GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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Scholars are divided on the relationship between cynicism and political life. In this chapter, I describe and endorse what I call 'institutional cynicism' and suggest it can feature within kinds of virtuous civic stances in democratic societies. I accept that some forms of cynicism can be as destructive and as anti-democratic as critics insist. Institutional cynicism, of the sort I describe, can actually make us better citizens. It turns our attention towards sub-optimal aspects of the political institutions of democratic societies, (...) teaching us things about those institutions we need to know, without necessarily leading us into fatalism or despair. (shrink)

There has recently been a focus on the question of statue removalism. This concerns what to do with public history statues that honour or otherwise celebrate ethically bad historical figures. The specific wrongs of these statues have been understood in terms of derogatory speech, inapt honours, or supporting bad ideologies. In this paper I understand these bad public history statues as history, and identify a distinctive class of public history-specific wrongs. Specifically, public history plays an important identity-shaping role, and bad (...) public history can commit specifically ontic injustice. Understanding bad public history in terms of ontic injustice helps understand not just to address bad public history statues, but also understand the value of public history more broadly. (shrink)

The intentions of others often enter into your practical reasoning, even when you’re acting on your own. Given all the agents around you, you’ll come to grief if what they’re up to is never a consideration in what you decide to do and how you do it. There are occasions, however, when the intentions of another figure in your practical reasoning in a particularly intimate and decisive fashion. I will speak of there being on such occasions a practical intersubjectivity of (...) intentions holding between you and the other individual. I will try to identify this practical intersubjectivity, and to take some preliminary steps toward giving a philosophical account of it. Occasions of practical intersubjectivity are usually those where individuals share agency, or do things jointly, such as when they walk together, kiss, or paint a house together. I will not assume that all instances of practical intersubjectivity are instances of shared agency. But the converse is true: any instance of shared agency involves a practical intersubjectivity holding between the participants. An account of shared agency is inadequate if it fails to handle practical intersubjectivity. The paper is structured as follows. In section 1, I present an example to illustrate this idea of practical intersubjectivity, at least as it appears in the context of shared agency. Practical intersubjectivity is a normative phenomenon, and it is on this basis that in section 2 I distinguish it from the mere coordination of intentions some have recognized as essential for shared activity. The task of section 3 is to show how practical intersubjectivity cannot be adequately described in terms of ordinary intentions familiar from the study of individual agency. Such approaches fail to handle the rational dynamics of intention revision when practical.. (shrink)

I introduce the concept pathophobia, to capture the range of morally objectionable forms of treatment to which somatically ill persons are subjected. After distinguishing this concept from sanism and ableism, I argue that the moral wrongs of pathophobia are best analysed using a framework of vice ethics. To that end I describe five clusters of pathophobic vices and failings, illustrating each with examples from three influential illness narratives.

This paper treats cognition as a function of consciousness and seeks to isolate neural correlates of consciousness as physical properties within the brain. We explore fundamental attributes of qualia paired with physical objects, suggesting all physical things have some relative quale. In this sense we require perception as input, a global workspace, cations, a calcium channel, awareness, attention, and a neural network. Given the hypothesized binding frequency of 40 Hz and Libet’s temporal factors, under Schrodinger’s time-dependent equation in n-dimensions and (...) potential energy given by spin attenuated under spherical properties as radial waves, we see energy levels on the quantum scale approximately equal to the energy of neuronal spikes on a classical scale separated by powers of ten. By treating the brain as a complex, compact manifold homotopic to submanifolds, under knot theory and braid groups we liken the model to quantum information processing and equilibria given by smoothness. Understanding that a model of binding is a partial solution to the hard problem of consciousness, we see consciousness emerges under the complexity of biological components as a function of neural energy. The result of the model is descriptive and explanatory, showing semantic information encoded within brain waves as brain waves signify consciousness can be encapsulated in physical properties of the brain such that binding occurs. With respect to binding and virtual particles, a partial solution to the hard problem of consciousness is proposed. (shrink)

This paper offers an overview of the philosophical work on epistemic injustices as it relates to psychiatry. After describing the development of epistemic injustice studies, we survey the existing literature on its application to psychiatry. We describe how the concept of epistemic injustice has been taken up into a range of debates in philosophy of psychiatry, including the nature of psychiatric conditions, psychiatric practices and research, and ameliorative projects. The final section of the paper indicates future directions for philosophical research (...) of epistemic injustices and psychiatry, concerning neurocognitive disorders, identity prejudices in psychiatric illness, concepts of epistemic privilege in psychiatry, and the prospects for combining phenomenological psychopathology and epistemic justice. We argue that much remains to be done in the conceptualization of these epistemic injustices and suggest that this future work should be multidisciplinary in character and sensitive to the phenomenology of psychiatric conditions. (shrink)

When an agent suffers in their capacity as a knower, they are a victim of epistemic injustice. Varieties of epistemic injustices have been theorised. A salient feature across these theories is that perpetrators and victims of epistemic injustice belong to different social groups. In this paper, I argue for a form of epistemic injustice that could occur between members of the same social group. This is a form of epistemic injustice where the knower is first a victim of historical and (...) continuing oppression. Secondly, they internalise and appreciate the systems that harm them as a knower. This is possible because the victim subscribes to perniciously formed epistemic systems. This form of epistemic injustice is a valuable explanatory tool for non-standard and obscure instances of epistemic injustice where the victim a) accepts and appreciates the injustice they experience and b) is even the seeming perpetrator of the injustice against themselves. (shrink)

This article analyses the phenomenon of epistemic injustice within contemporary healthcare. We begin by detailing the persistent complaints patients make about their testimonial frustration and hermeneutical marginalization, and the negative impact this has on their care. We offer an epistemic analysis of this problem using Miranda Fricker's account of epistemic injustice. We detail two types of epistemic injustice, testimonial and hermeneutical, and identify the negative stereotypes and structural features of modern healthcare practices that generate them. We claim that these stereotypes (...) and structural features render ill persons especially vulnerable to these two types of epistemic injustice. We end by proposing five avenues for further work on epistemic injustice in healthcare. (shrink)

A set of replies to critics of my 2021 book 'The Fiery Test of Critique: A Reading of Kant's Dialectic' (OUP). -/- The criticisms are based on talks given at an Author-meets-critics symposium at Princeton University on April 22nd, 2023. The critics are: Beatrice Longuenesse, Patricia Kitcher, Allen Wood, Des Hogan, and Anja Jauernig.

Instances of epistemic injustice elicit resistance, anger, despair, frustration or cognate emotional responses from their victims. This sort of response to the epistemic injustices that accompanied historical systems of oppression such as colonialism, for example, is normal. However, if their victims have internalised these oppressive situations, we could get the counterintuitive response of appreciation. In this paper, I argue for the phenomenon of appreciative silencing to make sense of instances like this. This is a form of epistemic silencing that happens (...) when the accepted hegemonic intuitions of the oppressed are formed/influenced by the ideologies of the oppressors over time. Here, we have a resilient, oppressive and hegemonic epistemic system. Put together, it creates a variant of epistemic injustice and silencing that is obscure since its victims are neither resistant nor aware of the injustice they face but are appreciative. (shrink)

The authors draw on literary theory, anthropology and sociology in order to construct alternative ways of reading and writing educational research, and come to terms with postmodernism and deconstruction.

My concern here is to motivate some theses in the philosophy of mind concerning the interpersonal character of intentions. I will do so by investigating aspects of shared agency. The main point will be that when acting together with others one must be able to act directly on the intention of another or others in a way that is relevantly similar to the manner in which an agent acts on his or her own intentions. What exactly this means will become (...) clearer once we understand what it is to act directly on one’s own intentions. But I take it to be a fundamental assumption of the prevailing individualism of the theory of action— one at the core of its conception of the separateness of individuals— that one person cannot act directly on another’s intention. I agree that there is an important way in which we are or can be separate and autonomous thinkers and agents. But the way the individualist tries to capture this separateness is misguided. (shrink)

One of the many debates in the philosophy of race is whether we should eliminate or conserve discourse, thought, and practices reliant on racial terms and categories (i.e., race-talk). In this paper, I consider this debate in the context of medicine. The recent resurgence in anti-racist activism and the COVID-19 pandemic have prompted philosophers, medical professionals, and the public to (re)consider race, its role in long-standing health disparities, and the utility of race-based medicine. In what follows, I argue that while (...) utility is insufficient for adjudicating permissible uses of race in medicine, eliminativism is neither necessary nor sufficient for dealing with the sort of ills associated with race-based medicine. I, then, use a virtue-based framework to adjudicate morally permissible uses of race in medicine. In doing so, I demonstrate the limitations of eliminativism, offer a decision procedure for determining morally permissible uses of race, and demonstrate that the debate regarding eliminating or preserving race-talk need not depend on conclusive answers to metaphysical questions regarding race. (shrink)

Many ancient traditions recognise certain people as exemplars of virtue. I argue that some of these traditions incorporate a 'cosmic' mode of emulation, where certain of the qualities or aspects of the grounds or source of the world manifest, in human form, as virtues. If so, the ultimate objection of emulation is not a human being. I illustrate this with the forms of Daoist exemplarity found in the Book of Zhuangzi, and end by considering the charge that the aspiration to (...) cosmic emulation is inhumane. (shrink)

Why should we decolonise knowledge? One popular rationale is that colonialism has set up a single perspective as epistemically authoritative over many equally legitimate ones, and this is a form of...

Shared activity is often simply willed into existence by individuals. This poses a problem. Philosophical reflection suggests that shared activity involves a distinctive, interlocking structure of intentions. But it is not obvious how one can form the intention necessary for shared activity without settling what fellow participants will do and thereby compromising their agency and autonomy. One response to this problem suggests that an individual can have the requisite intention if she makes the appropriate predictions about fellow participants. I argue (...) that implementing this predictive strategy risks derailing practical reasoning and preventing one from forming the intention. My alternative proposal for reconciling shared activity with autonomy appeals to the idea of acting directly on another's intention. In particular, I appeal to the entitlement one sometimes has to another's practical judgment, and the corresponding authority the other sometimes has to settle what one is to do. (shrink)

Accepting a promise is normatively significant in that it helps to secure promissory obligation. But what is it for B to accept A’s promise to φ? It is in part for B to intend A’s φ-ing. Thinking of acceptance in this way allows us to appeal to the distinctive role of intentions in practical reasoning and action to better understand the agency exercised by the promisee. The proposal also accounts for rational constraints on acceptance, and the so-called directedness of promissory (...) obligation. Finally, the proposal, conjoined with Cognitivism about intentions, addresses recent criticism of Scanlon’s expectation-based view of promissory obligation. (shrink)

In the part of the first Critique known as “The Paralogisms of Pure Reason” Kant seeks to explain how even the most acute metaphysicians could have arrived, through speculation, at the ruefully dogmatic conclusion that the self (understood as the subject of thoughts or "thinking I") is a substance. His diagnosis has two components: first, the positing of the phenomenon of “Transcendental Illusion”—an illusion, modelled on but distinct from, optical illusion--that predisposes human beings to accept as sound--and as known to (...) sound--certain in fact flawed arguments for substantive theses about the nature of the self; second, the identification of the fallacy we commit when we succumb to this illusion. It is explained how these two elements combine to produce a central instance of (what Kant sees as) dogmatic speculative metaphysics, namely, the doctrine that the self is a substance in the sense of a necessarily non-inhering subject of inherence. It is argued that Kant has a novel, ingenious, and even somewhat plausible account of the route by which the rational psychologist arrives--or might arrive--at this view, an account that involves identifying a rather deep-rooted confusion about the very nature of conceivability. (shrink)

I argue that, although education should have positive effects on students’ epistemic character, it is often actually damaging, having bad effects. Rather than cultivating virtues of the mind, certain forms of education lead to the development of the vices of the mind - it is therefore epistemically corrupting. After sketching an account of that concept, I offer three illustrative case studies.

One important thesis Ásta defends in Categories We Live By is that social properties and categories are somehow dependent on our thoughts, attitudes, or practices—that they are inventions of the mind, projected onto the world. Another important aspect of her view is that the social properties are related to certain base properties; an individual is placed in a category when the relevant base properties are thought to hold of them. I see the relationship between the social and the base as (...) connected to the problem of explaining how the social properties are sufficiently stable so as to be taken seriously, both in theoretical endeavors as well as in practical matters of how we relate to each other. In this light, I identify stability constraints for an adequate account of social categories. I argue that certain distinctive aspects of Ásta's conferralist view of social categories, such as the radical contextualism in her account of gender, undermine the stability of categories and are at odds with taking social categories seriously. I end with the suggestion that a distinctive “sheltered” form of normativity might help us do justice to Ásta's insights while avoiding some of the destabilizing elements of conferralism. (shrink)

David. E. Cooper’s claim in Animals and Misanthropy is that honest reflection on the ways human beings treat and compare with animals encourages a dark, misanthropic judgment on humankind. Treatment of animals manifests a range of vices and failings that are ubiquitous and entrenched in our practices, institutions, and forms of life, organized by Cooper into five clusters. Moreover, comparisons of humans and animals reveals both affinities and similarities, including a crucial difference that animals are capable of virtues while being (...) vice-free, whereas humans are both virtuous and vicious. Various familiar ways of thinking morally and scientifically about animal life are criticized for being overly abstract, occluding richer ways of engaging with animals that are better able to disclose the fundamental wrong of their treatment by humans. The book offers a concise, lucid challenge to mainstream ways of thinking morally about animals and to comfortably optimistic estimations of the moral performance of humankind. (shrink)

I reject both (a) inevitabilism about the historical development of the sciences and (b) what Ian Hacking calls the "put up or shut up" argument against those who make contingentist claims. Each position is guilty of a lack of humility about our epistemic capacities.

You and I are going to die. We are aware that it is going to happen, but not exactly when—in which there is relief, but also anxiety. What happens to us when we know with some precision what our last day will be? In this text, we discern the process of our own death, once we have reliable information about the approximate moment of the cessation of our life. Tú y yo vamos a morir. Estamos al tanto de que va (...) a ocurrir, pero no exactamente cuándo —en lo cual hay alivio, pero también angustia—. ¿Qué nos ocurre al saber con cierta precisión cuál será nuestro último día? En este texto, discernimos el proceso de nuestra propia muerte, una vez que tenemos información confiable sobre el momento aproximado del cese de nuestra vida. (shrink)

Ill persons suffer from a variety of epistemically-inflected harms and wrongs. Many of these are interpretable as specific forms of what we dub pathocentric epistemic injustices, these being ones that target and track ill persons. We sketch the general forms of pathocentric testimonial and hermeneutical injustice, each of which are pervasive within the experiences of ill persons during their encounters in healthcare contexts and the social world. What’s epistemically unjust might not be only agents, communities and institutions, but the theoretical (...) conceptions of health that structure our responses to illness. Thus, we suggest that although such pathocentric epistemic injustices have a variety of interpersonal and structural causes, they are also sustained by a deeper naturalistic conception of the nature of illness. (shrink)

I have developed transcendental arguments to refute several versions of Nick Bostrom’s simulation hypothesis. I called some of these arguments the SIM-style argument. In this paper, I have four main aims. First, I employ the SIM-style argument to remedy a defect in Hilary Putnam’s Brain-in-vat argument. Second, I show that the most radical skepticism, which Tim Button called the nightmarish Cartesian skepticism, can be refuted by the SIM-style argument or by another transcendental argument I develop here. Third, I compare my (...) approach to radical skepticisms with Donald Davidson’s, as it is often regarded as an exemplar of transcendental arguments. Fourth, I explain how the prominent objections, mainly developed by Barry Stroud, to transcendental arguments can incur two undesirable results: psychologism and Kantian skepticism. (shrink)

While Plantinga has famously argued that acceptance of neo-Darwinian theory commits one to the rejection of naturalism, Plantinga’s argument is vulnerable to an objection developed by Evan Fales. Not only does Fales’ objection undermine Plantinga’s original argument, it establishes a general challenge which any attempt to revitalize Plantinga’s argument must overcome. After briefly laying out the contours of this challenge, we attempt to meet it by arguing that because a purely naturalistic account of our etiology cannot explain the correlation between (...) our preference for simplicity and simplicity’s ability to serve as a veridical method of theory selection, the scientific realist is committed to the rejection of naturalism. (shrink)

Many people report that reading first-person narratives of the experience of illness can be morally instructive or educative. But although they are ubiquitous and typically sincere, the precise nature of such educative experiences is puzzling—for those narratives typically lack the features that modern philosophers regard as constitutive of moral reason. I argue that such puzzlement should disappear, and the morally educative power of illness narratives explained, if one distinguishes two different styles of moral reason: an inferentialist style that generates the (...) puzzlement and an alternative exemplarist style that offers a compelling explanation of the morally educative power of pathographic literature. (shrink)

I offer an account of the virtue of intellectual humility, construed as a pair of dispositions enabling proper management of one's intellectual confidence. I then show its integral role in a range of familiar educational practices and concerns, and finally describe how certain entrenched educational attitudes and conceptions marginalise or militate against the cultivation and exercise of this virtue.

A dealbreaker, in the sense developed in this essay, is a relationship between a person's psychology and an aspect of an artwork to which they are exposed. When a person has a dealbreaking aversion to an aspect of a work, they are blocked from embracing the work's aesthetically positive features. I characterize dealbreakers, distinguish this response from other negative responses to an artwork, and argue that the presence or absence of a dealbreaker is in some cases an appropriate target of (...) moral evaluation. I then use the concept of dealbreakers to develop a new approach to the question of our moral obligations with respect to the work of immoral artists, arguing that there is no general obligation binding us to cultivate or eliminate a dealbreaking aversion to their work. I conclude by suggesting several other philosophical debates that could benefit from a focus on dealbreakers. (shrink)

A rhetoric of refuge and escape is a consistent feature of the world’s great garden traditions. The connections between a desire for escape, need for refuge and disquieting sense that life is no longer what it ought to be gestures to a complex conception of garden appreciation. I explore these connections using Christian, Islamic, and Chinese garden traditions. In them one finds a conception of certain gardens as places of moral refuge from the corruption and failings of the mainstream world.

What are the implications for agency – and in particular, the idea of acting for reasons – if we are to take seriously the notion of collective responsibility? My thesis is that some cases of individuals subject to a collective form of responsibility and blame will force us to make sense of how it is that an individual can be entitled to collective reasons for action, i.e. entitled to a reason had in the first place by a plurality of individuals (...) together rather than any one of them alone. This entitlement makes it possible for the collective reason to be a reason for which one acts, even if one’s contribution on its own makes little or no difference in the collective effort. Although a full defense of this entitlement cannot be undertaken here, I will gesture at how this might work by suggesting that intentions function to preserve reasons for action. . (shrink)

Philosophical accounts of humour standardly account for humour in terms of what happens within a person. On these internalist accounts, humour is to be understood in terms of cognition, perception, and sensation. These accounts, while valuable, are poorly-situated to engage the social functions of humour. They have difficulty engaging why we value humour, why we use it define ourselves and our friendships, and why it may be essential to our self-esteem. In opposition to these internal accounts, I offer a social (...) account of humour. This account approaches humour as a social practice. It foregrounds laughter and participation, and thereby gives an account of humour that helps to understand why we value humour, why we use it as we do, and why we use it to define our relationship to the world. (shrink)

I offer a new interpretation of Feyerabend’s ‘conquest of abundance’ narrative. I consider and reject both the ontological reading as implausible and the ‘historical’ reading as uncompelling My own proposal is that the ‘conquest of abundance’ be understood in terms of an impoverishment of the richness of human experience. For Feyerabend, such abundance is ‘conquered’ when individuals internalize distorting epistemic prejudices including those integral to the theoretical conceptions associated with the sciences. I describe several ways, identified by Feyerabend, in which (...) individuals can be led to occlude the richness of their experience in ways that are existentially impoverishing. (shrink)

Linda Martín Alcoff and others have emphasised that the discipline of philosophy suffers from a ‘demographic problem’. The persistence of this problem is partly the consequence of various forms of resistance to efforts to address the demographic problem. Such resistance is complex and takes many forms and could be responded to in different ways. In this paper, I argue that our attempts to explain and understand the phenomenon of resistance should use a kind of explanatory pluralism that, following Quassim Cassam, (...) I call multidimensionalism. I describe four general kinds of resistance and consider varying explanations, focusing on those focused on vices and social structures. I argue that vice-explanations and structural- explanations are both mutually consistent and mutually entailing. If so, there is no need to choose between vice explanations and structural explanations or any other kinds of explanation. We can and should be multidimensionalists: using many together is better. (shrink)

Does trust play a significant role in the appreciation of art? If so, how does it operate? We argue that it does, and that the mechanics of trust operate both at a general and a particular level. After outlining the general notion of ‘art-trust’—the notion sketched is consistent with most notions of trust on the market—and considering certain objections to the model proposed, we consider specific examples to show in some detail that the experience of works of art, and the (...) attribution of art-relevant properties or characterisations to works of art, very often involves the notion of trust; in such cases—perhaps most or even, implicitly, all—the question ‘Do I trust the artist (or art-maker)?’, is inescapable. (shrink)

The discipline of academic philosophy suffers from serious problems of diversity and inclusion whose acknowledgement and amelioration are often resisted by members of our profession. In this paper, I distinguish four main modes of resistance—naiveté, conservatism, pride, and hostility—and describe how and why they manifest by using them as the basis for a typology of types of ‘resister’. This typology can hopefully be useful to those of us trying to counteract such resistance in ways sensitive to the different motives and (...) strategies that these resisters tend to employ. (shrink)

Advocates of Mars colonies commonly assert a supposed obligation to act so as to maximize the longevity of the human species. When this principle is defended, it is often by appeal to the alleged costs—of incoherence or misanthropy—of denying it. Against this supposed obligation, I argue for two theses. The modest thesis: it is not incoherent and need not be misanthropic to prefer human extinction sooner rather than later. The ambitious thesis: we should prefer human extinction sooner rather than later. (...) The supposed obligation to prolong our species is no justification of human activities in space. (shrink)

The reasons for which I act are normally my reasons; I represent goal states and the means to attaining them, and these guide me in action. Can your reason ever be the reason why I act? If I haven’t yet taken up your reason and made it mine by representing it for myself, then it may seem mysterious how this could be possible. Nevertheless, the paper argues that sometimes one is entitled to another’s reason and that what one does is (...) to be explained in terms of it. The case for this draws on aspects of the interplay between reasons and intentions in individual agency that have not received the attention they deserve. The paper closes by exploring the limits of interpersonal entitlement to reasons by formulating a hypothesis about which reasons one might be entitled to, and by considering how defeaters can undermine entitlement. (shrink)

What is it for a duty or obligation to be directed? Thinking about paradigmatic cases such as the obligations generated by promises will take us only so far in answering this question. This paper starts by surveying several approaches for understanding directed duties, as well as the challenges they face. It turns out that shared agency features something similar to the directedness of duties. This suggests an account of directedness in terms of shared agency – specifically, in terms of the (...) so-called practical intimacy that holds between individuals when they act together. The final section addresses a challenge to the shared agency approach posed by legal wronging in tort law. (shrink)

Although the discipline of vice epistemology is only a decade old, the broader project of studying epistemic vices and failings is much older. This paper argues that contemporary vice epistemologists ought to engage more closely with these earlier projects. After sketching some general arguments in section one, I then turn to deep epistemic vices: ones whose identity and intelligibility depends on some underlying conception of human nature or the nature of reality. The final section then offers a case study from (...) a vice epistemic tradition that emerged in early modern English natural philosophy. (shrink)

I sketch out a specific form of vice epistemology that I call critical character epistemology.

This paper describes a neglected aspect of the critique of academic ‘cultures of speed’ offered by Maggie Berg and Barbara Seeber in The Slow Professor. I argue internalisation of the values and imperatives of cultures of speed can encourage the erosion of a range of academic virtues while also facilitating the development of a range of academic vices. I focus on the ways that an internalised ‘psychology of speed’ erodes our capacity to exercise the virtues of intellectual beneficence – excellences (...) of character which advance the intellectual needs of others – by radically distorting our experience of time. (shrink)

The 'Why ain'cha rich?' argument for one-boxing in Newcomb's problem allegedly vindicates evidential decision theory and undermines causal decision theory. But there is a good response to the argument on behalf of causal decision theory. I develop this response. Then I pose a new problem and use it to give a new 'Why ain'cha rich?' argument. Unlike the old argument, the new argument targets evidential decision theory. And unlike the old argument, the new argument is sound.

It is widely held that episodic memory is constitutively connected with space and time. In particular, many contend that episodic memory constitutively has spatial and/or temporal content: for instance, necessarily representing a spatial scene, or when a given event occurred, or at the very minimum that it occurred in the past. Here, I critically assess such claims. I begin with some preparatory remarks on the nature of episodic memory. I then ask: How, if at all, is episodic memory constitutively spatial? (...) And, how, if at all, is episodic memory constitutively temporal? In answer, I argue that episodic memory need not have any spatial content, nor (in any substantial sense) need it represent when its events occur, nor even that they occur in the past. Instead, only a relatively modest connection holds between episodic memory and time in virtue of the temporal structure of its objects. Finally, I critically assess whether considerations concerning the organization and encoding of episodic memory in creatures like us provide stronger reason to posit a constitutive link between our episodic memories and space or time. (shrink)