The scarcity of livers available for transplants forces tough choices upon us. Lives for those not receiving a transplant are likely to be short. One large group of potential recipients needs a new liver because of alcohol consumption, while others suffer for reasons unrelated to their own behaviour. Should the former group receive lower priority when scarce livers are allocated? This discussion connects with one of the most pertinent issues in contemporary political philosophy; the role of personal responsibility in distributive (...) justice. One prominent theory of distributive justice, luck egalitarianism, assesses distributions as just if, and only if, people's relative positions reflect their exercises of responsibility. There is a principled luck egalitarian case for giving lower priority to those who are responsible for their need. Compared to the existing literature favouring such differentiation, luck egalitarianism provides a clearer rationale of fairness, acknowledges the need for individual assessments of responsibility, and requires initiatives both inside and outside of the allocation systems aimed at mitigating the influence from social circumstances. Furthermore, the concrete policies that luck egalitarians can recommend are neither too harsh on those who make imprudent choices nor excessively intrusive towards those whose exercises of responsibility are assessed. (shrink)

Bioethical discourse on organ donation and transplantation medicine covers a wide range of topics, from informed consent procedures and scarcity issues up to transplant tourism and organ trade. Over the past decades, this discourse evolved into a stream of documents of bewildering proportions, encompassing thousands of books, papers, conferences, blogs, consensus meetings, policy reports, media debates and other outlets. Beneath the manifest level of discourse, however, a more latent dimension can be discerned, revolving around issues of embodiment, (...) the moral status of the human body and the concept of bodily integrity. This publication aims to bring these “deeper” questions to the fore. What is envisioned is a “depth” ethics (the moral equivalent of a depth psychology) focussing on the tensions, conflicts and ambiguities at work in bioethical deliberations on organ transplantation, fuelling the viewpoints articulated on the more manifest levels of discourse. Organ donation reopens the question of the status of the body as something which we have, but at the same time are, and as something which constitutes a whole, while at the same time being a set of replaceable elements or parts. (shrink)

Bioethical discourse on organ donation covers a wide range of topics, from informed consent procedures and scarcity issues up to ‘transplant tourism’ and ‘organ trade’. This paper presents a ‘depth ethics’ approach, notably focussing on the tensions, conflicts and ambiguities concerning the status of the human body. These will be addressed from a psychoanalytical angle. First, I will outline Lacan’s view on embodiment as such. Subsequently, I will argue that, for organ recipients, the donor organ becomes (...) what Lacan refers to as an object a, the ‘partial object’ of desire, the elusive thing we are deprived of, apparently beyond our grasp. Within the recipient’s body an empty space emerges, a kind of ‘vacuole’, once occupied by a faltering organ. This space can only be filled by a ‘gift’ from the other, by an object a. Once implanted, however, this implant becomes an ‘extimate’ object: something both ‘external’ and ‘intimate’, both ‘embedded’ and ‘foreign’, and which is bound to remain an object of concern for quite some time, if not for life. A Lacanian analysis allows us, first of all, to address the question what organ transplantation has in common with other bodily practices involving bodily parts procured from others, such as cannibalism. But it also reveals the basic difference between the two, as well as the distance between the ‘fragmented body’ of Frankenstein’s ‘monster’—as an aggregate of replaceable parts—and the multiple organ recipients of today. (shrink)

Philosophers have given sustained attention to the controversial possibility of (legal) markets in transplantable human organs. Most of this discussion has focused on whether such markets would enhance or diminish autonomy, understood in either the personal sense or the Kantian moral sense. What this discussion has lacked is any consideration of the relationship between self-ownership and such markets. This paper examines the implications of the most prominent and defensible conception of self-ownership--control self-ownership (CSO)--for both market and nonmarket organ-allocation mechanisms. (...) The paper contends that CSO rules out a large set of nonmarket mechanisms, including escheatage ("presumed consent"), compensated takings of organs, and restricted gifting. It also argues that CSO, if accompanied by an economistic concern for welfare, can underwrite varying types of markets in human organs, ranging from mutual-insurance pools to inter vivos (i.e., live donor) organ sales. (shrink)

A dissociated area of medical research warrants bioethical consideration: a proposed transplantation of a donor’s entire body, except head, to a patient with a fatal degenerative disease. The seeming improbability of such an operation can only underscore the need for thorough bioethical assessment: Not assessing a case of such potential ethical import, by showing neglect instead of facing the issue, can only compound the ethical predicament, perhaps eroding public trust in ethical medicine. This article discusses the historical background of (...) full-body transplantation, documents the seriousness of its current pursuit, and builds an argument for why prima facie this type of transplant is bioethically distinct. Certainly, this examination can only be preliminary, indicating what should be a wide and vigorous discussion among practitioners and ethicists. It concludes with practical suggestions for how the medical and bioethics community may proceed with ethical assessment. (shrink)

The assumption that procuring more organs will save more lives has inspired increasingly forceful calls to increase organ procurement. This project, in contrast, directly questions the premise that more organ transplantation means more lives saved. Its argument begins with the fact that resources are limited and medical procedures have opportunity costs. Because many other lifesaving interventions are more cost‐effective than transplantation and compete with transplantation for a limited budget, spending on organ transplantation consumes (...) resources that could have been used to save a greater number of other lives. This argument has not yet been advanced in debates over expanded procurement and could buttress existing concerns about expanded procurement. To support this argument, I review existing empirical data on the cost‐effectiveness of transplantation and compare them to data on interventions for other illnesses. These data should motivate utilitarians and others whose primary goal is maximizing population‐wide health benefits to doubt the merits of expanding organ procurement. I then consider two major objections: one makes the case that transplant candidates have a special claim to medical resources, and the other challenges the use of cost‐effectiveness to set priorities. I argue that there is no reason to conclude that transplant candidates’ medical interests should receive special priority, and that giving some consideration to cost‐effectiveness in priority setting requires neither sweeping changes to overall health priorities nor the adoption of any specific, controversial metric for assessing cost‐effectiveness. Before searching for more organs, we should first ensure the provision of cost‐effective care. (shrink)

We explore the ethics of using motivational interviewing, an evidence-based, client-centred and directional counselling method, in conversations with next of kin about deceased solid organ donation. After briefly introducing MI and providing some context around organ transplantation and next of kin consent, we describe how MI might be implemented in this setting, with the hypothesis that MI has the potential to bring about a modest yet significant increase in next of kin consent rates. We subsequently consider the (...) objection that using MI in this context would be manipulative. Although we cannot guarantee that MI would never be used in a problematically manipulative fashion, we conclude that its use would, nevertheless, be permissible as a potential means to increase next of kin consent to deceased solid organ donation. We propose that MI be trialled in consent situations with next of kin in nations where there is widespread public support for organ donation. (shrink)

An analysis of the identity issues involved in facial allograft transplantation is provided in this paper. The identity issues involved in organ transplantation in general, under both theoretical accounts of personal identity and subjective accounts provided by organ recipients, are examined. It is argued that the identity issues involved in facial allograft transplantation are similar to those involved in organ transplantation in general, but much stronger because the face is so closely linked with (...) personal identity. Recipients of facial allograft transplantation have the potential to feel that their identity is a mix between their own and the donor’s, and the donor’s family is potentially likely to feel that their loved one ‘‘lives on’’. It is also argued that facial allograft transplantation allows the recipients to regain an identity, because they can now be seen in the social world. Moreover, they may regain expressivity, allowing for them to be seen even more by others, and to regain an identity to an even greater extent. Informing both recipients and donors about the role that identity plays in facial allograft transplantation could enhance the consent process for facial allograft transplantation and donation. (shrink)

In Canada, there are currently no guidelines at either the federal or provincial level regarding the provision of kidney transplantation services to foreign nationals (FN). Renal transplant centres have, in the past, agreed to put refugee claimants and other FNs on the renal transplant waiting list, in part, because these patients (refugee claimants) had health insurance through the Interim Federal Health Programme to cover the costs of medication and hospital care. However, severe cuts recently made to this programme have (...) forced clinicians to question whether they should continue with transplants for FNs, for financial and ethical reasons. This paper first examines different national policies (eg, in Canada, USA, France and the UK) to map the diversity of approaches regarding transplantation for FNs, and then works through different considerations commonly used to support or oppose the provision of organs to these patients: (1) the organ shortage; (2) the free-rider problem; (3) the risk of becoming a transplant destination; (4) the impact on organ donation rates; (5) physicians’ duties; (6) economic concerns; (7) vulnerability. Using a Canadian case as a focus, and generalising through a review of various national policies, we analyse the arguments for and against transplantation for FNs with a view to bringing clarity to what is a sensitive political and clinical management issue. Our aim is to help transplant centres, clinicians and ethicists reflect on the merits of possible options, and the rationales behind them. (shrink)

The Australian Federal Government has announced a two-year trial scheme to compensate living organ donors. The compensation will be the equivalent of six weeks paid leave at the rate of the national minimum wage. In this article I analyse the ethics of compensating living organ donors taking the Australian scheme as a reference point. Considering the long waiting lists for organ transplantations and the related costs on the healthcare system of treating patients waiting for an organ, (...) the 1.3 million AUD the Australian Government has committed might represent a very worthwhile investment. I argue that a scheme like the Australian one is sufficiently well designed to avoid all the ethical problems traditionally associated with attaching a monetary value to the human body or to parts of it, namely commodification, inducement, exploitation, and equality issues. Therefore, I suggest that the Australian scheme, if cost-effective, should represent a model for other countries to follow. Nonetheless, although I endorse this scheme, I will also argue that this kind of scheme raises issues of justice in regard to the distribution of organs. Thus, I propose that other policies would be needed to supplement the scheme in order to guarantee not only a higher number of organs available, but also a fair distribution. (shrink)

The arrival of synthetic organs may mean we need to reconsider principles of ownership of such items. One possible ownership criterion is the boundary between the organ’s being outside or inside the body. What is outside of my body, even if it is a natural organ made of my cells, may belong to a company or research institution. Yet when it is placed in me, it belongs to me. In the future, we should also keep an eye on (...) how the availability of synthetic organs may change our attitudes toward our own bodies. (shrink)

The wishes of registered organ donors are regularly set aside when family members object to donation. This genuine overruling of the wishes of the deceased raises difficult ethical questions. A successful argument for providing the family with a veto must (a) provide reason to disregard the wishes of the dead, and (b) establish why the family should be allowed to decide. One branch of justification seeks to reconcile the family veto with important ideas about respecting property rights, preserving autonomy, (...) and preventing harm. These arguments are ultimately unsuccessful. Another branch of arguments is consequentialist, pointing out the negative consequences of removing the veto. Whether construed as concerning family distress or as a potential drop in the organs available, these arguments are unsuccessful; the first fails to recognize the tremendous distress associated with waiting for an organ, while the second has little supporting evidence. A final section considers and rejects whether combining some of the arguments just examined could justify the family veto. We should thus remove the family veto in organ donation. (shrink)

Joshua Mezrich is a practicing transplant surgeon who draws on his experiences, and those of his patients, to provide a "here's where we're at" moment in the story of transplant medicine. In so doing, he explains what it is like to practice while telling the stories of his patients, donors, and the pioneering surgeons who persisted in the face of failure to make what Mezrich does a work of healing. Written for a popular audience, When Death Becomes Life is perhaps (...) the most accessible work yet on the modern history of organ transplantation and what the current "standard of care" actually looks like. Indeed, it rounds out a "trinity" of quality books about the transplant experience, this one from the surgeon's... (shrink)

Background: Several countries have recently changed their model of consent for organ donation from opt-in to opt-out. We undertook a systematic review to determine public knowledge and attitudes towards these models in Europe. Methods: Six databases were explored between 1 January 2008 and 15 December 2017. We selected empirical studies addressing either knowledge or attitudes towards the systems of consent for deceased organ donation by lay people in Europe, including students. Study selection, data extraction, and quality assessment were (...) conducted by two or more reviewers independently. Findings: Awareness of the consent model was lower in opt-out countries than in opt-in countries. A majority of the public agrees with opt-in, regardless of the law in their own country. There are ambivalent attitudes regarding the opt-out system. The public tend to prefer opt-in and mandatory choice over opt-out when several options are offered. Interpretation: The assumption that people in opt-out countries are aware of the legal requirements to be excluded from the pool of potential donors is not supported by the results of this review. This is a concern, since ignorance hinders people's autonomy regarding organ donation decision-making. Higher awareness of consent model in opt-in countries may reflect greater efforts to inform the public through campaigns to motivate donation. Legal moves towards opt-out are at odds with people's expressed preferences. Main limitations of this review are the lack of data from some countries, study population heterogeneity, and methodological shortcomings. (shrink)

Altruism and solidarity are concepts that are closely related to organ donation for transplantation. On the one hand, they are typically used for encouraging people to donate. On the other hand, they also underpin the regulations in force in each country to different extents. They are often used indistinctly and equivocally, despite the different ethical implications of each concept. This paper aims to clarify to what extent we can speak of altruism and solidarity in the predominant models of (...) organ donation. It also raises the ethical question of whether these categories are adequate as a basis for such models, bearing in mind that organs are a scarce resource and that a shortage of them may mean that fewer lives are saved or improved. (shrink)

Several European countries are approving legislative reforms moving to a presumed consent system in order to increase organ donation rates. Nevertheless, irrespective of the consent system in force, family's decisional capacity probably causes a greater impact on such rates. In this contribution we have developed a systematic methodology in order to analyse and compare European organ procurement laws, and we clarify the weight given by each European law to relatives' decisional capacity over individual's preferences (expressed or not while (...) alive) regarding the destination of his or her organs after death. In this sense, the results constitute the first comprehensive and comparative legislative mapping on European transplantation laws. (shrink)

This chapter aims to raise the profile of organ trafficking among the academic community researching human trafficking in general. It explains how the various elements of organ trafficking are defined and how they relate to and differ from transplant tourism and organ markets. Some of the most important international declarations on organ trafficking are outlined, as well as some selective national legislation. Shifting global patterns of organ trafficking will be illustrated with an emphasis on India, (...) Pakistan, Nepal and China. Some of the difficulties in curbing such trafficking are considered before outlining recommendations for increasing effective prevention, improving prosecution of perpetrators, and offering protection and support for victims. (shrink)

There is a global shortage of organs for transplantation and despite many governments making significant changes to their organ donation systems, there are not enough kidneys available to meet the demand. This has led scientists and clinicians to explore alternative means of meeting this organ shortfall. One of the alternatives to human organ transplantation is xenotransplantation, which is the transplantation of organs, tissues, or cells between different species. The resurgence of interest in xenotransplantation and (...) recent scientific breakthroughs suggest that genetically-engineered pigs may soon present a realistic alternative as sources of kidneys for clinical transplantation. It is therefore important for nurses and allied health professionals to understand what is involved in xenotransplantation and its future implications for their clinical practices. First, we explore the insufficiency of different organ donation systems to meet the kidney shortage. Second, we provide a background and a summary of the progress made so far in xenotransplantation research. Third, we discuss some of the scientific, technological, ethical, and economic issues associated with xenotransplantation. Finally, we summarise the literature on the attitudes of healthcare professionals toward xenotransplantation. (shrink)

After a long search, Jonathan has finally found someone willing to donate a kidney to him and thereby free him from dialysis. Meredith is Jonathan's second cousin, and she considers herself a generous person, so although she barely knows Jonathan, she is willing to help. However, as Meredith learns more about the donation process, she begins to ask questions about Jonathan: “Is he HIV positive? I heard he got it using drugs. Has he been in jail? He's already had one (...) live donor, so what happened to the first kidney? Did he forget to take his drugs or something?” The transplant center must, then, decide if Meredith is, in fact, entitled to answers to these kinds of questions. According to the Consensus Statement on the Live Organ Donor, “It is incumbent on the transplant center to provide full and accurate disclosure to potential donors of all pertinent information regarding risk and benefit to the donor and recipient.” But whether answers to the Meredith's questions count as “pertinent information regarding the risk and benefit” is the issue at hand. (shrink)

Formal clinical trials of pig-to-human organ transplant—known as xenotransplantation—may begin this decade, with the first trials likely to consist of either adult renal transplants or pediatric cardiac transplant patients. Xenotransplantation as a systematic scientific study only reaches back to the latter half of the 20th century, with episodic xenotransplantation events occurring prior to that. As the science of xenotransplantation has progressed in the 20th and 21st centuries, the public's knowledge of the potential therapy has also increased. With this, there (...) have been shifting ethical stances toward xenotransplantation in key areas, such as religious and public viewpoints towards xenotransplantation, animal rights, and public health concerns. This review provides a historical–ethical account of xenotransplantation and details if or how viewpoints have shifted over time. (shrink)

A number of bioethicists have been critical of the power of the family to “veto” a patient’s decision to posthumously donate her organs within opt-in systems of organ procurement. One major objection directed at the family veto is that when families veto the decision of their deceased family member, they do something wrong by violating or failing to respect the autonomy of that deceased family member. The goal of this paper is to make progress on answering this objection. I (...) do this in two stages. First, I argue that the most plausible interpretation of what happens when a person registers as an organ donor in an opt-in system is that she gives her consent to the state to posthumously remove her organs for transplantation purposes. Call this the Authorization Account. Second, given the Authorization Account, I argue by analogy that when families veto an individual’s decision to donate and the individual’s organs are not in the end removed, neither the doctors nor the family violate the individual’s autonomy in any morally objectionable sense. Call this the Nonremoval Thesis. I argue that since the Nonremoval Thesis is true, we do not violate or fail to respect the autonomy of registered donors when we fail to remove their organs because their family has objected. (shrink)

Families play an essential role in deceased organ procurement. As the person cannot directly communicate his or her wishes regarding donation, the family is often the only source of information regarding consent or refusal. We provide a systematic description and analysis of the different roles the family can play, and actions the family can take, in the organ procurement process across different jurisdictions and consent systems. First, families can inform or update healthcare professionals about a person’s donation wishes. (...) Second, families can authorize organ procurement in the absence of deceased’s preferences and the default is not to remove organs, and oppose donation where there is no evidence of preference but the default is to presume consent; in both cases, the decision could be based on their own wishes or what they think the deceased would have wanted. Finally, families can overrule the known wishes of the deceased, which can mean preventing donation, or permitting donation when the deceased refused it. We propose a schema of 4 levels on which to map these possible family roles: no role, witness, surrogate, and full decisional authority. We conclude by mapping different jurisdictions onto this schema to provide a more comprehensive understanding of the consent system for organ donation and some important nuances about the role of families. This classificatory model aims to account for the majority of the world’s consent systems. It provides conceptual and methodological guidance that can be useful to researchers, professionals, and policymakers involved in organ procurement. (shrink)

Cet article propose une évaluation éthique des institutions qui organisent la transplantation avec donneurs décédés, au travers du rôle qu’elles accordent à la famille survivante. Son objectif est double. Il s’agit, premièrement, de montrer que la famille possède un pouvoir de décision considérable en matière de prélèvement posthume bien que les législations soient habituellement décrites comme fondées sur le consentement ou l’opposition des personnes concernées. Deuxièmement, il s’agit de montrer que les politiques qui octroient un tel pouvoir aux familles (...) manquent à un devoir d’équité, en négligeant les intérêts à la fois des personnes concernées et des malades en attente de greffe. (shrink)

This paper discusses (in German) an idea enshrined in the recent (2012) revision of the German transplantation law. The law allows family members to make claims about what the deceased would have wanted to happen to his/her organs/tissue even though he/she never has voiced any relevant opinions. I argue that this is illegitimate.

Goal: To assess public knowledge and attitudes towards the family’s role in deceased organ donation in Europe. -/- Methods: A systematic search was conducted in CINHAL, MEDLINE, PAIS Index, Scopus, PsycINFO, and Web of Science on December 15th, 2017. Eligibility criteria were socio-empirical studies conducted in Europe from 2008 to 2017 addressing either knowledge or attitudes by the public towards the consent system, including the involvement of the family in the decision-making process, for post-mortem organ retrieval. Screening and (...) data collection were performed by two or more independent reviewers for each record. -/- Results: Of the 1482 results, 467 studies were assessed in full-text form, and 33 were included in this synthesis. When the deceased has not expressed any preference, a majority of the public support the family's role as a surrogate decision-maker. When the deceased expressly consented, the respondents' answers depend on whether they see themselves as potential donors or as a deceased's next-of-kin. Answers also depend on the relationship between the deceased and the decision-maker(s) within the family, and on their ethnic or cultural background. -/- Conclusions: Public views on the authority of the family in organ donation decision-making require further research. A common conceptual framework and validated well-designed questionnaires are needed for future studies. The findings should be considered in the development of Government policy and guidance regarding the role of families in deceased organ donation. (shrink)

The Japanese Transplantation Law is unique among others in that it allows us to choose between "brain death" and "traditional death" as our death. In every country 20 to 40 % of the popularion doubts the idea of brain death. This paper reconsiders the concept, and reports the ongoing rivision process of the current law. Published in Hastings Center Report, 2001.

The dead donor rule justifies current practice in organ procurement for transplantation and states that organ donors must be dead prior to donation. The majority of organ donors are diagnosed as having suffered brain death and hence are declared dead by neurological criteria. However, a significant amount of unrest in both the philosophical and the medical literature has surfaced since this practice began forty years ago. I argue that, first, declaring death by neurological criteria is both (...) unreliable and unjustified but further, the ethical principles which themselves justify the dead donor rule are better served by abandoning that rule and instead allowing individuals who have suffered severe and irreversible brain damage to become organ donors, even though they are not yet dead and even though the removal of their organs would be the proximal cause of death. (shrink)

This academic paper on Ethical issues of using umbilical cord blood stem cell therapy of John Stuart Mill perspective aim to investigate the new approaches in the treatment of diseases by using umbilical cord blood stem cells. And also to study ethical issues from the use of umbilical cord blood stem cells in the treatment of diseases considered by Mill’s utilitarianism. 21st century, the medical industry was interested in organ transplantation from stem cells especially stem cells from the (...) umbilical cord to treat chronic and degenerative organ diseases, blood cancer and organ transplantation which successful and widespread throughout the world. Thailand has about 900 new children with Leukemia every year. About 50 percent are leukemia which needs to be treated correctly and urgently. In general Standardized chemotherapy but if the cancer patient has a bad prognosis Or have recurrent cancer Patients need to be treated with bone marrow transplants or stem cells to have a chance to heal. According to Mill’s Utilitarianism, the ethical concepts that determine what is the basic criterion used to determine whether it should or should not concern with the popular benefit that the criterion used is the amount of happiness that results from actions. Treating the disease using stem cells will make the patient recover from the disease, healthier and happier in life. As Mill said "The correctness of an action depends on the tendency that the action will lead to happiness. (shrink)

Berry, Daniels, and Ladin make a strong argument for discontinuing the use of, “lack of social support,” as an organ transplantation listing criterion. This argument, however, actually leads to conclusions much stronger than those that the authors’ propose: The argument works equally well against using, (1) any “psychosocial” factors at all as a listing criterion, and, (2) any criteria other than factors that directly relate to empirically established medical need, and/or empirically established survival rate. Moreover, while the authors (...) rightly point to a lack of empirical evidence connecting social support to survivability, they neglect mentioning that the empirical literature on social support provides grounds to favor listing persons who seem to, sadly, lack a social support system. (shrink)

Although much has been written on the dead-donor rule in the last twenty-five years, scant attention has been paid to how it should be formulated, what its rationale is, and why it was accepted. The DDR can be formulated in terms of either a Don’t Kill rule or a Death Requirement, the former being historically rooted in absolutist ethics and the latter in a prudential policy aimed at securing trust in the transplant enterprise. I contend that the moral core of (...) the rule is the Don’t Kill rule, not the Death Requirement. This, I show, is how the DDR was understood by the transplanters of the 1960s, who sought to conform their practices to their ethics—unlike today’s critics of the DDR, who rethink their ethics in a question-begging fashion to accommodate their practices. A better discussion of the ethics of killing is needed to move the debate forward. (shrink)

The genetic modification of pigs as a source of transplantable organs is one of several possible solutions to the chronic organ shortage. This paper describes existing ethical tensions in xenotransplantation (XTx) that argue against pursuing it. Recommendations for lifelong infectious disease surveillance and notification of close contacts of recipients are in tension with the rights of human research subjects. Parental/guardian consent for pediatric xenograft recipients is in tension with a child’s right to an open future. Individual consent to transplant (...) is in tension with public health threats that include zoonotic diseases. XTx amplifies concerns about justice in organ transplantation and could exacerbate existing inequities. The prevention of infectious disease in source animals is in tension with the best practices of animal care and animal welfare, requiring isolation, ethologically inappropriate housing, and invasive reproductive procedures that would severely impact the well-being of intelligent social creatures like pigs. (shrink)

This paper develops a philosophical account of moral disruption. According to Robert Baker (2013), moral disruption is a process in which technological innovations undermine established moral norms without clearly leading to a new set of norms. Here I analyze this process in terms of moral uncertainty, formulating a philosophical account with two variants. On the Harm Account, such uncertainty is always harmful because it blocks our knowledge of our own and others’ moral obligations. On the Qualified Harm Account, there is (...) no harm in cases where moral uncertainty is related to innovation that is “for the best” in historical perspective, or where uncertainty is the expression of a deliberative virtue. The two accounts are compared by applying them to Baker’s historical case of the introduction of mechanical ventilation and organ transplantation technologies, as well as the present-day case of mass data practices in the health domain. (shrink)

There are increasing calls for rejecting the ‘dead donor’ rule and permitting ‘organ donation euthanasia’ in organ transplantation. I argue that the fundamental problem with this proposal is that it would bestow more worth on the organs than the donor who has them. What is at stake is the basis of human equality, which, I argue, should be based on an ineliminable dignity that each of us has in virtue of having a rational nature. To allow mortal (...) harvesting would be to make our worth contingent upon variable quality of life of judgments that can only be based on properties that come in degrees. Thus, rejecting the ‘dead donor’ rule comes at the expense of our egalitarian principles with respect to the value each individual human life has in relation to the protections against killing. (shrink)

PT. A noção de “pessoa”, pensada a partir do legado antropológico e filosófico do ocidente, afirma-se como uma unidade corporal e espiritual que determina a sua singularidade no seio da comunidade. A “pessoa” assim perspectivada assume uma importância destacada na reflexão ética das aplicações científicas de artificialização da vida humana. Muito concretamente, a noção de “pessoa” deve contribuir para a fundamentação ética das terapêuticas de transplantação. A transplantação representa um dos mais notáveis avanços da medicina do século XX e com (...) um impacto incontornável na prestação de cuidados de saúde. Os transplantes são considerados o tratamento mais eficaz para patologias crónicas que afectam a funcionalidade de determinados órgãos vitais, restituindo ao doente uma melhoria na sua saúde e/ou qualidade de vida. O sucesso desta terapêutica é, no entanto, condicionado pela disponibilização de pessoas que queiram fazer dádiva de si, do seu próprio corpo, para o bem-estar de outrem. Deste modo, a doação, realizada após a morte da pessoa ou ainda em vida, enfrenta vários desafios técnicos, mas também, e principalmente, desafios éticos. A nossa dissertação centra-se na reflexão ética da doação de órgãos e tecidos para transplante e no impacto que a dádiva de uma parte específica do corpo pode comportar na noção de “pessoa”. Deste modo, ao mesmo tempo em que se procura promover a doação de órgãos para aumentar o número de transplantes, também se vão delineando estratégias para salvaguardar a integridade corporal do dador e a eminente dignidade que o constitui como pessoa. As estratégias consistem fundamentalmente num diálogo entre o princípio de autonomia, que determina a singularidade da pessoa, e o princípio de solidariedade, que é desencadeado pela relação com o outro. Estes princípios éticos, articulados e uma vez cumpridos, são os alicerces da doação voluntária e altruísta, e impedem a instrumentalização e exploração da pessoa dadora. -/- EN. The western anthropological and philosophical notion of ‘person’ emerges as a corporal and spiritual entity, which determines his singularity at the level of community. From this perspective, the notion of ‘person’ holds an important place in ethical considerations concerning the scientific applications of artificial manipulation of human life. More precisely, the notion of ‘person’ must contribute towards the ethical basis of transplant therapeutics. The transplantation of human organs and tissues is one of the most notable advances in twentieth century medicine, and, as such, has had an unquestionable impact on health care practice. Transplants are now seen as the best treatment for chronic diseases that impair the function of some vital organs, improving the patient health and/or quality of life. The success of organs transplantation depends entirely upon the altruism of people giving their bodies for the well-being of others. Organ donation, performed during life or after death, raises not only technical, but also mainly ethical challenges. This work focuses on the ethical considerations associated with human organs and tissue donation for transplantation and on the impact that a donation of an organ has on the notion of ‘person’. At the same time that one recognizes the need to increase the number of organs for transplanting, there is also the need to preserve the donor’s corporal integrity and his eminent dignity. Strategies to preserve the donor’s corporal integrity and dignity must take into consideration the dialogue between the principle of autonomy, which is characterized by the singular entity, and the principle of solidarity, born out of one’s relationship with those around you. These ethical principles, once engaged and fulfilled, are the bases of a voluntary and altruistic donation, and prevent the donor from becoming a mere instrument and being exploited as such. (shrink)

RD, a 32-year-old male, was admitted to the hospital with hypoxic COVID pneumonia–a potentially life-threatening condition characterized by dangerously low levels of oxygen in the body- during one of the pandemic’s surges. While RD’s age gave the clinical team hope for his prognosis, his ability to recover was complicated by his being unvaccinated and having multiple comorbidities, including diabetes and obesity. His condition worsened to the point that he required extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), a machine that maintains the functioning of (...) a person’s heart and lungs. -/- Given its scarcity–only 264 of the over 6,000 hospitals in the United States offer ECMO, according to the Extracorporeal Life Support Organization–as well as its high cost and the inadequate supply of staff required to maintain it, ECMO primarily serves as a bridge to support critically ill patients until they can receive an organ transplant or implanted medical device. For RD, ECMO was started to support him until he could be evaluated for, and possibly receive, a bilateral lung transplant. Despite its intended use as a treatment of last resort, some patients can remain on ECMO for weeks or months. And some are awake, alert, and capable of medical decision-making. -/- RD was one such patient. However, the transplant evaluation committee ruled out RD’s candidacy for bilateral lung transplantation, based on his poor potential for recovery and a lack of family and friends to provide post-transplant support. This determination raised the prospect of continued ECMO treatment being a bridge to nowhere. But RD was comfortable on ECMO and wanted to remain in the ICU. The ICU intensivist contacted the ethics consult service with questions about whether continued ECMO support was medically and ethically inappropriate. (shrink)

I argue that physicians can save women from life-threatening pregnancies by performing a craniotomy, placentectomy, or salpingotomy without intending death or harm. To support this conclusion, I defend the relevance thesis about intentions (a person intends X only if X explains the action). I then criticize the identity thesis (if a person intends X and knows that X is identical to Y then the person intends Y) and three mistakenly strict moral principles: (1) one may not intend something that is (...) a serious harm for an innocent person, (2) one may not intend to terminate pregnancy before viability, and (3) one may not act on a person’s body in a harmful way in order to benefit another person. (1) would prohibit procuring organs from living donors, (2) would prohibit treating hepatic pregnancies and other ectopic pregnancies, and (3) would prohibit procuring organs from living donors and performing many prenatal surgeries. (shrink)

Significant associations have been found between specific human leukocyte antigen (HLA) alleles and organ transplant rejection, autoimmune disease development, and the response to infection. Traditional searches for disease associations have conventionally measured risk associated with the presence of individual HLA alleles. However, given the high level of HLA polymorphism, the pattern of amino acid variability, and the fact that most of the HLA variation occurs at functionally important sites, it may be that a combination of variable amino acid sites (...) shared by several alleles (shared epitopes) are better descriptors of the actual causative genetic variants. Here we describe a novel approach to genetic association analysis in which genes/proteins are broken down into smaller sequence features and then variant types defined for each feature, allowing for independent analysis of disease association with each sequence feature variant type. We have used this approach to analyze a cohort of systemic sclerosis patients and show that a sequence feature composed of specific amino acid residues in peptide binding pockets 4 and 7 of HLA-DRB1 explains much of the molecular determinant of risk for systemic sclerosis. (shrink)

There are about 100 different contradictory definitions of life. The definition of life based on symbiosis that is presented here differs fundamentally from them; it gives life a value. So this definition offers a basis for ethical and legal action e.g. in organ transplants. It is based on principles and is not an ad hoc model: Significant processes for life are basis for a theoretical concept. Quality criteria for definitions are employed to control the concept. There is a graduation, (...) not a clear division, between inanimate and animate. The graduation is based on the amount of symbiosis to be found. Life is based on symbiosis. The ideas of “ethics” and “reality” are considered in the context of this definition. (shrink)

A compilation of 16 papers selected from two UNESCO Bangkok Bioethics Roundtables, with research and policy dialogues from different countries in the region. It includes papers on informed consent, ethics committees, communication, organ transplants, traditional medicines and sex selection.

Here I develop an account of our persistence that accommodates each of the following compelling intuitions: (i) that we are animals, (ii) that we existed prior to the onset of whatever psychological capacities are necessary for personhood, and we can continue to exist with the loss of those and other psychological capacities, (iii) that with suitable psychological continuity, the person goes with the brain/cerebrum in remnant person and brain/cerebrum transplant cases, and (iv) that it is possible for us to survive (...) gradual large-scale replacement of organic with inorganic parts. With the help of a couple of recent “hybrid” animalist accounts I develop an analysis of our persistence that entails (ii)–(iv) while being consistent with (i). (shrink)

It is envisioned that one day xenotransplantation will bring about a future where transplantable organs can be safely and efficiently grown in transgenic pigs to help meet the global organ shortage. While recent advances have brought this future closer, worries remain about whether it will be beneficial overall. The unique challenges and risks posed to humans that arise from transplanting across the species barrier, in addition to the costs borne by non-human animals, has led some to question the value (...) of xenotransplantation altogether. In response, we defend the value of xenotransplantation research, because it can satisfy stringent welfare conditions on the permissibility of animal research and use. Along the way, we respond to the alleged concerns, and conclude that they do not currently warrant a cessation or a curtailing of xenotransplantation research. (shrink)

Janet Radcliffe Richards’ The Ethics of Transplants outlines a novel framework for moral inquiry in practical contexts and applies it to the topic of paid living kidney donation. In doing so, Radcliffe Richards makes two key claims: that opponents of organ markets bear the burden of proof, and that this burden has not yet been satisfied. This paper raises four related objections to Radcliffe Richards’ methodological framework, focusing largely on how Radcliffe Richards uses this framework in her discussion of (...) kidney sales. We conclude that Radcliffe Richards’ method of inquiry hinders our ability to answer the very question that it ought to help us resolve: What is there best reason to do, all things considered? (shrink)

Since 1968, the irreversible loss of functioning of the whole brain, called brain death, is assimilated to individual’s death. The almost universal acceptance of this neurological criterion of death had decisive consequences for the contemporary medicine, such as the withdrawal of mechanical ventilation in these patients and organ retrieval for transplantation. The new criterion was successfully accepted in part because the assimilation of brain death state to death was presented by medicine --and acritically assumed by most of societies-- (...) as a scientific and objective fact. Nevertheless, many people do not think that the patients suffering brain death are actually dead. We show here that those people are not necessarily wrong. It can be argued that, in fact, the justification of the neurological criterion is not scientific but moral. We outline the thesis that the problem surrounding the vital status of brain dead patients is due to a confusion between factual and normative questions. Furthermore, we claim that the donation of organs and the withdrawal of life-support could be ethically acceptable even if the patients suffering brain death are considered as alive. As an alternative to the dead donor rule, we propose a justification for organ donation of brain-dead patients based on the (moral) concepts of harm and consent : what truly justifies the procurement of organs on those patients is not that they are dead, but that they wish to donate their organs and that, since they have irreversibly lost their brain, they cannot be harmed. (shrink)

The federal system for allocating donated livers in the United States is often criticized for allowing geographic disparities in access to livers. Critics argue that such disparities are unfair on the grounds that where one lives is morally arbitrary and so should not influence one's access to donated livers. They argue instead that livers should be allocated in accordance with the equal opportunity principle, according to which US residents who are equally sick should have the same opportunity to receive a (...) liver, regardless of where they live. In this paper, we examine a central premise of the argument for the equal opportunity principle, namely, that geographic location is a morally arbitrary basis for allocating livers. We raise some serious doubts regarding the truth of this premise, arguing that under certain conditions, factors closely associated with geographic location are relevant to the allocation of livers, and so that candidates' geographic location is sometimes a morally non-arbitrary basis for allocating livers. Geographic location is morally non-arbitrary, we suggest, since by taking it into account, the UNOS may better fulfill its central goals of facilitating the effective and efficient placement of organs for transplantation and increasing organ donation. (shrink)

In this book chapter I argue that contrary to what is said by Paul Guyer in Kant (Routledge, 2006) Kant's moral philosophy prohibits the bystander from throwing the switch to divert the runaway trolley to a side track with an innocent person on it in order to save more people who are in the path of the trolley in the "Trolley Problem" case made famous by Judith Jarvis Thomson (1976; 1985). Furthermore, Thomson herself (2008) came to agree that it would (...) be wrong to throw the switch, just as it is wrong to push the person off the bridge to stop the trolley (1976; 1985). In changing her mind about this case, Thomson came to agree with Kant as well as with Philippa Foot (1967) who argued in her original paper that a negative duty not to harm one healthy patient outweighed a positive duty to give aid to five other patients by transplanting the healthy person's organs. (shrink)

There is a widely acknowledged shortage of and an increasing demand for transplantable human organs and tissues (e.g., kidney, heart, lung, liver, cornea) in developed and developing countries around the world. In response to this need, Lott and Savulescu (2007) propose the creation of a human embryonic stem (hESC) bank to facilitate the equitable and efficient dissemination of human leukocyte anti- gen (HLA) matched tissues and organs to patients in need of replacement. Although not an unreasonable proposal, the authors go (...) on to make a much stronger claim. They argue that hESCs are such important tools for addressing the massive unmet global need for organs that it is ethically justified to require mandatory banking of spare embryos, and they argue for the use of financial (or other) inducements to procure embryos for the derivation of hESCs. (shrink)

Are government restrictions on hate speech consistent with the priority of liberty? This relatively narrow policy question will serve as the starting point for a wider discussion of the use and abuse of nonideal theory in contemporary political philosophy, especially as practiced on the academic left. I begin by showing that hate speech (understood as group libel) can undermine fair equality of opportunity for historically-oppressed groups but that the priority of liberty seems to forbid its restriction. This tension between free (...) speech and equal opportunity creates a dilemma for liberal egalitarians. Nonideal theory apparently offers an escape from this dilemma, but after examining three versions of such an escape strategy, I conclude that none is possible: liberal egalitarians are indeed forced to choose between liberty and equality in this case and others. I finish the paper by examining its implications for other policy arenas, including markets in transplantable human organs and women’s reproductive services. (shrink)

This paper investigates the scope and limits of parents' and physicians' obligations to anencephalic newborns. Special attention is paid to the permissibility of harvesting anencephalic organs for transplant. My starting point is to identify the general justification for treating patients in order to benefit third parties. This analysis reveals that the presence of a close relationship between patients and beneficiaries is often crucial to justifying treating in these cases. In particular, the proper interpretation of the Kantian injunction against treating persons (...) as means only takes on a different light in the context of special relationships. The implications of this analysis for our responsibilities to anencephalic infants is clarified. (shrink)

In this paper, I claim that live uterus donors ought to be considered for the possibility of compensation. I support my claim on the basis of comparable arguments which have already been applied to gamete donation, surrogacy, and other kinds of organ donation. However, I acknowledge that there are specificities associated with uterus donation, which make the issue of incentive and reward a harder ethical case relative to gamete donation, surrogacy, and other kinds of organ donation. Ultimately, I (...) contend that while reimbursement for the costs incurred by live uterus donors should be treated as a necessary ethical minimum, how much further we ought to remunerate uterus donations remains an open question. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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