophical beliefs, Tozsér adopts a broad approach to assess the metaphilosophical visions used by philosophers to interpret their own activity and determine their epistemic self-esteem. Open access was funded by the Research Centre for the Humanities, Hungary. (shrink)

Abstract: The article elucidates the potential merits and demerits that are normally faced by students who are willing to deal with the issues of job and study simultaneously.

I argue that a certain type of naturalist should not accept a prominent version of the no-miracles argument (NMA). First, scientists (usually) do not accept explanations whose explanans-statements neither generate novel predictions nor unify apparently disparate established claims. Second, scientific realism (as it appears in the NMA) is an explanans that makes no new predictions and fails to unify disparate established claims. Third, many proponents of the NMA explicitly adopt a naturalism that forbids philosophy of science from using any methods (...) not employed by science itself. Therefore, such naturalistic philosophers of science should not accept the version of scientific realism that appears in the NMA. (shrink)

The belief that Christianity has a relevancy and a truth to convey is one thing, a reason to be heard is another. Christians are to be grounded in the Word, ready to give a reason for their hope (1 Peter 3:15). But, as has been experienced by the Church over the centuries ‘no one cares how much you know, until they know how much you care.’.

This paper explains how the practice of ‘no platforming’ can be reconciled with a liberal politics. While opponents say that no platforming flouts ideals of open public discourse, and defenders see it as a justifiable harm-prevention measure, both sides mistakenly treat the debate like a run-of-the-mill free speech conflict, rather than an issue of academic freedom specifically. Content-based restrictions on speech in universities are ubiquitous. And this is no affront to a liberal conception of academic freedom, whose purpose isn’t just (...) to protect the speech of academics, but also to give them the prerogative to determine which views and speakers have sufficient disciplinary credentials to receive a hearing in academic contexts. No platforming should therefore be acceptable to liberals, in principle, in cases where it is used to support a university culture that maintains rigorous disciplinary standards, by denying attention and credibility to speakers without appropriate disciplinary credentials. (shrink)

Several philosophers, both in Buddhist and Western philosophy, claim that the self does not exist. The no-self view may, at first glance, appear to be a reason to believe that life is meaningless. In the present article, I argue indirectly in favor of the no-self view by showing that it does not entail that life is meaningless. I then examine Buddhism and argue, further, that the no-self view may even be construed as partially grounding an account of the meaning of (...) life. (shrink)

According to no-futurism, past and present entities are real, but future ones are not. This view faces a skeptical challenge (Bourne 2002, 2006, Braddon-Mitchell, 2004): if no-futurism is true, how do you know you are present? I shall propose a new skeptical argument based on the physical possibility of Gödelian worlds (1949). This argument shows that a no-futurist has to endorse a metaphysical contingentist reading of no-futurism, the view that no-futurism is contingently true. But then, the no-futurist has to face (...) a new skeptical challenge: how do you know that you are in a no-futurist world? (shrink)

Nomophobia (no-mobile-phone phobia) is the fear and anxiety of being without a mobile phone. This study pioneers the investigation of nomophobia in Afghanistan using the Nomophobia Questionnaire (NMP-Q), addressing a crucial gap in the field. We collected statistical data from 754 undergraduate medical students, comprising men (56.50 %) and women (43.50 %), and analyzed the dimensions of nomophobia. While results revealed that all but two participants were nomophobic, they identified three significant dimensions affecting the level of nomophobia among participants: (a) (...) gender, (b) age, and (c) marital status. The study's contributions are precious, given the peculiarity of Afghan political turmoil, security, and human rights issues, especially for women. For example, the study's data collection was abruptly halted in December 2022 due to the Taliban regime's decision to make it illegal for women to enroll in universities as students. Therefore, while examining the characteristics of nomophobia across societies is imperative, it is also vital to investigate what is true of one society, Afghanistan, at one point in time and space. The study concludes by emphasizing the need to broaden participants' scope in future studies to better understand the prevalence of nomophobia across broader societal contexts and forces. (shrink)

I show that the recent account of levels in neuroscience proposed by Craver and Bechtel is unsatisfactory since it fails to provide a plausible criterion for being at the same level and is incompatible with Craver and Bechtel’s account of downward causation. Furthermore, I argue that no distinct notion of levels is needed for analyzing explanations and causal issues in neuroscience: it is better to rely on more well-defined notions such as composition and scale. One outcome of this is that (...) apparent cases of downward causation can be analyzed away. (shrink)

Our conscious minds exist in the Universe, therefore they should be identified with physical states that are subject to physical laws. In classical theories of mind, the mental states are identified with brain states that satisfy the deterministic laws of classical mechanics. This approach, however, leads to insurmountable paradoxes such as epiphenomenal minds and illusionary free will. Alternatively, one may identify mental states with quantum states realized within the brain and try to resolve the above paradoxes using the standard Hilbert (...) space formalism of quantum mechanics. In this essay, we first show that identification of mind states with quantum states within the brain is biologically feasible, and then elaborating on the mathematical proofs of two quantum mechanical no-go theorems, we explain why quantum theory might have profound implications for the scientific understanding of one's mental states, self identity, beliefs and free will. (shrink)

The purpose of this essay is to articulate a specific desideratum for any theory of Latinidad, namely, that there is no adequate conception of Latinx without an attendant conception of Afro-Latinx. In order to be reflective of those whom it purports to describe in the U.S. and elsewhere in the hemisphere, the term Latinx must be plastic enough to encompass the many internal differences, and even antagonisms, between its different constituent parts. Within it, we argue here in particular, it must (...) include its Afro-descended history, which includes not just African-descended people but also a denial of the influences of African-descended culture writ large. Our central claim here, then, is that a certain African-descendedness is constitutive of Latinidad in multiple registers, including history, cultural practices, and social identificatory processes despite Latinidad’s pernicious exclusionary history. (shrink)

This paper is concerned with learners who aim to learn patterns in infinite binary sequences: shown longer and longer initial segments of a binary sequence, they either attempt to predict whether the next bit will be a 0 or will be a 1 or they issue forecast probabilities for these events. Several variants of this problem are considered. In each case, a no-free-lunch result of the following form is established: the problem of learning is a formidably difficult one, in that (...) no matter what method is pursued, failure is incomparably more common that success; and difficult choices must be faced in choosing a method of learning, since no approach dominates all others in its range of success. In the simplest case, the comparison of the set of situations in which a method fails and the set of situations in which it succeeds is a matter of cardinality (countable vs. uncountable); in other cases, it is a topological matter (meagre vs. co-meagre) or a hybrid computational-topological matter (effectively meagre vs. effectively co-meagre). (shrink)

In “Normativity and Epistemic Intuitions”, Weinberg, Nichols and Stich famously argue from empirical data that East Asians and Westerners have different intuitions about Gettier -style cases. We attempted to replicate their study about the Car case, but failed to detect a cross - cultural difference. Our study used the same methods and case taken verbatim, but sampled an East Asian population 2.5 times greater than NEI’s 23 participants. We found no evidence supporting the existence of cross - cultural difference about (...) the intuition concerning the Gettier car case. Taken together with the failures of both of the existing replication studies, our results provide strong evidence that the purported cross - cultural difference in Gettier intuitions does not exist. (shrink)

Since the publication of Timothy Williamson’s Knowledge and its Limits, knowledge-first epistemology has become increasingly influential within epistemology. This paper discusses the viability of the knowledge-first program. The paper has two main parts. In the first part, I briefly present knowledge-first epistemology as well as several big picture reasons for concern about this program. While this considerations are pressing, I concede, however, that they are not conclusive. To determine the viability of knowledge-first epistemology will require philosophers to carefully evaluate the (...) individual theses endorsed by knowledge-first epistemologists as well as to compare it with alternative packages of views. In the second part of the paper, I contribute to this evaluation by considering a specific thesis endorsed by many knowledge-first epistemologists – the knowledge norm of assertion. According to this norm, roughly speaking, one should assert that p only if one knows that p. I present and motivate this thesis. I then turn to a familiar concern with the norm: In many cases, it is intuitively appropriate for someone who has a strongly justified belief that p, but who doesn't know that p, to assert that p. Proponents of the knowledge norm of assertion typically explain away our judgments about such cases by arguing that the relevant assertion is improper but that the subject has an excuse and is therefore not blameworthy for making the assertion. I argue that that this response does not work. In many of the problem cases, it is not merely that the subject’s assertion is blameless. Rather, the subject positively ought to make the assertion. Appealing to an excuse cannot be used to adequately explain this fact. (Nor can we explain this fact by appealing to some other, quite different, consideration.) Finally, I conclude by briefly considering whether we should replace the knowledge norm of assertion with an alternative norm. I argue that the most plausible view is that there is no norm specifically tied to assertion. (shrink)

Easy Ontologists, most notably Thomasson (2015), argue that ontological questions are shallow. They think that these questions can either be answered by using our ordinary conceptual competence—of course tables exist!—or are meaningless, or else should be answered through conceptual re-engineering. Ontology thus is “easy”, requiring no distinctively metaphysical investigation. This paper raises a two-stage objection to Easy Ontology. We first argue that questions concerning which entities exist are inextricably bound up with “ontological category questions”, which are questions concerning the identity (...) of and differences between kinds of entities. We then argue that ontological category questions do not have trivial answers, are meaningful, and cannot be answered through conceptual re-engineering. Easy Ontology hence does not constitute a comprehensive ontological methodology. While some of ontology might be easy, category questions form a central part of ontology and are not answered easily. (shrink)

The practice of ‘management euthanasia’, in which zoos kill otherwise healthy surplus animals, is a controversial one. The debate over the permissibility of the practice tends to divide along two different views in animal ethics—animal rights and animal welfare. Traditionally, those arguments against the practice have come from the animal rights camp, who see it as a violation of the rights of the animal involved. Arguments in favour come from the animal welfare perspective, who argue that as the animal does (...) not suffer, there is no harm in the practice and it is justified by its potential benefits. Here, I argue that an expansion of the welfare view, encompassing longevity and opportunities for positive welfare, give stronger considerations against management euthanasia, which then require greater benefits to justify its use. (shrink)

This article demonstrates a priori cosmopolitan values of restraint and harm limitation exist to establish a cosmopolitan “no-harm” duty in warfare, predating utilitarianism and permeating modern international humanitarian law. In doing so, the author exposes the atemporal and ahistorical nature of utilitarianism which introduces chaos and brutality into the international legal system. Part 2 conceptualises the duty as derived from the “no-harm” principle under international environmental law. Part 3 frames the discussion within legal pluralism and cosmopolitan ethics, arguing that divergent (...) legal jurisdictions without an international authority necessitates a “public international sphere” to mediate differences leading to strong value-commitment norm-creation. One such norm is the “no-harm” duty in warfare. Part 4 traces the duty to the Stoics, Christianity, Islam, Judaism, African traditional culture, Hinduism, and Confucianism. Parts 5 and 6 explain how the duty manifests in principles of distinction and proportionality under international humanitarian law. (shrink)

No-futurists ('growing block theorists') hold that that the past and the present are real, but that the future is not. The present moment is therefore privileged: it is the last moment of time. Craig Bourne (2002) and David Braddon-Mitchell (2004) have argued that this position is unmotivated, since the privilege of presentness comes apart from the indexicality of 'this moment'. I respond that no-futurists should treat 'x is real-as-of y' as a nonsymmetric relation. Then different moments are real-as-of different times. (...) This reunites privilege with indexicality, but entails that no-futurists must believe in ineliminably tensed facts. (shrink)

Procedural justifications of democracy emphasize inclusiveness and respect and by doing so come into conflict with instrumental justifications that depend on voters’ competence. This conflict raises questions about jury theorems and makes their standing in democratic theory contested. We show that a type of no-regret learning called meta-induction can help to satisfy the competence assumption without excluding voters or diverse opinion leaders on an a priori basis. Meta-induction assigns weights to opinion leaders based on their past predictive performance to determine (...) the level of their inclusion in recommendations for voters. The weighting minimizes the difference between the performance of meta-induction and the best opinion leader in hindsight. The difference represents the regret of meta-induction whose minimization ensures that the recommendations are optimal in supporting voters’ competence. Meta-induction has optimal truth-tracking properties that support voters’ competence even if it is targeted by mis/disinformation and should be considered a tool for supporting democracy in hyper-plurality. (shrink)

One of the most unpredictable things the pandemic brought to our societies was the closure of hospitals and other health services to visitors. Preventing the spread of infection was the main reason for these decisions in the early days of the pandemic when there was no clarity about the means of transmission and the origin of the virus. However, in view of the persistence of the restrictions to date and the numerous negative consequences they have had on the professional and (...) personal quality of life of doctors, nurses, patients and carers, the aim of this article is to analyse in depth the reasons why these decisions have been and, above all, are still being applied, also considering the hypothesis that the choices made so far in the training of health professionals should be questioned. The persistence of restrictions, the constant reduction of human and economic resources in the face of an increase in the demand for care have exacerbated the distance between health professionals and users, to the point of escalating into actual acts of violence and aggression. According to the Critical Pedagogy approach, educators can play a central role in activating formative and collaborative strategies, such as maieutic groups, to rebuild an alliance between those who today find themselves on opposite sides: health professionals on the one hand, and patients and families on the other. (shrink)

Biological evolution is a complex blend of ever changing structural stability, variability and emergence of new phe- notypes, niches, ecosystems. We wish to argue that the evo- lution of life marks the end of a physics world view of law entailed dynamics. Our considerations depend upon dis- cussing the variability of the very ”contexts of life”: the in- teractions between organisms, biological niches and ecosys- tems. These are ever changing, intrinsically indeterminate and even unprestatable: we do not know ahead of (...) time the ”niches” which constitute the boundary conditions on selec- tion. More generally, by the mathematical unprestatability of the ”phase space”, no laws of mo- tion can be formulated for evolution. We call this radical emergence, from life to life. The purpose of this paper is the integration of variation and diversity in a sound concep- tual frame and situate unpredictability at a novel theoretical level, that of the very phase space. Our argument will be carried on in close comparisons with physics and the mathematical constructions of phase spaces in that discipline. The role of symmetries as invariant preserving transformations will allow us to under- stand the nature of physical phase spaces and to stress the differences required for a sound biological theoretizing. In this frame, we discuss the novel notion of ”enablement”. Life lives in a web of enablement and radical emergence. This will restrict causal analyses to differential cases. Mutations or other causal differ- ences will allow us to stress that ”non conservation princi- ples” are at the core of evolution, in contrast to physical dynamics, largely based on conservation principles as sym- metries. Critical transitions, the main locus of symmetry changes in physics, will be discussed, and lead to ”extended criticality” as a conceptual frame for a better understanding of the living state of matter. (shrink)

A globalized world, some argue, needs a global democracy. But there is considerable disagreement about whether global democracy is an ideal worth pursuing. One of the main grounds for scepticism is captured by the slogan: “No global demos, no global democracy.” The fact that a key precondition of democracy—a demos—is absent at the global level, some argue, speaks against the pursuit of global democracy. The paper discusses four interpretations of the skeptical slogan—each based on a specific account of the notion (...) of “the demos”—and concludes that none of them establishes that the global democratic ideal must be abandoned. In so doing, the paper (i) systematizes different types of objections against global democracy, thus bringing some clarity to an otherwise intricate debate and (ii) offers a robust but qualified defense of the global democratic ideal. (shrink)

Analytic theologians have proposed numerous “solutions” to the Logical Problem of the Trinity (LPT), mostly versions of Social Trinitarianism (ST) and Relative Identity Trinitarianism (RI). Both types of solution are controversial, but many hold out hope that further “Trinitarian theorizing” may yield some as yet unimagined, and somehow importantly different, solution to the LPT. I first give a precise definition of the LPT and of what would count as a solution to it. I then show how, though there are infinitely (...) many possible solutions, all solutions can be grouped together into a finite, exhaustive taxonomy, based precisely on those features which make them either controversial, heretical, or inconsistent. The taxonomy reveals why ST and RI have been the major proposed solutions, and also proves that there can be no importantly different, new solutions to the LPT. (shrink)

This is the English (and extended version) of an interview originally published in Estonian in October 2018. In the interview, Simpson summarizes a particular way of defending the practice of no-platforming. The varying appeal of different defences of the practice in different socio-historical contexts (i.e. the UK/US versus a post-Soviet country such as Estonia) is discussed also.

Generating an account that can sidestep the disagreement among substantive theories of well-being, while at the same time still providing useful guidance for well-being public policy, would be a significant achievement. Unfortunately, the various attempts to remain agnostic regarding what constitutes well-being fail to either be an account of well-being, provide useful guidance for well-being policy, or avoid relying on a substantive well-being theory. There are no theory-free lunches in well-being policy. Instead, I propose an intermediate account, according to which (...) well-being is constituted by endorsed veridical experiences. This account refers back to theories of well-being but does so as agnostically as possible. An intermediate account of well-being is meant as a policy guiding compromise between the different theories of well-being that make claims regarding what constitutes well-being. An intermediate account does as well as can be hoped for in providing a basis for well-being policy. (shrink)

This paper examines an argument by Schaffer (2017) that aims to prove how, contrary to what many philosophers hold, there is no special explanatory gap occurring in the connection between the physical and the phenomenal. This is because a gap of the same kind can be found in every connection between a more fundamental and a less fundamental level of reality. These gaps lurk everywhere in nature. For Schaffer, they can be bridged by means of substantive metaphysical principles such as (...) grounding principles. He thus puts forward a version of grounding-based physicalism, which is supposed to provide this kind of substantive bridge principle. My main contention is as follows: even if Schaffer’s argument indeed proves the existence of a gap in every connection between fundamental and derivative entities, and such gaps can be bridged by means of grounding principles, a different gap remains open in the psycho-physical connection. (shrink)

Reductive representationalist theories of consciousness are yet to produce a satisfying account of pain’s affective component, the part that makes it painful. The paramount problem here is that that there seems to be no suitable candidate for what affective experience represents. This article suggests that affective experience represents the Darwinian fitness effects of events. I argue that, because of affective experience’s close association with motivation, natural selection will work to bring affect into covariance with the average fitness effects of types (...) of event, and that this covariance makes fitness effects a promising candidate for what affect represents. I also argue that this account is to be preferred to Cutter and Tye’s recent proposal that affect represents harmfulness, and answer an objection that Aydede and Fulkerson recently offered against representational accounts of affect. (shrink)

Mereological realism holds that the world has a mereological structure – i.e. a distribution of mereological properties and relations. In this article, I defend Eleaticism about properties, according to which there are no causally inert non-logical properties. I then present an Eleatic argument for mereological anti-realism, which denies the existence of both mereological composites and mereological simples. After defending Eleaticism and mereological anti-realism, I argue that mereological anti-realism is preferable to mereological nihilism. I then conclude by examining the thesis that (...) composition is identity and noting its consequences for the question of mereological structure. (shrink)

‘No-fault unbelief’ can be named the view that there are those who do not believe in God through no moral or intellectual fault of their own. This view opposes a more traditional one, which can be named ‘flawed unbelief’ view, according to which religious unbelief signals a cognitive or moral flaw in the non-believer. Since this charge of mental or moral flaw causes a certain uneasiness, I oppose the former view, i.e. ‘no-fault unbelief’, with a strategy that has nothing to (...) do with the latter. I assume that ‘no-fault unbelief’ is correct and show what consequences follow for both unbelievers and believers. I conclude that the assumption in question is superficially beneficial but deeply detrimental to unbelievers, and by contrast, it is superficially detrimental and deeply beneficial to believers. (shrink)

Recent work in the philosophy of religion has resurrected Leibniz’s idea that there is a best possible world, perhaps ours. In particular, Klaas Kraay’s [2010] construction of a theistic multiverse and Nevin Climenhaga’s [2018] argument from infinite value theory are novel defenses of a best possible world. I do not think that there is a best world, and show how both Kraay and Climenhaga may be resisted. First, I argue that Kraay’s construction of a theistic multiverse can be resisted from (...) plausible assumptions about set theory. Next, I argue against the value-theoretic assumptions that underlie Climenhaga’s argument and show how to give an infinite value theory where there is no best world. (shrink)

David Benatar argues that coming into existence is always a harm, and that – for all of us unfortunate enough to have come into existence – it would be better had we never come to be. We contend that if one accepts Benatar’s arguments for the asymmetry between the presence and absence of pleasure and pain, and the poor quality of life, one must also accept that suicide is preferable to continued existence, and that his view therefore implies both anti-natalism (...) and pro-mortalism . This conclusion has been argued for before by Elizabeth Harman – she takes it that because Benatar claims that our lives are ‘awful’, it follows that ‘we would be better off to kill ourselves’ (Harman 2009: 784). Though we agree with Harman’s conclusion, we think that her argument is too quick, and that Benatar’s arguments for non-pro-mortalism deserve more serious consideration than she gives them. We make our case using a tripartite structure. We start by examining the prima facie case for the claim that pro-mortalism follows from Benatar’s position, presenting his response to the contrary, and furthering the dialectic by showing that Benatar’s position is not just that coming into existence is a harm, but that existence itself is a harm. We then look to Benatar’s treatment of the Epicurean line, which is important for him as it undermines his anti-death argument for non-pro-mortalism. We demonstrate that he fails to address the concern that the Epicurean line raises, and that he cannot therefore use the harm of death as an argument for non-pro-mortalism. Finally, we turn to Benatar’s pro-life argument for non-pro-mortalism, built upon his notion of interests, and argue that while the interest in continued existence may indeed have moral relevance, it is almost always irrational. Given that neither Benatar’s anti-death nor pro-life arguments for non-pro-mortalism work, we conclude that pro-mortalism follows from his anti-natalism, As such, if it is better never to have been, then it is better no longer to be. -/- . (shrink)

A frequent caveat in online dating profiles – “No fats, femmes, or Asians” – caused an LGBT activist to complain about the bias against Asians in the American gay community, which he called “racial looksism”. In response, he was asked that, if he himself would not date a fat person, why he should find others not dating Asians so upsetting. This response embodies a popular attitude that personal preferences or tastes are simply personal matters – they are not subject to (...) moral evaluation. In this paper, I argue, against this popular attitude, that a personal preference like racial looksism is indeed wrong. A preference like racial looksism is wrong because it is an overgeneralization that disrespects individuality by treating people as exchangeable tokens of one type, and such disrespect denies its objects appreciation that their dignity entitles them to. As it turns out, there is on my account a relevant moral difference between racial looksism and simple looksism. (shrink)

On an evidentialist position, it is epistemically rational for us to believe propositions that are (stably) supported by our total evidence. We are epistemically permitted to believe such propositions, and perhaps even ought to do so. Epistemic rationality is normative. One popular way to explain the normativity appeals to epistemic teleology. The primary aim of this paper is to argue that appeals to epistemic teleology do not support that we ought to believe what is rational to believe, only that we (...) are permitted to do so. In arguing for that, I defend an epistemic teleological position that is radical in nature. It involves no commitment to aiming at the truth. I conclude by dispelling some worries that have been raised about my position. (shrink)

It may be a myth that Plato wrote over the entrance to the Academy “Let no-one ignorant of geometry enter here.” But it is a well-chosen motto for his view in the Republic that mathematical training is especially productive of understanding in abstract realms, notably ethics. That view is sound and we should return to it. Ethical theory has been bedevilled by the idea that ethics is fundamentally about actions (right and wrong, rights, duties, virtues, dilemmas and so on). That (...) is an error like the one Plato mentions of thinking mathematics is about actions (of adding, constructing, extracting roots and so on). Mathematics is about eternal relations between universals, such as the ratio of the diagonal of a square to the side. Ethics too is about eternal verities, such as the equal worth of persons and just distributions. Mathematical and ethical verities do both constrain actions, such as the possibility of walking over the seven bridges of Königsberg once and once only or of justly discriminating between races. But they are not themselves about action. In principle, neither mathematical nor ethical verities are subject to historical forces or disagreement among tribes (though they can be better understood as time goes on). Plato is right: immersion in mathematics induces an understanding of the necessities underpinning reality, an understanding that is essential for distinguishing objective ethics from tribal custom. Equality, for example, is an abstract concept which is foundational for both mathematics and ethics. (shrink)

This work attempts to respond to Tomas Aquinas' Cosmological Argument in a way that combines Set Theory with the idea of the ‘Book of Change’. The study defines the ith Cause Set on which to operate on, which leads to the ontological commitment of austerity that the ‘First Cause's Compromise with emergence’ cannot be avoided. It is argued in the present paper that the concept that ‘emergence only consists of Synchronic Emergence and Diachronic Emergence’ should be extended to a broader (...) notion of emergence, which is made up of the two discussed elements and a third one ‘No-Boundary Emergence’ (beyond the time dimension). The article defines the concept of No-Boundary Emergence, proves why it is a type of emergence that differs from the traditional two types, and asserts that it underlies the bottom layer of the cosmos. This study describes the common feature of all emergence as communication protocols between layers. The assemblage of all emergences behaves similar to a distributed system that cannot be restricted by Gödel's theorem. The paper provides evidence (in Big Bang Cosmology, Conformal Cyclic Cosmology, Superstring Theory, Quantum Gravity) for this point of view, and notes that emergence (in the context of No-Boundary Emergence) is not only a simple scientific theory but also a progressive scientific research programme that can spontaneously grow from scientific theory based on Platonism at the expense of a degenerating shift to the ontological commitment of austerity. This paper proposes an improved model of Schrödinger Cat that provides a new explanation for quantum measurement and argues that there must be a forbidden zone of thought experiments. The study also introduces the implications of ancient Chinese thoughts (namely, the ‘Book of Change’ and Confucius). The paper comes to the conclusion that emergence (crossing the gap between ‘being’ and ‘nothing’, while ignoring the forbidden zone of thought experiments) relieves ‘cosmological insufficiency’ in the sense of Neo-Aristotelism. (shrink)

Philosophers disagree whether composition as identity entails mereological universalism. Bricker :264–294, 2016) has recently considered an argument which concludes that composition as identity supports universalism. The key step in this argument is the thesis that any objects are identical to some object, which Bricker justifies with the principle of the universality of identity. I will spell out this principle in more detail and argue that it has an unexpected consequence. If the universality of identity holds, then composition as identity not (...) only leads us to universalism, but also leads to the view that there are no mereological atoms. (shrink)

Many common arguments for physicalism begin with the principle that the cosmos is “causally closed.” But how good are the arguments for causal closure itself? I argue that the deductive, a priori arguments on behalf of causal closure tend to beg the question. The extant inductive arguments fare no better. They commit a sampling error or a non-sequitur, or else offer conclusions that remain compatible with causal openness. In short, we have no good arguments that the physical world is causally (...) closed. (shrink)

This paper defends a principle I call Equal Treatment, according to which the rationality of a belief is determined in precisely the same way as the rationality of any other state. For example, if wearing a raincoat is rational just in case doing so maximizes expected value, then believing some proposition P is rational just in case doing so maximizes expected value. This contrasts with the popular view that the rationality of belief is determined by evidential support. It also contrasts (...) with the common idea that in the case of belief, there are two different incommensurable senses of rationality, one of which is distinctively epistemic. I present considerations that favor Equal Treatment over these two alternatives, reply to objections, and criticize some arguments for Evidentialism. I also show how Equal Treatment opens the door to a distinctive kind of response to skepticism. (shrink)

There is a well-known moral quandary concerning how to account for the rightness or wrongness of acts that clearly contribute to some morally significant outcome – but which each seem too small, individually, to make any meaningful difference. One consequentialist-friendly response to this problem is to deny that there could ever be a case of this type. This paper pursues this general strategy, but in an unusual way. Existing arguments for the consequentialist-friendly position are sorites-style arguments. Such arguments imagine varying (...) a subject’s predicament bit by bit until it is clear that a relevant difference has been achieved. The arguments offered in this paper are structurally different, and do not rely on any sorites series. For this reason, they are not vulnerable to objections that have been leveled against the sorites-style arguments. (shrink)

Tallant (2007) has challenged my recent defence of no-futurism (Button 2006), but he does not discuss the key to that defence: that no-futurism's primitive relation 'x is real-as-of y' is not symmetric. I therefore answer Tallant's challenge in the same way as I originally defended no-futurism. I also clarify no-futurism by rejecting a common mis-characterisation of the growing-block theorist. By supplying a semantics for no-futurists, I demonstrate that no-futurism faces no sceptical challenges. I conclude by considering the problem of how (...) to interpret the relation 'x is real-as-of y'. -/- (NB: A correction to this article appears in Analysis 68.1.). (shrink)

It is well known in contemporary Madhyamaka studies that the seventh century Indian philosopher Candrakīrti rejects the foundationalist Abhidharma epistemology. The question that is still open to debate is: Does Candrakīrti offer any alternative Madhyamaka epistemology? One possible way of addressing this question is to find out what Candrakīrti says about the nature of buddha’s epistemic processes. We know that Candrakīrti has made some puzzling remarks on that score. On the one hand, he claims buddha is the pramāṇabhūta-puruṣa (person of (...) epistemic and moral authority), sarvākārajñatājñānaṃ (omniscient, wise), pratyakṣalakṣaṇam (exclusively perceptual in characteristic) [Candrakīrti (MABh VI.214)], and claims that there are clearly four pramāṇas—epistemic warrants—direct perception (pratyakṣa), inference (anumāna), testimony (āgama) and analogy (upamāna) [Candrakīrti (Pp I.3), cf. MacDonald 2015, pp. 287–288]. On the other hand, somewhat paradoxically, Candrakīrti claims that buddhahood is an embodiment of a complete cessation of “mind and mental processes” [Candrakīrti (MABh XI.1, 155a; MAB XI.17d)] Now how are we to make sense of these two seemingly contradictory statements? Do these statements reflect any deeper conflicts within Candrakīrti’s system or is there a coherent way to interpret these statements? The Tibetan Prāsaṅgika interpreters of Candrakīrti’s Madhyamaka largely agree that there is no internal contradiction in Candrakīrti’s system, and agree there is a way to make coherent sense of these statements. Nevertheless, the Tibetans exegetes bring to the table two radically conflicting proposals to approach Candrakīrti’s Mādhyamaka; both claiming to successfully address the apparent tension arising from Candrakīrti’s statements. One proposal is made by Tsongkhapa Losang Dakpa (Tsong kha pa bLo bzang grags pa, 1357–1419), who maintains the tension can be plausibly resolved by demonstrating that Candrakīrti’s unique non-foundationalist epistemological program renders him an epistemological coherentist. In contrast Taktsang Lotsawa Sherap Rinchen (sTag tshang Lo tsā ba Shes rab rin chen, 1405–1477) argues that according to Candrakīrti buddha is a global agnostic, on the ground of the nonexistence of mind and mental processes for those who have attained fully awakening. Taktsang instead proposes the no-mind thesis as a more plausible way to resolve the tension in Candrakīrti’s philosophy, categorically refusing to attribute to buddha any cognitive processes and epistemic warrants. This paper is an analysis of Taktsang’s no-mind thesis—the claim that buddhas utterly lack any knowledge of the world because they do not have epistemic processes and warrants to perceive the world—in what follows a rational reconstruction of his arguments is developed in order to evaluate his thesis. We shall then assess the implications of accepting Taktsang’s no-mind thesis. (shrink)