DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. Pathways to Pregnancy and Parturition. Current Conception Inc, v. 1, p. 8-76, 1997. ZARCO, L. Diferenciación sexual. In. PORTA, L. R.; MEDRANO, J. H. H. Fisiología reproductiva de los animales domésticos. Cidade do México: FMVZ-UNAM, 2018. -/- REALIZAÇÃO -/- . (shrink)

My task for this paper is threefold. First, I’ll discuss the notion of a Christian worldview which has been aptly articulated and defended by David Naugle. In particular, I’ll focus on the way in which a worldview in general is a systematic way of thinking, and how a Christian worldview in particular, is structured in terms of the creation, fall, redemption, and consummation of all things. Second, I’ll discuss Alvin Plantinga’s advice to Christian philosophers in light of what has been (...) said about developing a Christian worldview in which I’ll focus on how developing a Christian worldview and the particular tasks of a Christian philosopher are uniquely and intricately linked. Third, I’ll discuss the life and work of St. Thomas Aquinas who I’ll argue provides a model for developing a Christian worldview and accomplishing the tasks of the Christian philosopher. -/- . (shrink)

My task for this paper is threefold. First, I’ll discuss the notion of a Christian worldview which has been aptly articulated and defended by David Naugle. In particular, I’ll focus on the way in which a worldview in general is a systematic way of thinking, and how a Christian worldview in particular, is structured in terms of the creation, fall, redemption, and consummation of all things. Second, I’ll discuss Alvin Plantinga’s advice to Christian philosophers in light of what has been (...) said about developing a Christian worldview in which I’ll focus on how developing a Christian worldview and the particular tasks of a Christian philosopher are uniquely and intricately linked. Third, I’ll discuss the life and work of St. Thomas Aquinas who I’ll argue provides a model for developing a Christian worldview and accomplishing the tasks of the Christian philosopher. -/- . (shrink)

Much of our knowledge of the world depends on the testimony of experts. Experts sometimes change their minds and disagree with each other. What ought a novice do when an expert changes their mind? This dissertation provides an account of when expert conversion is epistemically significant and how the novice ought to rationally defer to expert conversion. In answering when expert conversion is epistemically significant, I provide a diagnostic tool that emphasizes the conversion seeming to be evidence-based and that there (...) is an absence of cognitive biases on the part of the converting expert. In answering how the novice ought to rationally defer to a converting expert I give two principles. First, I give a principle for determining when an expert is trustworthy and second under what further conditions a novice rationally or legitimately trusts a converting expert. (shrink)

Jerry Fodor has argued that concept acquisition cannot be a psychological or “rational-causal” process, but can only be a “brute-causal” process of acquisition. This position generates the “doorknob  DOORKNOB” problem: why are concepts typically acquired on the basis of experience with items in their extensions? I argue that Fodor’s taxonomy of causal processes needs supplementation, and characterize a third type: what I call “intelligible-causal processes.” Armed with this new category I present what I regard as a better response than (...) Fodor’s to the doorknob  DOORKNOB problem. (shrink)

This paper’s aim is to establish an explanation for the separation of Northern minds, by examining the influence of a variety of factors on the shaping of people’s sense of identity at the time. Near the end of the 16th century the Groningers had proven to be a people with a mind of their own—impetuous, unruly and, in the end, unwilling to join the Republic in its efforts to liberate itself from its oppressive Spanish overlord. One by one the Dutch (...) cities had joined the revolution, but the city of Groningen refused. The ‘Ommelanden’—the city’s surrounding territory—however, did not—laying bare a critical disagreement between two ‘classes’: the Saxon city elite and the predominantly Frisian countryside nobles (Dutch plural: landjonkers/jonkheren). (shrink)

Аннотация Понятие «парресия» впервые появляется в греческой литературе в V в. до н. э. Парресия — это возможность говорить свободно и открыто, не считаясь с авторитетами, говорить то, что без этого права может привести к наказанию или смерти. Парресия позволяла говорить правду властям, принося пользу тому, кто властвует, кому зачастую не хватает понимания сути реального положения дел. 1 Перевод статьи выполнен С. В. Борисовым по изданию: Tillmanns, Maria daVenza (2022). “How Parrhesia in Doing Philosophy With Children: Develops Their Touchstones of (...) Reality”. International Journal of Philosophical Practice, vol. 8, no. 1, pp. 1-11. В своей книге «Занятия философией с детьми в начальной школе: сложная деятельность» Берри Хисен утверждает, что занятие философией с детьми является формой парресии, поскольку побуждает детей говорить свободно и открыто. Парресия изменяет отношения между взрослым и ребенком. Серьезное отношение взрослых к детям как полноправным гражданам дает детям возможность серьезно относиться к себе, а также нести ответственность за свои мысли и чувства. Обосновывая свои мысли и чувства и прислушиваясь к мнению своих сверстников, дети становятся критическими слушателями не только других, но и самих себя. Они узнают, что то, что они думают и чувствуют, имеет вес, имеет значение в глазах других, что повышает самооценку. В процессе философствования дети также вырабатывают свои собственные критерии («пробные камни») реальности. Более того, для ощущения целостности и обоснованности того, кто мы есть, необходимо самопознание, что дает нам осознание цели и направления развития. (shrink)

In our reply to critiques of our GLP-1 receptor agonist allocation framework, we explain that using potential years of life lost (PYLL) as a metric addresses racial health disparities without explicitly allocating resources based on race. This approach is "racism-conscious" and has legal and ethical challenges over race-based approaches. Meanwhile, though acknowledging the importance of cardiovascular risk assessment, we maintain in response to other interlocutors that focusing solely on immediate risk would ignore the broader goal of mitigating disadvantage. We emphasize (...) that our framework balances multiple ethical objectives beyond just maximizing medical benefits. (shrink)

Co-authored research paper written with José Vela Castillo on the subject of Pablo Román's wall of 1,000 images, Vienna, 2013. -/- “Vienna” or “The Wall” is an ongoing project by architect/artist Pablo Román that, upon its completion, will consist of the round number of 1,000 images taped onto an off-white wall. One of the many walls he has designed/produced in the past months (architectural or otherwise), its elementary condition is at the same time enhanced and diminished by its very presence (...) as wall-cum-images, or as images-out-of-a-wall, eroding its foundational condition to a flickering-tele-techno-pixelated spectral apparatus. Its radically modern and outdated presence reconfigures contemporary reflections on what architecture and what the modern is, indirectly referencing “Fundamentals,” the 2014 Venice Architecture Biennale curated by Rem Koolhaas. (shrink)

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, such as semaglutide, and dual GLP-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonists, such as tirzepatide, have been found to be effective for treating obesity and diabetes, significantly reducing weight and the risk or predicted risk of adverse cardiovascular events. There is a global shortage of these medications that could last several years and raises questions about how limited supplies should be allocated. We propose a fair-allocation framework that enables evaluation of the ethics of current (...) practices and could guide governments, professional societies, and physicians in allocation decisions. (shrink)

This Viewpoint analyzes policies for covering GLP-1 receptor agonist drugs for obesity treatment across 13 high-income countries. It identifies four key lessons for developing coverage policies: 1) using up-to-date cost-effectiveness analyses that incorporate new evidence of benefits, 2) negotiating lower prices while preserving innovation incentives, 3) prioritizing coverage for specific populations rather than issuing blanket denials, and 4) treating obesity medications similarly to high-cost drugs for other conditions. It argues that blanket coverage denials are unethical and that countries should implement (...) targeted coverage policies that maximize benefits while managing costs. (shrink)

Статья посвящена обоснованию смены парадиг- мы в философии для детей, а именно тому, что философия для детей сама может привнести в академическую философию, а не наоборот. Сме- на парадигмы связана с раскрытием категории «отношение» (М. Бубер, Д. Бом). Это априорное отношение к миру формирует основу для инту- итивного знания о нем, поскольку интуитивное мышление исходит из полного участия человека в «переживаемом отношении» с бытием. Вместо акцентирования внимания на том, как можно развить у детей навыки критического мышления посредством абстрактного мышления, необхо- (...) димо сосредоточиться на неявном, конкретном мыслительном процессе, поскольку именно он лежит в основе мышления. (shrink)

Part 1 in a two-part work , Jacob Parr , the author , has written his first thoughts while he reads a book by Averroes for the first time . Part 2 will be written while reading a book by Nicholas de Autrecourt that specifically mentions Averroes . -/- In Writing while Reading : Part 1 , you dear reader will find a short refutation against Speculative Philosophy , various contexts addressed among the commentary , wondrously tidy analysis-scopes , some (...) attempts at humor , scholarly references , but most importantly , you will find not any reference to Bernardus Placidus Johann Nepomuk Bolzano nor to anything Bolzano said while lecturing at the Prague University , especially not during 1818 . -/- The reader will also find the author Jacob Roman Parr elucidating a certain maneuver in Neo-Aristotlean proof-theory , though not without the author addressing contradictions . The author provides various apologies along . The author does not wish to apologize about being exact in keeping the definition for contrary distinct from opposite for Aristotelians . Writing while Reading : Part 1 : First-Pass Thoughts , Early Arg-Line Consideration , Refutations , Commentary , Textual Excursions , Mostly From-Memory Argument Construction : Jacob R. Parr Reads Averroes’s De Substantia Orbis is 38 pages in length . -/- . (shrink)

Introductory chapter to the book, Indigenous Sustainable Wisdom.

Comentario 1°, desde un enfoque transcultural, en el marco de la tesis “Un Estudio en Metodología Intertextual y Exegética en Salmo 91” cuanto al uso conjugado de la figura del רגל en posición de sujeto gramatical del verbo מוט, uso que la referida investigación percibe, debido a su frecuencia y estabilidad, como una fraseología. (fecha de publicación del comentario en Academiaedu: 2/6/2022) . . . . Nada de lo que voy a decir a continuación es conclusivo, yo solamente estoy argumentando, (...) especulando, indagando… aún es bastante prematuro el pensamiento, sin embargo, lo que sigue, es una “exposición” conjetural en el sentido que hay evidencias como para poder hablar de ello con cierta necesidad y algo de certeza, de hecho, ya lo hacen y yo, también, lo estoy trabajando. . . . . Una vez que finalicé la tesis decidí sacar del centro _no lo abandoné, lo sigo trabajando paralelamente_ de mi atención al objeto central de la investigación (en este caso, la tradición literaria hebrea comúnmente denominada el “Salmo 91”, o, siendo más técnico, los manuscritos 11Q11 y 4Q84 datados de alrededor de 2000 años según The Leon Levy Dead Sea Scrolls Digital Library) para devotar atención a dos palabras en especial de entre aquellas que pude analizar en aquel momento las cuales denotan tener importantes implicaciones no solamente, como pude ver, en la construcción del pensamiento implicado en los manuscritos hebreos y griegos con los cuales traté entonces sino que, también, de aquél que se puede observar en parte de la producción de algunas sociedades antiguas puesto de manifiesto por la arqueología, en este caso, hablo la figura del רגל (traducido frecuentemente como “pie”) en posición de sujeto gramatical del verbo מוט (a menudo traducido como “tropezar”; ver la tesis para saber mi posicionamiento respecto a dichas traducciones, entonces). Como expuse en la investigación y lo repito aquí, hay un aparente problema entre la forma hebrea de los textos analizados y su versión griega en el hecho de que si bien los autores hebreos llevados en cuenta parecen consensuar cuánto al uso del sustantivo רגל asociado al verbo מוט, lo mismo no es cierto cuando vamos a sus versiones griegas puesto que se observa el uso de diferentes verbos griegos para traducir מוט, lo que me hizo querer tratar de entender (ver tesis pata conocer mí reflexión al respecto, entonces), por un lado, qué circunstancias o pensamientos en la mente del traductor, o, traductores, pudieron haberle guiado a optar por diferentes traducciones griegas para un único termino hebreo (decir que el flujo de la traducción es del hebreo al griego no es algo totalmente seguro, pudo haber sido al revés e, incluso, se podría especular si no estamos delante del caso de una tradición aún más antigua la cual vino a ser transcrita tanto al griego como al hebreo, ya que hay evidencia como para pensarlo). . . . . Lo que quiero destacar, para ser más objetivo, es la relevancia de dichas palabras, sobre todo, de la figura del "pie", en diferentes culturas antiguas, en especial, la egipcia la cual, de paso, claramente hace notar su fuerte presencia en los renglones de diferentes manuscritos del Mar Muerto. El “pie” parece haber sido un tema de importancia en el antiguo Egipto (por ejemplo, pensar en la discusión del pie izquierdo adelantado de las estatuas egipcias y griegas), así como denotó serlo para varias de las composiciones hebreas tenidas en cuenta en la tesis y no hablo de su uso en referirse a un miembro, anatómicamente hablando, del cuerpo humano, sino que me refiero, como lo detallo en la investigación, a su empleo simbólico (chequear la tesis para ver mis conclusiones sobre su uso simbólico en dichos documentos, entonces). Lo ciertos es que en algún momento de nuestra historia como humanidad hemos decidido atribuirle al “pie” valores, más que simplemente mirarlo como un vehículo de locomoción. Tratar de percibir por medio de la filología y artefactos arqueológicos qué valores son estos y, sobre todo, porqué y para qué de ellos, es un ejercicio de retrospección histórica necesario sobre nuestro desarrollo como especie, en un sentido socio, antro, anato y filosófico, además de poder notar cómo influyó esta percepción en nuestra vida actual. También, me gustaría llegar a alguna conclusión, si me lo permite la evidencia, sobre la influencia del pensamiento egipcio referente al “pie” en su uso en la literatura hebrea, o, viceversa. Puede que las conclusiones de la tesis al respecto ya son relevantes como para poder echar más luz sobre esta discusión, al parecer, transcultural, si es que podemos hablar de que hay compatibilidad en cuanto a su aplicación en los distintos contextos antiguos donde se aprecia esta retorización de dicho miembro. (shrink)

Pekakak adalah salah satu tokoh yang memiliki pengetahuan mendalam dan perencanaan yang cermat. Saat fajar menyingsing, ia terlihat bertengger di atas pohon. Dengan kemampuan sempurna untuk mengontrol kecepatan penerbangan miliknya, seperti kapan harus memperlambat atau mempercepat, dia dapat dengan mudah menghitung cara optimal untuk menangkap ikan.

В средата на 80-те години съветското общество не е в криза, а в изчерпаност. До криза довежда тъкмо опитът да се преодолее тази изчерпаност. Дотогава, макар в последните години на Брежнев все по-бавно, икономиката и обществото се развиват за сметка сметка на екстензивни фактори. Това, което се опитва да направи Горбачов е да· прехвърли развитието на интензивни релси. Възможно ли е изобщо обаче интензивно развитие в рамките на егалитаристка и колективитека менталност или в икономика, която може да си позволи да (...) не се съобразява с разходите? "Социализмът е до немай къде приспособен към стратегия за оцеляване въобще, а особено в условията на "чрезвичайщина" и доколкото "мы за ценой не постоим", удържа по този път много победи, в т.ч. и икономически";,Проблемът за неефективността на съветския стопански модел продължава да се изостря". Изоставането от икономиката на САЩ непрекъснато се увеличава. Структурата на икономиката е силно деформирана в съответствие с марксизма (и особено - със сталинизма). (shrink)

In the pair of articles of which this is the first, I shall present a set of problems and philosophical proposals that have in recent years been associated with the term “relativism”. All these problems and proposals concern the question of how we should represent thought and speech about certain topics. The main issue here is whether we should model such mental states or linguistic acts as involving representational contents that are absolutely correct or incorrect, or whether, alternatively, their correctness (...) should be thought of as varying with some (more or less surprising) factor. In this, first, article, I shall discuss the general issue of relativism about representational content. I shall claim that there are legitimate ways of attributing contents that are absolute truth-bearers, and there are also equally legitimate ways of attributing relativistic representational contents. In the companion piece “Relativism 2: Semantic Content”, I look in more detail at the more specific question whether semantic contents (i.e. the contents assigned to linguistic utterances in the semantics of natural language) should be construed in an absolutist or a relativist way. (shrink)

This chapter is an overview of Giorgio Agamben's engagement, in the Homo Sacer series (1995–2014), with Aristotelian philosophy. It specifically studies Agamben's attempt to deconstruct two Aristotelian conceptual oppositions fundamental for the Western tradition of political thought: (1) that between the bare fact of being alive and "qualified" living (associated by Agamben with an alleged distinction between zōē and bios) and (2) that between potentiality (dynamis) and actuality (energeia). Agamben's concept of form-of-life (forma-di-vita), a life that is never "bare" but (...) always in the process of qualifying itself, is designed to deactivate and overcome these distinctions. In the final volume of the series, The Use of Bodies (2014), this is done with the help of the Aristotelian concepts of use (chrēsis) and habit (hexis). (shrink)

Pekakak adalah salah satu tokoh yang memiliki pengetahuan mendalam dan perencanaan yang cermat. Saat fajar menyingsing, ia terlihat bertengger di atas pohon. Dengan kemampuan sempurna untuk mengontrol kecepatan penerbangan miliknya, seperti kapan harus memperlambat atau mempercepat, dia dapat dengan mudah menghitung cara optimal untuk menangkap ikan. Ditambah pengalamannya menangani ikan di kolam, dia bisa tahu dari jauh mana ikan yang besar, kecil, gesit, atau kelam. Hanya dengan menangkap ikan pada saat yang paling tepat, dia bisa menghemat banyak waktu untuk merenungkan (...) hal-hal duniawi. Mengenal dirinya sendiri, Pekakak merencanakan setiap makanan sesuai seleranya dan, dengan demikian, melacak inventaris ikannya. Ikan kecil harus menunggu, dan ikan besar harus pergi. Dia perfeksionis, dia memperhitungkan segalanya. (shrink)

The main subject of the study is the criticism of Aristotelian categorical system proposed by Plotinus. Treatises VI 1-3 focus on the problem of the possibility of thought within particular system of categories. Plotinus identifies categories with the kinds of being, being based on the tradition of such identification originated in the Plato’s “Sophist”. In some texts Aristotle himself speaks of categories as the kinds of being. The article is divided into two main parts. The first part is about Aristotle’s (...) position. I discuss the following questions: 1) what does the common name “being” mean; 2) why may the categories be the kinds of being and why should the substance be the first among the categories; 3) how are the substance and other categories related? The second part is about Plotinus’ criticism. Plotinus asserts 1) that not the substance, but being is the subject matter of the first philosophy, 2) that ten categories are not equally applicable to the intelligible world and to the world of sense, and 3) that the substance has two different meanings with respect to these worlds, and therefore the substance can’t be one kind, which includes the corporeal and incorporeal substances. (shrink)

This book is written for middle and high school students, for teachers and for those with a passion for math, containing 150+1 problems (which are followed by solutions) to make it more accessible to the reader. The last problem (150+1), a very interesting one, leaves some space for comments and generalizations. The book is a collaboration between a multi-awarded student at Romania’s National Mathematics Olympiad (Carina Maria Viespescu, student in year 10 at Liceul International of Informatics Bucuresti), a teacher from (...) Colegiul National “Fratii Buzesti” din Cravoia and prof. Dr. Emeritus Florentin Smarandache from the University of New Mexico. A couple of problems are proposed by colleagues, and their names indicated in footnotes. (shrink)

We have defined the Neutrosophic Over- /Under-/Off-Set and -Logic for the first time in 1995 and published in 2007. During 1995-2016 we presented them to various national and international conferences and seminars ([16]-[37]) and did more publishing during 2007-2016 ([1]-[15]). These new notions are totally different from other sets/logics/probabilities. We extended the neutrosophic set respectively to Neutrosophic Overset {when some neutrosophic component is > 1}, to Neutrosophic Underset {when some neutrosophic component is < 0}, and to Neutrosophic Offset {when some (...) neutrosophic components are off the interval [0, 1], i.e. some neutrosophic component > 1 and other neutrosophic component < 0}. This is no surprise since our real-world has numerous examples and applications of over-/under-/off-neutrosophic components. (shrink)

This book surveys recent debates on freedom of will, incorporating the implications of modern brain research. The author develops an original, capability-based conception of freedom of will. Geert Keil proposes that the well-understood capability for deciding one way or another is reconcilable with the findings of empirical science, but not with the metaphysical doctrine of determinism.

In this note, I discuss a very simple time-dependent formula and its relation to the cosmological constant. I first note that the the formula yields an exact match of the cosmological constant on the assumption that the age of the universe is 8.08×10^60 in Planck units. I then suggest a physical interpretation of the formula according to which the cosmological constant is the result of a magnetic field.

Aristotle’s cryptic De Anima III 5 has precipitated an enormous volume of commentary, especially about the identity of what has come to be known as active intellect and how it relates to potential intellect. Some take active intellect to be the prime mover of Metaphysics Λ, others a hypostatic or cosmic principle (for example, an ideal Intellect, intellect associated with the tenth celestial sphere, etc.), and others a faculty, potentiality, or power of the human soul that is distinct in function, (...) office, or operation from potential intellect. But a very different, ontologically lightweight way of characterizing active and potential intellect can be reconstructed from fragments of a work by the only interpreter personally acquainted with Aristotle, his junior colleague, Theophrastus of Eresus. This reconstruction suggests various philosophically attractive solutions to notorious problems raised by Aristotle’s text. (shrink)

LE PLAN PARFAIT; Traduit de The Kingfisher Story Collection.

This is the first Ukrainian translation of the seminal excerpt "Argument 1: The logical possibility of zombies" from David Chalmers's 1996 magnum opus The Conscious Mind.

The paper is devoted to demonstrating the systematic value of the “Two Treatises of Government”. Even though their genesis is rooted in the political circumstances of Locke’s life-time, the “Treatises” are not simply a pamphlet designed to support the Whig cause, as Locke’s political ideas are derived from his theoretical philosophy and from his concept of natural law.

This supplement provides the full proof of Theorem 2 from "'Adding Up' Reasons" (where the Theorem is stated and a proof is only gestured at).

Philosophical dialetheism, whose main exponent is Graham Priest, claims that some contradictions hold, are true, and it is rational to accept and assert them. Such a position is naturally portrayed as a challenge to the Law of Non-Contradiction (LNC). But all the classic formulations of the LNC are, in a sense, not questioned by a typical dialetheist, since she is (cheerfully) required to accept them by her own theory. The goal of this paper is to develop a formulation of the (...) Law which appears to be unquestionable, in the sense that the Priestian dialetheist is committed to accept it without also accepting something inconsistent with it, on pain of trivialism—that is to say, on pain of lapsing into the position according to which everything is the case. This will be achieved via (a) a discussion of Priest's dialetheic treatment of the notions of rejection and denial; and (b) the characterization of a negation via the primitive intuition of content exclusion. Such a result will not constitute a cheap victory for the friends of consistency. We may just learn that different things have been historically conflated under the label of 'Law of Non-Contradiction'; that dialetheists rightly attack some formulations of the Law, and orthodox logicians and philosophers have been mistaken in assimilating them to the indisputable one. (shrink)

We argue that there is nothing that can do the work that normative reasons are expected to do. A currently popular view is that in any given situation, a set of normative reasons (understood as a set of facts, typically about the agent’s situation) always determines the ways we prospectively should or should not respond. We discuss an example that we think shows no such collection of facts could have this normative significance. A radical response might be to dispense with (...) reasons and explain the facts about the ways we should respond using something else entirely (e.g., expected value). We think a more fruitful approach is to explore the possibility of using decision-theoretic tools in a reasons-centred framework. (shrink)

The field of public policy is dominated by the social sciences. Schools and departments of public policy and public administration are largely populated by economists, political scientists, and sociologists, and the vast majority of work in prestigious public policy journals employs empirical methods. This is unsurprising, in one respect, for collecting data, predicting and identifying the causal impacts of policies, and understanding political institutions and processes are massive, important tasks that require the tools of the social sciences. It is surprising, (...) in another respect however, since much policy scholarship and analysis aspires to offer recommendations to policymakers, and recommendations necessarily involve evaluative judgments, for example, that the status quo is deficient and that a certain course of action will make things better. To defend such judgments, policy scholars and analysts cannot appeal to the social sciences alone for these judgments concern the realm of values, not facts. Instead, careful ethical reflection and analysis is required. This need for ethical reflection in public policy is particularly evident in the practice of policy analysis, a principal analytic tool of the field. Policy analyses involve the identification of policy problems, the specification of criteria for evaluating possible solutions, and the recommendation that a policy option offers the best balance of trade offs. This identification of bads, the specification of goods policies should realize, and the weighing of these goods with the judgment that policymakers should or ought to pursue this course of action or that, are all deeply ethical activities. Ethical reflection and analysis is thus a constituent feature of policy analysis, and like the amassing of evidence and projection of outcomes, this reflection and analysis may be performed well or badly. The overall aim of this book is to provide students, scholars, and practitioners of public policy with guidance regarding the ethical dimensions of policy analysis. My aim in this chapter is to set the stage, providing an overview of these dimensions. After providing a brief overview of the practice of policy analysis, I identify the steps of an analysis where analysts must make ethical judgments in order to move forward, and fully articulate the ethical questions they must confront and take a position on. (shrink)

This article evaluates seven strategies for managing the high costs of GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) like semaglutide and tirzepatide for weight management: complete exclusion of coverage, annual cost increase caps, lifetime cost caps, tiered access, formulary reevaluation, subscription payment models, and patent reform. The authors assess each strategy against three ethical objectives: benefiting people and preventing harm, showing equal moral concern, and mitigating disadvantage. Complete coverage exclusions, arbitrary reimbursement caps, and lifetime limits are deemed unethical as they fail to meet (...) these objectives. Tiering access based on relative benefit is considered justifiable, though current implementation often unfairly favors diabetes over obesity treatment. The authors recommend formulary reevaluation as the most ethical approach for smaller health plans, allowing them to prioritize more cost-effective treatments. For larger payers with market power and for governments, subscription payment models and patent reforms are potentially ethical solutions if implemented sustainably. The authors conclude that health plans should avoid ad hoc restrictions on GLP-1RAs in favor of comprehensive policy reforms that ensure sustainable access to these and future breakthrough treatments. (shrink)

Chapter 1 of the Philosophy of Happiness book by Martin Janello. Please refer to the Table of Contents for its contextual order. An audio version of this and all other sections of the book, an entire on-line review copy, and a host of other pertinent materials are available without charge at the referenced website.

Philosophy Compass, Volume 17, Issue 1, January 2022.

Embora este volume é um pouco datado, há poucos livros populares recentes lidando especificamente com a psicologia do assassinato e é uma visão rápida disponível para alguns dólares, por isso ainda vale bem o esforço. Não faz nenhuma tentativa de ser detalhado e é um tanto superficial nos lugares, com o leitor esperado preencher os espaços em branco de seus muitos outros livros e a literatura vasta na violência. Para uma atualização ver, por exemplo, Buss, O Manual de Psicologia Evolucionária (...) 2ª ed. v1 (2016) p 265, 266, 270 – 282, 388 – 389, 545 – 546, 547, 566 e Buss, Psicologia Evolutiva 5º Ed. (2015) p 26, 96 – 97223, 293-4, 300, 309 – 312, 410 e Shackelford e Hansen , A Evolução da Violência (2014).Ele está entre os principais psicólogos evolucionários por várias décadas e abrange uma ampla gama de comportamentos em suas obras, mas aqui ele se concentra quase inteiramente sobre os mecanismos psicológicos que causam pessoas individuais a assassinar e seus possíveis função evolutiva no EEE (ambiente de adaptação evolutiva — i. e., as planícies da África durante os últimos milhões de anos ou mais). Buss começa por notar que, como com outros comportamentos, explicações ' alternativas ', tais como psicopatologia, ciúme, ambiente social, pressões de grupo, drogas e álcool, etc. não realmente explicam, uma vez que a questão ainda permanece a respeito de por que estes produzem impulsos homicida, ou seja, são as causas proximas e não as últimas evolutivas (genéticas). Como sempre, ele inevitavelmente se resume a aptidão inclusiva (seleção de parentes), e assim a luta pelo acesso a companheiros e recursos, que é a explicação definitiva para todo o comportamento em todos os organismos. Os dados sociológicos (e o senso comum) tornam claro que os machos mais pobres mais jovens são os mais propensos a matar. Ele apresenta seus próprios e outros dados de homicídio de nações industrializadas, e culturas tribais, morte conespecífica em animais, arqueologia, dados do FBI e sua própria pesquisa sobre as fantasias homicida das pessoas normais. Muita evidência arqueológica continua a acumular-se de assassinatos, incluindo o de grupos inteiros, ou de grupos menos jovens fêmeas, em tempos pré-históricos. Depois de examinar os comentários de Buss, apresento um breve resumo da psicologia intencional (a estrutura lógica da racionalidade), que é amplamente coberta em meus muitos outros artigos e livros. Aqueles com um monte de tempo que querem uma história detalhada de violência homicida de uma perspectiva evolutiva pode consultar Steven Pinker ' os melhores 2 anjos da nossa natureza por que a violência diminuiu ' (2012), e minha revisão do mesmo, facilmente disponível na net e em dois dos meus livros recentes. Momentaneamente, Pinker observa que o assassinato diminuiu firmemente e dramàtica por um fator de aproximadamente 30 desde nossos dias como Foragers. Assim, mesmo que as armas agora tornam extremamente fácil para qualquer um matar, homicídio é muito menos comum. Pinker acha que isso é devido a vários mecanismos sociais que trazem os nossos "melhores anjos", mas eu acho que é devido principalmente à abundância temporária de recursos do estupro implacável do nosso planeta, juntamente com a presença policial aumentada, com a comunicação e vigilância e sistemas jurídicos que fazem com que seja muito mais provável que seja punido. Isto torna-se claro cada vez que há mesmo uma breve e local ausência da polícia. Aqueles que desejam um quadro até à data detalhado para o comportamento humano da opinião moderna dos dois sistemas consultar meu livros Falando Macacos 3ª Ed (2019), A Estrutura Lógica da Filosofia, Psicologia, Mente e Linguagem em Ludwig Wittgenstein e John Searle 2a Ed (2019), Suicídio Pela Democracia,4aEd(2019), Entendendo as Conexões entre Ciência, Filosofia, Psicologia, Religião, Política e Economia Artigos e Análises 2006-2019 (2019), Ilusões Utópicas Suicidas no 21St século 5a Ed (2019), A Estrutura Lógica do Comportamento Humano (2019), e A Estrutura Lógica da Consciência (2019) e outras. (shrink)

В настоящей статье рассматривается, как формировался, разви-вался и начал ослабевать мировой порядок, основанный на американской гегемонии, анализируются истоки установления современного мирового порядка. Дается анализ характерных черт и методов, которые используют США для поддержания своих позиций в мире. Автор показывает также, каким образом глобализация стала более выгодной для развивающихся стран, а не для развитых, а также как постепенно формировалось убеждение в неизбежности ослабления лидерских позиций США. В статье дается характеристика современной ситуации в международных отношениях как обстановки, в которой началась реконфигурация Мир-Системы. (...) Последнее должно означать наступление эпохи турбулентности и формирования новых коалиций. Это будет своего рода переходная эпоха к более устойчивому новому мировому порядку, установление которого будет нелегким делом. Во второй статье будет рассмотрено, в каком направлении и как этот новый порядок будет формироваться, каковы могут быть его принципы и возможные механизмы установления. (shrink)

This article draws on several crucial and unpublished manuscripts from the Scholem Archive in exploration of Gershom Scholem's youthful statements on mathematics and its relation to extra-mathematical facts and, more broadly, to a concept of history that would prove to be consequential for Walter Benjamin's own thinking on "messianism" and a "futuristic politics." In context of critiquing the German Youth Movement's subsumption of active life to the nationalistic conditions of the "earth" during the First World War, Scholem turns to mathematics (...) for a genuine and self-consistent theory of action. In the concept of actual infinity (in Cantor and Bolzano) he finds an explanation of how mathematics relates to "the physical" without reducing the former to an "image" of the latter, and without relying on the concept of geometric intuition. This explanation, insofar as it relies on the notion of actual infinity, provides Scholem with a conception of mathematics (and the history of mathematics) that reconciles freedom and necessity—remarks on which he outlines in his diaries and communicates to Benjamin in early March 1916. (shrink)

Nonostante la pervasività della nozione di servizio e le recenti proposte per una Scienza dei Servizi unificata, esistono ancora parecchie inconsistenze tra le varie definizioni di servizio in uso nelle diverse discipline (e spesso anche all'interno della stessa disciplina). In particolare, a dispetto del fatto che l'obiettivo generale di questa scienza dovrebbe essere di permettere a persone e calcolatori di interagire agevolmente con i servizi nella vita di tutti i giorni, molti approcci alla modellazione dei servizi in informatica (specialmente quelli (...) centrati sui servizi web) sembrano focalizzarsi principalmente sugli aspetti connessi al flusso dati, per cui i servizi sono considerati come scatole nere che trasformano un ingresso in un’uscita, e che interoperano tra loro secondo modalità predefinite. Questo modello a scatola nera ha sicuramente i suoi vantaggi ma, stando a quanto dicono Petrie e Bussler, sembra funzionare bene sono all'interno di contesti omogenei, i cosiddetti parchi di servizi, dove l'interoperabilità è tecnicamente possibile solo perché i contenuti e le modalità di erogazione di ogni servizio sono predefiniti e condivisi da tutti i soggetti coinvolti. (shrink)

This is the English translation of Chapter One of Mutsu Bunmei Ron, which was published in Japanese in 2003. Since this book’s publication I have received many requests for an English translation from people around the world. I decided to begin by publishing this first chapter under the title Painless Civilization 1 and make it available to readers who have a keen interest in this topic. * The original text of this chapter was written in 1998, more than twenty years (...) ago, but I believe what I argued there is becoming increasingly important today. Painless civilization is a pathology of contemporary society. We will be pulled much deeper into a painless stream in the future. What is needed is the wisdom to see through the fundamental structure of our painless civilization and its relationship with the meaning of life. ** Modern society seems on the verge of being swallowed up by the pathology of “painless civilization.” I have written this book for people who, in the midst of anxiety studded with pleasure, joyless repetition, and a maze from which they cannot escape no matter how far they walk, nevertheless retain in some corner of their hearts a desire to live life fully and without regrets. * When we feel a vague anxiety, like being bound in gossamer cords, in the midst of modern society, we are perhaps intuitively sensing the existence of “painless civilization.” This book is an attempt to give words to this feeling that the reader has, I am sure, already experienced at least once in their life. (shrink)

This article shows that in 1.4.2.15-24 of the Treatise of Human Nature, Hume presents his own position on objects, which is to be distinguished from both the vulgar and philosophical conception of objects. Here, Hume argues that objects that are effectively imagined to have a “perfect identity” are imagined due to the constancy and coherence of our perceptions (what we may call ‘level 1 constancy and coherence’). In particular, we imagine that objects cause such perceptions, via what I call ‘indirect (...) causation.’ In virtue of imagining ideas of objects that have a perfect identity, our perceptions seem to be even more constant and coherent (what we may call ‘level 2 constancy and coherence’). Thus, in addition to seeing that Hume is presenting his own position on objects in this section of the Treatise, we see that he is working with a previously unrecognized kind of causation, i.e., indirect causation, and that he has two kinds of constancy and coherence in mind: level 1 and level 2. (shrink)

Press Release for Works for Works, Book 1: Useless Beauty (Punctum Books, 2022).

Cian Dorr (2002) gives an argument for the 1/3 position in Sleeping Beauty. I argue this is based on a mistake about Sleeping Beauty's epistemic position.

The following bare-bones story introduces the idea of a cumulative hierarchy of pure sets: 'Sets are arranged in stages. Every set is found at some stage. At any stage S: for any sets found before S, we find a set whose members are exactly those sets. We find nothing else at S.' Surprisingly, this story already guarantees that the sets are arranged in well-ordered levels, and suffices for quasi-categoricity. I show this by presenting Level Theory, a simplification of set theories (...) due to Scott, Montague, Derrick, and Potter. (shrink)