The soaring promises made by personalized genetic medicine advocates are probably loftier than those in any other medical or scientific realm today. Are they justified?

This article illustrates in which sense genetic determinism is still part of the contemporary interactionist consensus in medicine. Three dimensions of this consensus are discussed: kinds of causes, a continuum of traits ranging from monogenetic diseases to car accidents, and different kinds of determination due to different norms of reaction. On this basis, this article explicates in which sense the interactionist consensus presupposes the innate?acquired distinction. After a descriptive Part 1, Part 2 reviews why the innate?acquired distinction is (...) under attack in contemporary philosophy of biology. Three arguments are then presented to provide a limited and pragmatic defense of the distinction: an epistemic, a conceptual, and a historical argument. If interpreted in a certain manner, and if the pragmatic goals of prevention and treatment are taken into account, then the innate?acquired distinction can be a useful epistemic tool. It can help, first, to understand that genetic determination does not mean fatalism, and, second, to maintain a system of checks and balances in the continuing nature?nurture debates. (shrink)

In its recent statement 'Sex Selection and Preimplantation Genetic Diagnosis', the Ethics Committee of the American Society of Reproductive Medicine concluded that preimplantation genetic diagnosis for sex selection for non-medical reasons should be discouraged because it poses a risk of unwarranted gender bias, social harm, and results in the diversion of medical resources from genuine medical need. We critically examine the arguments presented against sex selection using preimplantation genetic diagnosis. We argue that sex selection should be (...) available, at least within privately funded health care. (shrink)

Even in the increasingly individualized American medical system, advocates of 'personalized medicine' claim that healthcare isn't individualized enough. With the additional glamour of new biotechnologies such as genetic testing and pharmacogenetics behind it, 'Me Medicine'-- personalized or stratified medicine-- appears to its advocates as the inevitable and desirable way of the future. Drawing on an extensive evidence base, this book examines whether these claims are justified. It goes on to examine an alternative tradition rooted in communitarian (...) ideals, that of the common good as a goal in medicine. (shrink)

This article illustrates in which sense genetic determinism is still part of the contemporary interactionist consensus in medicine. Three dimensions of this consensus are discussed: kinds of causes, a continuum of traits ranging from monogenetic diseases to car accidents, and different kinds of determination due to different norms of reaction. On this basis, this article explicates in which sense the interactionist consensus presupposes the innate?acquired distinction. After a descriptive Part 1, Part 2 reviews why the innate?acquired distinction is (...) under attack in contemporary philosophy of biology. Three arguments are then presented to provide a limited and pragmatic defense of the distinction: an epistemic, a conceptual, and a historical argument. If interpreted in a certain manner, and if the pragmatic goals of prevention and treatment (ideally specifying what medicine and health care is all about) are taken into account, then the innate?acquired distinction can be a useful epistemic tool. It can help, first, to understand that genetic determination does not mean fatalism, and, second, to maintain a system of checks and balances in the continuing nature?nurture debates. (shrink)

In this new post-genomic age of medicine and biomedical technology, there will be novel approaches to understanding disease, and to finding drugs and cures for diseases. Hundreds of new “disease genes” thought to be the causative agents of various genetic maladies will be identified and added to the list of hundreds of such genes already identified. Based on this knowledge, many new genetic tests will be developed and used in genetic screening programs. Genetic screening is (...) the foundation upon which reproductive technologies such as pre-natal diagnosis (PND) and preimplantation genetic diagnosis (PGD) are based. Genetic information arising from the human genome may also be used in attempts to redesign the human genetic inheritance by engineering the human germline (germline engineering). In each of these technologies—PND, PGD, and germline engineering—there are serious ethical and social concerns. Moreover, all three are eugenic in nature because they strive to control which genes are passed down to future generations. The goals of this article are threefold: 1) to introduce the science behind the three technologies; 2) to give a brief overview of eugenics in the past century and show how these genetic technologies are eugenic; and 3) to present a vision of social justice that rejects the genetic determinism upon which eugenics is based and embraces a holistic, ecological view of nature and humanity. (shrink)

As opposed to a ‘one size fits all’ approach, precision medicine uses relevant biological, medical, behavioural and environmental information about a person to further personalize their healthcare. This could mean better prediction of someone’s disease risk and more effective diagnosis and treatment if they have a condition. Big data allows for far more precision and tailoring than was ever before possible by linking together diverse datasets to reveal hitherto-unknown correlations and causal pathways. But it also raises ethical issues relating (...) to the balancing of interests, viability of anonymization, familial and group implications, as well as genetic discrimination. This article analyses these issues in light of the values of public benefit, justice, harm minimization, transparency, engagement and reflexivity and applies the deliberative balancing approach found in theEthical Framework for Big Data in Health and Research to a case study on clinical genomic data sharing. Please refer to that article for an explanation of how this framework is to be used, including a full explanation of the key values involved and the balancing approach used in the case study at the end. Our discussion is meant to be of use to those involved in the practice as well as governance and oversight of precision medicine to address ethical concerns that arise in a coherent and systematic manner. (shrink)

In the contemporary biomedical literature, every disease is considered genetic. This extension of the concept of genetic disease is usually interpreted either in a trivial or genocentrist sense, but it is never taken seriously as the expression of a genetic theory of disease. However, a group of French researchers defend the idea of a genetic theory of infectious diseases. By identifying four common genetic mechanisms (Mendelian predisposition to multiple infections, Mendelian predisposition to one infection, and (...) major gene and polygenic predispositions), they attempt to unify infectious diseases from a genetic point of view. In this article, I analyze this explicit example of a genetic theory, which relies on mechanisms and is applied only to a specific category of diseases, what we call “a regional genetic theory.” I have three aims: to prove that a genetic theory of disease can be devoid of genocentrism, to consider the possibility of a genetic theory applied to every disease, and to introduce two hypotheses about the form that such a genetic theory could take by distinguishing between a genetic theory of diseases and a genetic theory of Disease. Finally, I suggest that network medicine could be an interesting framework for a genetic theory of Disease. (shrink)

The debate about direct-to-consumer genetic testing has centred on whether consumers are the best judges of their own clinical care. Inthis article, I also examine whether the science of personalized medicine is really as advanced as its proponents claim, and how the availability of genetic markers affects decisions on who gets and does not get medical treatment.

It has recently been argued that reproductive genetic manipulation technologies like mitochondrial replacement and germline CRISPR modifications cannot be said to save anyone’s life because, counterfactually, no one would suffer more or die sooner absent the intervention. The present article argues that, on the contrary, reproductive genetic manipulations may be life-saving (and, from this, have therapeutic value) under an appropriate population health perspective. As such, popular reports of reproductive genetic manipulations potentially saving lives or preventing disease are (...) not necessarily mistaken, though such terminology still requires further empirical validation. (shrink)

This paper sets out to defend human genetic engineering with a new bioethical approach, post-humanism, combined with a radical democratic political framework. Arguments for the restriction of human genetic engineering, and specifically germ-line enhancement, are reviewed. Arguments are divided into those which are fundamental matters of faith, or "bio-Luddite" arguments, and those which can be addressed through public policy, or "gene-angst" arguments.The four bio-Luddite concerns addressed are: Medicine Makes People Sick; There are Sacred Limits of the Natural (...) Order; Technologies Always Serve Ruling Interests; The Genome is Too Complicated to Engineer. I argue that these are matters of faith that one either accepts or rejects, and that I reject.The non-fundamentalist or pragmatic concerns I discuss are: Fascist Applications; The Value of Genetic Diversity; The Geneticization of Life; Genetic Discrimination and Confidentiality; Systematically Bad Decisions by Parents; Discrimination Against the Disabled; Unequal Access; The Decline of Social Solidarity. I conclude that all these concerns can be adequately addressed through a proactive regulative framework administered by a liberal democratic state. Therefore, even germ-line genetic enhancement should eventually made available since the potential benefits greatly outweigh the potential risks. (shrink)

Precision medicine and molecular systems medicine (MSM) are highly utilized and successful approaches to improve understanding, diagnosis, and treatment of many diseases from bench-to-bedside. Especially in the COVID-19 pandemic, molecular techniques and biotechnological innovation have proven to be of utmost importance for rapid developments in disease diagnostics and treatment, including DNA and RNA sequencing technology, treatment with drugs and natural products and vaccine development. The COVID-19 crisis, however, has also demonstrated the need for systemic thinking and transdisciplinarity and (...) the limits of MSM: the neglect of the bio-psycho-social systemic nature of humans and their context as the object of individual therapeutic and population-oriented interventions. COVID-19 illustrates how a medical problem requires a transdisciplinary approach in epidemiology, pathology, internal medicine, public health, environmental medicine, and socio-economic modeling. Regarding the need for conceptual integration of these different kinds of knowledge we suggest the application of general system theory (GST). This approach endorses an organism-centered view on health and disease, which according to Ludwig von Bertalanffy who was the founder of GST, we call Organismal Systems Medicine (OSM). We argue that systems science offers wider applications in the field of pathology and can contribute to an integrative systems medicine by (i) integration of evidence across functional and structural differentially scaled subsystems, (ii) conceptualization of complex multilevel systems, and (iii) suggesting mechanisms and non-linear relationships underlying the observed phenomena. We underline these points with a proposal on multi-level systems pathology including neurophysiology, endocrinology, immune system, genetics, and general metabolism. An integration of these areas is necessary to understand excess mortality rates and polypharmacological treatments. In the pandemic era this multi-level systems pathology is most important to assess potential vaccines, their effectiveness, short-, and long-time adverse effects. We further argue that these conceptual frameworks are not only valid in the COVID-19 era but also important to be integrated in a medicinal curriculum. (shrink)

With the highest profile seller of $99 genetic tests under fire, will public trust in personalised medicine suffer?

Causation has multiple distinct meanings in genetics. One reason for this is meaning slippage between two concepts of the gene: Mendelian and molecular. Another reason is that a variety of genetic methods address different kinds of causal relationships. Some genetic studies address causes of traits in individuals, which can only be assessed when single genes follow predictable inheritance patterns that reliably cause a trait. A second sense concerns the causes of trait differences within a population. Whereas some single (...) genes can be said to cause population-level differences, most often these claims concern the effects of many genes. Polygenic traits can be understood using heritability estimates, which estimate the relative influences of genetic and environmental differences to trait differences within a population. Attempts to understand the molecular mechanisms underlying polygenic traits have been developed, although causal inference based on these results remains controversial. Genetic variation has also recently been leveraged as a randomizing factor to identify environmental causes of trait differences. This technique—Mendelian randomization—offers some solutions to traditional epidemiological challenges, although it is limited to the study of environments with known genetic influences. (shrink)

The Significant Interest view entails that even if there were no medical reasons to have access to genetic knowledge, there would still be reason for prospective parents to use an identity-release donor as opposed to an anonymous donor. This view does not depend on either the idea that genetic knowledge is profoundly prudentially important or that donor-conceived people have a right to genetic knowledge. Rather, it turns on general claims about parents’ obligations to help promote their children’s (...) well-being and the connection between a person’s well-being and the satisfaction of what I call their “worthwhile significant subjective interests.” To put this view simply, the fact that a donor-conceived person—who knows she is donor-conceived—is likely to be very interested in acquiring genetic knowledge gives prospective parents a weighty reason to use an identity-release donor. This is because parents should promote their children’s well-being through the satisfaction of their children’s worthwhile significant interests. (shrink)

Given the sordid history of injustices linking genetics to race and ethnicity, considerations of justice are central to ensuring the responsible development of precision medicine programmes around the world. While considerations of justice may be in tension with other areas of concern, such as scientific value or privacy, there are also tensions between different aspects of justice. This paper focuses on three particular aspects of justice relevant to this precision medicine: social justice, distributive justice and human rights. We (...) describe the implications of each for the use of race and ethnicity in precision medicine, and also how they intersect and potentially conflict with each another. By attending to these intersections, we aim to enrich and add nuance to debates over how best to proceed with precision medicine initiatives. (shrink)

A current advance within the agricultural industry is the use of genetic engineering to produce novel crops for food production. This technology raises questions about how societies should position themselves with respect to genetically modified (GM) crop development and implementation; namely, how should the potentials and risks of this technology be evaluated? We argue that current methods to evaluate the risks and benefits of GM crops are inadequate and not conducive to the strategic development of this technology, where a (...) way to ameliorate technology assessments for GM crops is to include farmers in the research process of evaluating these crops prior to their commercialization. However, particularities concerning the ethical status of such research require special consideration and vigilance. For example, in such technology assessment initiatives, farmers would occupy both the roles of research participant and research investigator. Other particularities surface due to factors related to the nature of GM crops. These particularities are examined with reference to concepts drawn from the field of research ethics, namely informed consent, compensatory decisions, and issues of participant inclusion/exclusion. (shrink)

The guiding premise from which this special report begins is the conviction and hope that justice is at the normative heart of medicine and that it is the perpetual task of bioethics to bring concerns of justice to bear on medical practice. On such an account, justice is medicine's lifeblood, that by which it contributes to life as opposed to diminishing it. It is in this larger, historical, intersectional, critical, and ethically minded context that we must approach pressing (...) questions facing medicine, including the question of the import and role of genomic knowledge for human life. The second premise is that, at least in principle, the knowledge generated by genomics can be a gift or a weight, or both at the same time. That is to say that, on the one hand, genomic knowledge is a gift, creating novel insights into the genetic drivers of disease and into the geographical paths of our ancestors. And on the other hand, it is a weight, creating new obligations, new forms of social classification, and new forms of surveillance. Because it is in many ways the “common sense” of the day that genomic knowledge is a gift, this special report, which contains nine essays, concentrates on the ways in which such knowledge can be a weight, a weight that has the potential to thwart—and historically has thwarted—medicine from genuinely advancing justice . (shrink)

In this paper, I will reread the history of molecular genetics from a psychoanalytical angle, analysing it as a case history. Building on the developmental theories of Freud and his followers, I will distinguish four stages, namely: (1) oedipal childhood, notably the epoch of model building (1943–1953); (2) the latency period, with a focus on the development of basic skills (1953–1989); (3) adolescence, exemplified by the Human Genome Project, with its fierce conflicts, great expectations and grandiose claims (1989–2003) and (4) (...) adulthood (2003–present) during which revolutionary research areas such as molecular biology and genomics have achieved a certain level of normalcy—have evolved into a normal science. I will indicate how a psychoanalytical assessment conducted in this manner may help us to interpret and address some of the key normative issues that have been raised with regard to molecular genetics over the years, such as ‘relevance’, ‘responsible innovation’ and ‘promise management’. (shrink)

In this article, we discuss epistemological limitations relating to the use of ethnoracial categories in biomedical research as devised by the Office of Management and Budget’s institutional guidelines. We argue that the obligation to use ethnoracial categories in genomics research should be abandoned. First, we outline how conceptual imprecision in the definition of ethnoracial categories can generate epistemic uncertainty in medical research and practice. Second, we focus on the use of ethnoracial categories in medical genetics, particularly genomics-based precision medicine, (...) where ethnoracial identity is understood as a proxy for medically relevant differences among individuals. Notably, extensive criticisms have been made already against the genetic interpretation of races, but, nonetheless, the concept of race remains a key element of contemporary genomics. This motivates us to explore possible reasons why such criticisms may have been ineffective in redirecting attention to other (non-race-based) ways of controlling for human variability. We contend that popular arguments against the idea that human races have a genetic basis, though convincing in many respects, are not sufficient to exclude the pragmatic use of race and ethnicity as proxies for genetic variability related to complex phenotypes. Finally, we provide two further arguments to support the idea that ethnoracial categories are unlikely to provide meaningful insights into medical genetics, which implies that even the interpretation of race as a useful tool to stratify disease risk is unwarranted. (shrink)

How can researchers use race, as they do now, to conduct health-care studies when its very definition is in question? The belief that race is a social construct without “biological authenticity” though widely shared across disciplines in social science is not subscribed to by traditional science. Yet with an interdisciplinary approach, the two horns of the social construct/genetics dilemma of race are not mutually exclusive. We can use traditional science to provide a rigorous framework and use a social-science approach so (...) that “invisible” factors are used to adjust the design of studies on an as-needed basis. One approach is to first observe health-care outcomes and then categorize the outcomes, thus removing genetic differences as racial proxies from the design of the study. From the outcomes, we can then determine if there is a pattern of conceivable racial categories. If needed, we can apply dynamic notions of race to acknowledge bias without prejudice. We can use them constructively to improve outcomes and reduce racial disparities. Another approach is nearly identical but considers race not at all: While analyzing outcomes, we can determine if there are biological differences significant enough to identify classifications of humans. That is, we look for genetic patterns in the outcomes and classify only those patterns. There is no attempt to link those patterns to race. (shrink)

Extending the application of preimplantation genetic diagnosis (PGD) to screen embryos for non-medical traits such as gender, height and intelligence, raises serious moral, legal, and social issues. In this paper I consider the possibility of using PGD to select the sexual orientation of offspring. After considering ®ve potential objections, I conclude that parents should be permitted to use PGD to choose the sexual orientation of their children.

On October 3, 2022, the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022 was awarded to Svante Pääbo “for his discoveries concerning the genomes of extinct hominins and human evolution”. Svante Pääbo is a Swedish geneticist specializing in evolutionary genetics and contributing to the foundation of paleogenetics.

The majority of German specialists in reproductive medicine opposes preimplantation sex selection for nonmedical reasons while recommending preimplantation sex selection for medical reasons, e.g. X-linked diseases like haemophilia.

Since the human genome was decoded, great emphasis has been placed on the unique, personal nature of the genome, along with the benefits that personalized medicine can bring to individuals and the importance of safeguarding genetic privacy. As a result, an equally important aspect of the human genome – its common nature – has been underappreciated and underrepresented in the ethics literature and policy dialogue surrounding genetics and genomics. This article will argue that, just as the personal nature (...) of the genome has been used to reinforce individual rights and justify important privacy protections, so too the common nature of the genome can be employed to support protections of the genome at a population level and policies designed to promote the public's wellbeing. In order for public health officials to have the authority to develop genetics policies for the sake of the public good, the genome must have not only a common, but also a public, dimension. This article contends that DNA carries a public dimension through the use of two conceptual frameworks: the common heritage framework and the common resource framework. Both frameworks establish a public interest in the human genome, but the CH framework can be used to justify policies aimed at preserving and protecting the genome, while the CR framework can be employed to justify policies for utilizing the genome for the public benefit. A variety of possible policy implications are discussed, with special attention paid to the use of large-scale genomics databases for public health research. (shrink)

Research in pharmacogenomics and precision medicine has recently introduced the concept of Polygenic Scores (PGSs), namely, indexes that aggregate the effects that many genetic variants are predicted to have on individual disease risk. The popularity of PGSs is increasing rapidly, but surprisingly little attention has been paid to the idealisations they make about phenotypic development. Indeed, PGSs rely on quantitative genetics models and methods, which involve considerable theoretical assumptions that have been questioned on various grounds. This comes with (...) epistemological and ethical concerns about the use of PGSs in clinical decision-making. In this paper, I investigate to what extent idealisations in genetics models can impact the data gathering and clinical interpretation of genomics findings, particularly the calculation and predictive accuracy of PGSs. Although idealisations are considered ineliminable components of scientific models, they may be legitimate or not depending on the epistemic aims of a model. I thus analyse how various idealisations have been introduced in classical models and progressively readapted throughout the history of genetic theorising. Notably, this process involved important changes in the epistemic purpose of such idealisations, which raises the question of whether they are legitimate in the context of contemporary genomics. (shrink)

This chapter argues that scientific and philosophical progress in our understanding of the living world requires that we abandon a metaphysics of things in favour of one centred on processes. We identify three main empirical motivations for adopting a process ontology in biology: metabolic turnover, life cycles, and ecological interdependence. We show how taking a processual stance in the philosophy of biology enables us to ground existing critiques of essentialism, reductionism, and mechanicism, all of which have traditionally been associated with (...) substance ontology. We illustrate the consequences of embracing an ontology of processes in biology by considering some of its implications for physiology, genetics, evolution, and medicine. And we attempt to locate the subsequent chapters of the book in relation to the position we defend. (shrink)

Jeremy R. Garrett claims that the nature and scope of our rescue duties cannot be properly understood and addressed without reference to social context or institutional background conditions. In my comment I focus not on social or institutional but on psychological background conditions that are also necessary for the conceptualization of rescue cases. These additional conditions are of crucial importance since an entire paradigm of “rescue medicine” is founded, as Garret notices, on the powerful and immediate “impulse to rescue” (...) (Garrett 2015). I understand this “impulse” as the preference toward identified victims, and I argue that it may sometimes distort genuine moral judgments in rescue cases. (shrink)

Mitochondrial DNA (mtDNA) diseases are a group of neuromuscular diseases that often cause suffering and premature death. New mitochondrial replacement techniques (MRTs) may offer women with mtDNA diseases the opportunity to have healthy offspring to whom they are genetically related. MRTs will likely be ready to license for clinical use in the near future and a discussion of the ethics of the clinical introduction ofMRTs is needed. This paper begins by evaluating three concerns about the safety of MRTs for clinical (...) use on humans: (1) Is it ethical to use MRTs if safe alternatives exist? (2) Would persons with three genetic contributors be at risk of suffering? and (3) Can society trust that MRTs will be made available for humans only once adequate safety testing has taken place, and that MRTs will only be licensed for clinical use in a way that minimises risks? It is then argued that the ethics debate about MRTs should be reoriented towards recommendingways to reduce the possible risks of MRT use on humans. Two recommendations are made: (1) licensed clinical access to MRTs should only be granted to prospective parents if they intend to tell their children about their MRT conception by adulthood; and (2) sex selection should be used in conjunction with the clinical use ofMRTs, in order to reduce transgenerational health risks. (shrink)

In this article, we analyse how researchers use the categories of race and ethnicity with reference to genetics and genomics. We show that there is still considerable conceptual “messiness” (despite the wide-ranging and popular debate on the subject) when it comes to the use of ethnoracial categories in genetics and genomics that among other things makes it difficult to properly compare and interpret research using ethnoracial categories, as well as draw conclusions from them. Finally, we briefly reconstruct some of the (...) biases of reductionism to which geneticists (as well as other researchers referring to genetic methods and explanations) are particularly exposed to, and we analyse the problem in the context of the biologization of ethnoracial categories. Our work constitutes a novel, in-depth contribution to the debate about reporting race and ethnicity in biomedical and health research. First, we reconstruct the theoretical background assumptions about racial ontology which researchers implicitly presume in their studies with the aid of a sample of recent papers published in medical journals about COVID-19. Secondly, we use the typology of the biases of reductionism to the problem of biologization of ethnoracial categories with reference to genetics and genomics. (shrink)

Many arguments have been made against gene editing. This paper addresses the commonly invoked argument that gene editing violates human dignity and is ultimately a subversion of human nature. There are several drawbacks to this argument. Above all, the concept of what human dignity means is unclear. It is not possible to condemn a practice that violates human dignity if we do not know exactly what is being violated. The argument’s entire reasoning is thus undermined. Analyses of the arguments involved (...) in this discussion have often led to the conclusion that gene editing contravenes the principle of genetic identity (genetic immutability) thereby subverting a requisite of human dignity and ultimately threatening human nature. This paper refutes these arguments and shows that any opposition to gene editing cannot rely on the human dignity argument. (shrink)

This paper focuses on Precision Public Health (PPH), described in the scientific literature as an effort to broaden the scope of precision medicine by extrap- olating it towards public health. By means of the “All of Us” (AoU) research pro- gram, launched by the National Institutes of Health in the U.S., PPH is being devel- oped based on health data shared through a broad range of digital tools. PPH is an emerging idea to harness the data collected for precision (...) medicine to be able to tai- lor preventive interventions for at-risk groups. The character of these data concern genetic identity, lifestyle and overall health and therefore affect the ‘intimacy’ of personhood. Through the concept of biological citizenship, we elucidate how AoU and its recruitment tactics, by resonating ‘diversity’, at the same time appeal to and constitute identity, defining individuals as ‘data sharing subjects’. Although PPH is called for; the type of bio-citizenship that is enacted here, has a particular definition, where participant recruitment focuses on ‘citizenship’ in terms of empowerment (front), it is the ‘bio’ prefix that has become the main focus in terms of research. i.e. biosubjectivities vs biocapital. This raises the question whether the societal chal- lenges that often underlie public health issues can be sufficiently dealt with based on the way ‘diversity’ is accounted for in the program. We suggest that the AoU still risks of harming underrepresented groups based on the preconditions and the design of the program. (shrink)

Two decades ago, Rolf Landauer (1991) argued that “information is physical” and ought to have a role in the scientific analysis of reality comparable to that of matter, energy, space and time. This would also help to bridge the gap between biology and mathematics and physics. Although it can be argued that we are living in the ‘golden age’ of biology, both because of the great challenges posed by medicine and the environment and the significant advances that have been (...) made—especially in genetics and molecular and cell biology—we feel that information as an essential aspect of life has been neglected, or at least misunderstood. We therefore summon Maxwell’s Demon and its distant relative the ratchet, and apply these to biology. (shrink)

Current developments in reproductive technology forecast that in the foreseeable future artificially generated gametes might be presented as a possible fertility treatment for infertile couples and for homosexual couples desiring to have children genetically originating from both partners. It is important to evaluate the ethical issues connected to this technology before its emergence. This article first reviews the meaning that gametes (sperm and eggs) might have to those who procreate, as well as their ontology. From this, suggestions are made as (...) to what qualities artificially generated gametes need to be truly called gametes. Finally, different proposed routes for artificial gamete generation are examined on the basis of these qualities, with their prospective problems and advantages highlighted. Autotransplanted gametes (or their progenitors) generated solely from patient-derived tissue are deemed to be the most ethically suitable route for the development of this technology. (shrink)

In The Future of Human Nature, Jürgen Habermas raises the question of whether the embryonic genetic diagnosis and genetic modification threatens the foundations of the species ethics that underlies current understandings of morality. While morality, in the normative sense, is based on moral interactions enabling communicative action, justification, and reciprocal respect, the reification involved in the new technologies may preclude individuals to uphold a sense of the undisposability of human life and the inviolability of human beings that is (...) necessary for their own identity as well as for reciprocal relations. Engaging with liberal bioethics and Catholic approaches to bioethics, the article clarifies how Habermas’ position offers a radical critique of liberal autonomy while maintaining its postmetaphysical stance. The essay argues that Habermas’ approach may guide the question of rights of future generations regarding germline gene editing. But it calls for a different turn in the conversation between philosophy and theology, namely one that emphasizes the necessary attention to rights violations and injustices as a common, postmetaphysical starting point for critical theory and critical theology alike. In 2001, Jürgen Habermas published a short book on questions of biomedicine that took many by surprise.[1] To some of his students, the turn to a substantive position invoking the need to comment on a species ethics rather than outlining a public moral framework was seen as the departure from the “path of deontological virtue,”[2] and at the same time a departure from postmetaphysical reason. Habermas’ motivation to address the developments in biomedicine had certainly been sparked by the intense debate in Germany, the European Union, and internationally on human cloning, pre-implantation genetic diagnosis, embryonic stem cell research, and human enhancement. He turned to a strand of critical theory that had been pushed to the background by the younger Frankfurt School in favor of cultural theory and social critique, even though it had been an important element of its initial working programs. The relationship of instrumental reason and critical theory, examined, among others, by Max Horkheimer, Theodor W. Adorno, and Herbert Marcuse and taken up in Habermas’ own Knowledge and Interest and Theory of Communicative Action became ever-more actual with the development of the life sciences, human genome analysis, and genetic engineering of human offspring. Today, some of the fictional scenarios discussed at the end of the last century as “science fiction” have become reality: in 2018, the first “germline gene-edited” children were born in China.[3] Furthermore, the UK’s permission to create so-called “three-parent” children may create a legal and political pathway to hereditary germline interventions summarized under the name of “gene editing.”In this article, I want to explore Habermas’ “substantial” argument in the hope that philosophy and theology become allies in their struggle against an ever-more reifying lifeworld, which may create a “moral void” that would, at least from today’s perspective, be “unbearable”, and for upholding the conditions of human dignity, freedom, and justice. I will contextualize Habermas’ concerns in the broader discourse of bioethics, because only by doing this, his concerns are rescued from some misinterpretations.[1] Jürgen Habermas, The Future of Human Nature.[2] Ibid., 125, fn. 58. 8[3] Up to the present, no scientific publication of the exact procedure exists, but it is known that the scientist, Jiankui He, circumvented the existing national regulatory framework and may have misled the prospective parents about existing alternatives and the unprecedented nature of his conduct. Yuanwu Ma, Lianfeng Zhang, and Chuan Qin, "The First Genetically Gene‐Edited Babies: It's “Irresponsible and Too Early”," Animal Models and Experimental Medicine ; Matthias Braun, Meacham, Darian, "The Trust Game: Crispr for Human Germline Editing Unsettles Scientists and Society," EMBO reports 20, no. 2. (shrink)

In recent decades, the intertwining ideas of self-determination and well-being have received tremendous support in bioethics. Discussions regarding self-determination, or autonomy, often focus on two dimensions—the capacity of the patient and the freedom from external coercion. The practice of obtaining informed consent, for example, has become a standard procedure in therapeutic and research medicine. On the surface, it appears that patients now have more opportunities to exercise their self-determination than ever. Nonetheless, discussions of patient autonomy in the bioethics literature, (...) which focus on individual patients making particular decisions, neglect the social structure within which health-care decisions are made. Looking through the lens of disability and informed by the feminist conception of relational autonomy, this essay argues that the issue of autonomy is much more complex than the individualist model suggests. The social system and the ableist ideology impose various forms of pressure or oppressive power that can affect people’s ability to choose according to their value system. Even if such powers are not directly coercive, they influence potential parents’ decisions indirectly—they structure their alternatives in such a way that certain options are never considered as viable and other decisions must be made. This paper argues that, instead of only focusing on the individual act of decision-making, we need to pay attention to the social structure that frames people’s decision. (shrink)

Genetics research and biotechnology development - while holding the promise of improved pharmaceuticals, medical treatments, and foods - is also raising concerns about the impact of market forces on scientific inquiry, product development, and the provision of health care.

Abstract Background The first live birth following the use of a new reproductive technique, maternal spindle transfer (MST), which is a mitochondrial replacement technique (MRT), was accomplished by dividing the execution of the MST procedure between two countries, the USA and Mexico. This was done in order to avoid US legal restrictions on this technique. -/- Sources of data Academic articles, news articles, documents obtained through freedom of information requests, laws, regulations and national reports. -/- Areas of agreement MRTs are (...) new reproductive techniques that present novel ethical and legal challenges, since genetic material from three people is employed to create a child. -/- Areas of controversy Could the first MST procedure that culminated in a live birth negatively impact reproductive medicine in Mexico? -/- Growing points The USA and Mexico need specific and clear legislation on MRTs, in order for such techniques not to be governed by prior existing legislation on assisted reproduction that is inadequate for dealing with the new challenges that these techniques present. -/- Areas timely for developing research There is a pressing need for work to be done on the international governance of new reproductive techniques. (shrink)

The Neurological Disease Ontology (ND) is being developed to provide a comprehensive framework for the representation of neurological diseases (Diehl et al., 2013). ND utilizes the model established by the Ontology for General Medical Science (OGMS) for the representation of entities in medicine and disease (Scheuermann et al., 2009). The goal of ND is to include information for each disease concerning its molecular, genetic, and environmental origins, the processes involved in its etiology and realization, as well as its (...) clinical presentation including signs and symptoms. (shrink)

'An alarming and illuminating book. The story of how we have allowed private corporations to patent genes, to stockpile human tissue, and in short to make profits out of what many people feel ought to be common goods is a shocking one. No one with any interest at all in medicine and society and how they interact should miss this book, and it should be required reading for every medical student,'--Philip Pullman.

Cancer biology features the ascription of normal functions to parts of cancers. At least some ascriptions of function in cancer biology track local normality of parts within the global abnormality of the aberration to which those parts belong. That is, cancer biologists identify as functions activities that, in some sense, parts of cancers are supposed to perform, despite cancers themselves having no purpose. The present paper provides a theory to accommodate these normal function ascriptions—I call it the Modeling Account of (...) Normal Function (MA). MA comprises two claims. First, normal functions are activities whose performance by the function-bearing part contributes to the self-maintenance of the whole system and, thereby, results in the continued presence of that part. Second, MA holds that models of system-level activities that are (partly) constitutive of self-maintenance are improved by including a representation of the relevant function-bearing part and by making reference to the activity/activities that part performs which contribute(s) to those system-level activities. I contrast MA with two other accounts that seek to explicate the ascription of normal functions in biology, namely, the organizational account and the selected effects account. Both struggle to extend to cancer biology. However, I offer ecumenical readings which allow them to recover some ascriptions of normal function to parts of cancers. So, though I contend that MA excels in this respect, the purpose of this paper is served if it provides materials for bridging the gap between cancer biology, philosophy of cancer, and the literature on function. (shrink)

Introductory and advanced textbooks in bioethics focus almost entirely on issues that disproportionately affect disabled people and that centrally deal with becoming or being disabled. However, such textbooks typically omit critical philosophical reflection on disability, lack engagement with decades of empirical and theoretical scholarship spanning the social sciences and humanities in the multidisciplinary field of disability studies, and avoid serious consideration of the history of disability activism in shaping social, legal, political, and medical understandings of disability over the last fifty (...) years. For example, longstanding discussions on topics such as euthanasia, physician aid-in-dying, pre-implantation genetic diagnosis, prenatal testing, selective abortion, enhancement, patient autonomy, beneficence, non-maleficence, and health care rationing all tend to be premised on shared and implicit assumptions regarding disability, especially in relation to quality of life, yet with too little recognition of the way that “disability” is itself a topic of substantial research and scholarly disagreement across multiple fields. This is not merely a concern for academic and medical education; as an applied field tied to one of the largest economic sectors of most industrialized nations, bioethics has a direct impact on healthcare education, practice, policy, and, thereby, the health outcomes of existing and future populations. It is in light of these pressing issues that the Disability Bioethics Reader is the first reader to introduce students to core bioethical issues and concepts through the lens of critical disability studies and philosophy of disability. The Disability Bioethics Reader will include over thirty-five chapters covering key areas such as: critical histories and state-of-the-field analyses of modern medicine, bioethics, disability studies, and philosophy of medicine; methods in bioethics; concerns at the edge- and end-of-life; enhancement; disability, quality of life, and well-being; prenatal testing and abortion; invisible disabilities; chronic illness; healthcare justice; genetics and genomics; intellectual disability and neurodiversity; ethics and diagnosis; and epistemic injustice in healthcare. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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As eugenics is defined, it is very difficult to make a clear distinction between science (medicine, genetic engineering) and eugenics as a included field. And to set a line over which genetic engineering should not go further, according to moral, legal and religious norms. If we accept the help of genetics in finding ways to fight cancer, diabetes, or HIV, we also accept positive eugenics as they are defined now. And if we accept genetic screening, and (...) interventions on the unborn baby, or abortion, we also implicitly accept negative eugenics. In addition, at government level, although eugenics are officially denied, it has been legalized in many countries until recently, and is still accepted and legalized, albeit in subtle forms, even these days. The section Introduction defines the term and classification modes. The section History of Eugenics follows eugenics from the ancient period, the introduction of eugenics by Francis Galton, the practice of eugenics as a state policy in various countries, and the present eugenics (liberal eugenics). I then analyze various issues raised by the Ethics of Liberal Eugenics, and I have developed a special section for the Future of Eugenics, focusing on the human genome project. Finally, in the Conclusions, I express my personal views on the current practice of eugenics. -/- CONTENTS: -/- Abstract Introduction New Eugenics The Future of Eugenics Conclusions Bibliography -/- DOI: 10.13140/RG.2.2.28662.45120. (shrink)

The main concern of the first eugenists, such as Karl Pearson and Walter Weldon of University College London , were the perceived intelligence factors considered to be correlated with the social class. In his speech "Darwinism, Medical Progress and Eugenics", Karl Pearson equates eugenics with a field of medicine. Some areas of medicine that are not commonly recognized as eugenic affect the human genes background. These include sterilization and surgical techniques that allow the functioning of reproductive organs. Even (...) medicines that do not directly involve reproductive organs can alter the gene pool. Genetic abnormalities in such individuals are thus duplicated, modifying the genetic background. On this basis, such practices are widely accepted as more radical eugenic processes. (shrink)

This is not a perfect book, but it is unique, and if you skim the first 400 or so pages, the last 300 (of some 700) are a pretty good attempt to apply what's known about behavior to social changes in violence and manners over time. The basic topic is: how does our genetics control and limit social change? Surprisingly he fails to describe the nature of kin selection (inclusive fitness) which explains much of animal and human social life. He (...) also (like nearly everyone) lacks a clear framework for describing the logical structure of rationality (LSR—John Searle’s preferred term) which I prefer to call the Descriptive Psychology of Higher Order Thought (DPHOT). He should have said something about the many other ways of abusing and exploiting people and the planet, since these are now so much more severe as to render other forms of violence nearly irrelevant. Extending the concept of violence to include the global long-term consequences of replication of someone’s genes, and having a grasp of the nature of how evolution works (i.e., kin selection) will provide a very different perspective on history, current events, and how things are likely to go in the next few hundred years. One might start by noting that the decrease in physical violence over history has been matched (and made possible) by the constantly increasing merciless rape of the planet (i.e., by people's destruction of their own descendant’s future). Pinker (like most people most of the time) is often distracted by the superficialities of culture when it’s biology that matters. See my recent reviews of Wilson’s ‘The Social Conquest of Earth’ and Nowak and Highfield’s ‘SuperCooperators’ here and on the net for a brief summary of the vacuity of ‘true altruism’ (group selection), and the operation of kin selection and the uselessness and superficiality of describing behavior in cultural terms. -/- This is the classic nature/nurture issue and nature trumps nurture --infinitely. What really matters is the violence done to the earth by the relentless increase in population and resource destruction (due to medicine and technology and conflict suppression by police and military). About 200,000 more people a day (another Las Vegas every 10 days, another Los Angeles every month), the 6 tons or so of topsoil going into the sea/person/year –about 1% of the world’s total disappearing yearly, etc. mean that unless some miracle happens the biosphere and civilization will largely collapse during next two centuries, and there will be starvation, misery and violence of every kind on a staggering scale. People's manners, opinions and tendencies to commit violent acts are of no relevance unless they can do something to avoid this catastrophe, and I don't see how that is going to happen. There is no space for arguments, and no point either (yes I'm a fatalist), so I'll just make a few comments as though they were facts. Don't imagine I have a personal stake in promoting one group at the expense of others. I am 78, have no descendants and no close relatives and do not identify with any political, national or religious group and regard the ones I belong to by default as just as repulsive as all the rest. -/- Parents are the worst Enemies of Life on Earth and, taking the broad view of things, women are as violent as men when one considers the fact that women's violence (like most of that done by men) is largely done in slow motion, at a distance in time and space and mostly carried out by proxy -by their descendants and by men. Increasingly, women bear children regardless of whether they have a mate and the effect of stopping one woman from breeding is on average much greater than stopping one man, since they are the reproductive bottleneck. One can take the view that people and their offspring richly deserve whatever misery comes their way and (with rare exceptions) the rich and famous are the worst offenders. Meryl Streep or Bill Gates or J.K Rowling and each of their kids may destroy 50 tons of topsoil each per year for generations into the future, while an Indian farmer and his may destroy 1 ton. If someone denies it that's fine, and to their descendants I say "Welcome to Hell on Earth"(WTHOE). -/- The emphasis nowadays is always on Human Rights, but it is clear that if civilization is to stand a chance, Human Responsibilities must replace Human Rights. Nobody gets rights without being a responsible citizen and the first thing this means is minimal environmental destruction. The most basic responsibility is no children unless your society asks you to produce them. A society or a world that lets people breed at random will always be exploited by selfish genes until it collapses (or reaches a point where life is so horrific it's not worth living). If society continues to maintain Human Rights as primary, to their descendants one can say with confidence "WTHOE". -/- Those wishing a comprehensive up to date framework for human behavior from the modern two systems view may consult my book ‘The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language in Ludwig Wittgenstein and John Searle’ 2nd ed (2019). Those interested in more of my writings may see ‘Talking Monkeys--Philosophy, Psychology, Science, Religion and Politics on a Doomed Planet--Articles and Reviews 2006-2019 3rd ed (2019), The Logical Structure of Human Behavior (2019), and Suicidal Utopian Delusions in the 21st Century 4th ed (2019) . (shrink)

This is an excellent review of gene/environment interactions on behavior and, in spite of being a bit dated, is an easy and worthwhile read. They start with twin studies which show the overwhelming impact of genetics on behavior. They note the increasingly well known studies of Judith Harris which extend and summarize the facts that shared home environment has almost no effect on behavior and that adopted children grow up to be as different from their stepbrothers and sisters as people (...) chosen at random. One basic point that they (and nearly all who discuss behavioral genetics) fail to note is that the hundreds (thousands depending on your viewpoint) of human behavioral universals, including all the basics of our personalities, are 100% determined by our genes, with no variation in normals. Everyone sees a tree as a tree and not a stone, seeks and eats food, gets angry and jealous etc. So, what they are mostly talking about here is how much environment (culture) can affect the degree to which various traits are shown, rather than their appearance. Finally, they discuss eugenics in the usual politically correct fashion, failing to note that we and all organisms are the products of nature’s eugenics and that attempts to defeat natural selection with medicine, agriculture, and civilization as a whole, are disastrous for any society that persists. As much as 50% of all conceptions, or some 100 million/year, end in early spontaneous abortion, nearly all without the mother being aware. This natural culling of defective genes drives evolution, keeps us relatively genetically sound and makes society possible. However, it is now clear that overpopulation will destroy the world before dysgenics has a chance. -/- Those wishing a comprehensive up to date account of Wittgenstein, Searle and their analysis of behavior from the modern two systems view may consult my article The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language as Revealed in Wittgenstein and Searle (2016). Those interested in all my writings in their most recent versions may download from this site my e-book ‘Philosophy, Human Nature and the Collapse of Civilization Michael Starks (2016)- Articles and Reviews 2006-2016’ by Michael Starks First Ed. 662p (2016). -/- All of my papers and books have now been published in revised versions both in ebooks and in printed books. -/- Talking Monkeys: Philosophy, Psychology, Science, Religion and Politics on a Doomed Planet - Articles and Reviews 2006-2017 (2017) https://www.amazon.com/dp/B071HVC7YP. -/- The Logical Structure of Philosophy, Psychology, Mind and Language in Ludwig Wittgenstein and John Searle--Articles and Reviews 2006-2016 (2017) https://www.amazon.com/dp/B071P1RP1B. -/- Suicidal Utopian Delusions in the 21st century: Philosophy, Human Nature and the Collapse of Civilization - Articles and Reviews 2006-2017 (2017) https://www.amazon.com/dp/B0711R5LGX . (shrink)

A recent study by Castellani et al. (JAMA 302(23):2573–2579, 2009) describes the population-level effects of the choices of individuals who underwent molecular carrier screening for cystic fibrosis (CF) in Veneto, in the northeastern part of Italy, between 1993 and 2007. We discuss some of the ethical issues raised by the policies and individual choices that are the subject of this study. In particular, (1) we discuss the ethical issues raised by the acquisition of genetic information through antenatal carrier testing; (...) (2) we consider whether by choosing to procreate naturally these couples can harm the resulting child and/or other members of society, and what the moral implications of such harm would be; (3) we consider whether by choosing to avoid natural procreation carrier couples can harm current or future individuals affected by cystic fibrosis; (4) we discuss whether programs that make carrier testing available can be considered eugenic programs. (shrink)

The mantra that "the best way to predict the future is to invent it" (attributed to the computer scientist Alan Kay) exemplifies some of the expectations from the technical and innovative sides of biomedical research at present. However, for technical advancements to make real impacts both on patient health and genuine scientific understanding, quite a number of lingering challenges facing the entire spectrum from protein biology all the way to randomized controlled trials should start to be overcome. The proposal in (...) this chapter is that philosophy is essential in this process. By reviewing select examples from the history of science and philosophy, disciplines which were indistinguishable until the mid-nineteenth century, I argue that progress toward the many impasses in biomedicine can be achieved by emphasizing theoretical work (in the true sense of the word 'theory') as a vital foundation for experimental biology. Furthermore, a philosophical biology program that could provide a framework for theoretical investigations is outlined. (shrink)