In the remainder of this article, we will disarm an important motivation for epistemic contextualism and interest-relative invariantism. We will accomplish this by presenting a stringent test of whether there is a stakes effect on ordinary knowledge ascription. Having shown that, even on a stringent way of testing, stakes fail to impact ordinary knowledge ascription, we will conclude that we should take another look at classical invariantism. Here is how we will proceed. Section 1 lays out some limitations of previous (...) research on stakes. Section 2 presents our study and concludes that there is little evidence for a substantial stakes effect. Section 3 responds to objections. The conclusion clears the way for classical invariantism. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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In this paper I will introduce a problem for at least those Humeans who believe that the future is open. More particularly, I will argue that the following aspect of scientific practice cannot be explained by openfuture- Humeanism: There is a distinction between states that we cannot bring about (which are represented in scientific models as nomologically impossible) and states that we merely happen not to bring about. Open-future-Humeanism has no convincing account of this distinction. Therefore it fails to explain (...) why we cannot bring about certain states of affairs, it cannot explain what I call the “recalcitrance of nature”. (shrink)

During the first quarter of the twentieth century, the French philosopher Henri Bergson became an international celebrity, profoundly influencing contemporary intellectual and artistic currents. While Bergsonism was fashionable, L. Susan Stebbing, Bertrand Russell, Moritz Schlick, and Rudolf Carnap launched different critical attacks against some of Bergson’s views. This book examines this series of critical responses to Bergsonism early in the history of analytic philosophy. Analytic criticisms of Bergsonism were influenced by William James, who saw Bergson as an ‘anti-intellectualist’ ally of (...) American Pragmatism, and Max Scheler, who saw him as a prophet of Lebensphilosophie. Some of the main analytic objections to Bergson are answered in the work of Karin Costelloe-Stephen. Analytic anti-Bergsonism accompanied the earlier refutations of idealism by Russell and Moore, and later influenced the Vienna Circle’s critique of metaphysics. It eventually contributed to the formation of the view that ‘analytic’ philosophy is divided from its ‘continental’ counterpart. (shrink)

Andrea Cesalpino is an important figure in the history of science. He demonstrated that blood circulates into heart from veins and from the heart to arteries, paving the way to Harvey’s complete description of blood circulation. Moreover, he was the founder of botany as a systematic discipline, which he based, rather than on the observation of accidental similarities of plants, on the discovery of their vegetative-generative principle. In philosophy, he attempted to conciliate the immortality of the soul (i.e., the form (...) of the body) with the existence of a unique immaterial intellect, which is individuated and multiplied in the singular souls that participate to it. (shrink)

In this paper, we propose a regularity theory of causation. The theory aims to be reductive and to align with our pre‐theoretic understanding of the causal relation. We show that our theory can account for a wide range of causal scenarios, including isomorphic scenarios, omissions, and scenarios which suggest that causation is not transitive.

There has recently been a focus on the question of statue removalism. This concerns what to do with public history statues that honour or otherwise celebrate ethically bad historical figures. The specific wrongs of these statues have been understood in terms of derogatory speech, inapt honours, or supporting bad ideologies. In this paper I understand these bad public history statues as history, and identify a distinctive class of public history-specific wrongs. Specifically, public history plays an important identity-shaping role, and bad (...) public history can commit specifically ontic injustice. Understanding bad public history in terms of ontic injustice helps understand not just to address bad public history statues, but also understand the value of public history more broadly. (shrink)

My concern here is to motivate some theses in the philosophy of mind concerning the interpersonal character of intentions. I will do so by investigating aspects of shared agency. The main point will be that when acting together with others one must be able to act directly on the intention of another or others in a way that is relevantly similar to the manner in which an agent acts on his or her own intentions. What exactly this means will become (...) clearer once we understand what it is to act directly on one’s own intentions. But I take it to be a fundamental assumption of the prevailing individualism of the theory of action— one at the core of its conception of the separateness of individuals— that one person cannot act directly on another’s intention. I agree that there is an important way in which we are or can be separate and autonomous thinkers and agents. But the way the individualist tries to capture this separateness is misguided. (shrink)

In this work my aim to show that it is possible to address emotions by paying special attention to the sources of conflict between cogni-tivists and non-cognitivists but by questioning the framework within which they have been erected. The path I propose aims to establish a new way of approaching the antagonism between somatic and cognitive approaches to emotions, which has had so much influence on the investigation of emo-tions, in light of one of the greatest problems that the somatic (...) approach faces: the problem of varia-bility. I will show how certain concepts acquire new meaning in the post-cognitivist framework and allow new (and better) answers to old problems regarding emotional phenomena. (shrink)

This paper discusses a recent opposition between the influential dynamic semantic account of presupposition projection and a recent Gricean-pragmatic theory. The Gricean-pragmatic theory is partly motivated by an influential ob- jection to dynamic semantics based on the compatibility of dynamic systems with connectives and operators exhibiting deviant projection behaviors. By identifying key features of the role of prediction and explanation in semantics, it is argued that the objection is based on a mistaken conception of the involve- ment of empirical foundations (...) in semantic theories. The paper shows that the dynamic paradigm does not suffer from either predictive or explanatory inad- equacy. The chapter concludes that while it is too early to decide in favor of either approach, the Gricean alternative to dynamic semantics cannot be seen as motivated by a flaw in the latter theories. (shrink)

Why should we decolonise knowledge? One popular rationale is that colonialism has set up a single perspective as epistemically authoritative over many equally legitimate ones, and this is a form of...

Shared activity is often simply willed into existence by individuals. This poses a problem. Philosophical reflection suggests that shared activity involves a distinctive, interlocking structure of intentions. But it is not obvious how one can form the intention necessary for shared activity without settling what fellow participants will do and thereby compromising their agency and autonomy. One response to this problem suggests that an individual can have the requisite intention if she makes the appropriate predictions about fellow participants. I argue (...) that implementing this predictive strategy risks derailing practical reasoning and preventing one from forming the intention. My alternative proposal for reconciling shared activity with autonomy appeals to the idea of acting directly on another's intention. In particular, I appeal to the entitlement one sometimes has to another's practical judgment, and the corresponding authority the other sometimes has to settle what one is to do. (shrink)

When an agent suffers in their capacity as a knower, they are a victim of epistemic injustice. Varieties of epistemic injustices have been theorised. A salient feature across these theories is that perpetrators and victims of epistemic injustice belong to different social groups. In this paper, I argue for a form of epistemic injustice that could occur between members of the same social group. This is a form of epistemic injustice where the knower is first a victim of historical and (...) continuing oppression. Secondly, they internalise and appreciate the systems that harm them as a knower. This is possible because the victim subscribes to perniciously formed epistemic systems. This form of epistemic injustice is a valuable explanatory tool for non-standard and obscure instances of epistemic injustice where the victim a) accepts and appreciates the injustice they experience and b) is even the seeming perpetrator of the injustice against themselves. (shrink)

Accepting a promise is normatively significant in that it helps to secure promissory obligation. But what is it for B to accept A’s promise to φ? It is in part for B to intend A’s φ-ing. Thinking of acceptance in this way allows us to appeal to the distinctive role of intentions in practical reasoning and action to better understand the agency exercised by the promisee. The proposal also accounts for rational constraints on acceptance, and the so-called directedness of promissory (...) obligation. Finally, the proposal, conjoined with Cognitivism about intentions, addresses recent criticism of Scanlon’s expectation-based view of promissory obligation. (shrink)

This paper investigates Ockhamism from a metaphysical point of view. Its main point is that the claim that future contingents are true or false is less demanding than usually expected, as it does not require particularly contentious assumptions about the future. First it will be argued that Ockhamism is consistent with a wide range of metaphysical views. Then it will be shown that each of these views leaves room for the claim that the future is open, at least on some (...) plausible interpretations of that claim. (shrink)

In the second lecture of "Naming and Necessity," Saul Kripke presented a new and quite convincing picture of the reference of proper names. At the same time, however, he expressed some skepticism towards the possibility of developing it into a full-blown theory by offering “more exact conditions for reference to take place.” In this paper, after discussing the reasons for his skepticism, I hint at how I think Kripke’s picture could be developed and offer an outline of a theory of (...) reference based on it. One of the key notions my ‘theory’ makes use of is that of repetition, which I take from Kaplan’s “Words.”. (shrink)

Instances of epistemic injustice elicit resistance, anger, despair, frustration or cognate emotional responses from their victims. This sort of response to the epistemic injustices that accompanied historical systems of oppression such as colonialism, for example, is normal. However, if their victims have internalised these oppressive situations, we could get the counterintuitive response of appreciation. In this paper, I argue for the phenomenon of appreciative silencing to make sense of instances like this. This is a form of epistemic silencing that happens (...) when the accepted hegemonic intuitions of the oppressed are formed/influenced by the ideologies of the oppressors over time. Here, we have a resilient, oppressive and hegemonic epistemic system. Put together, it creates a variant of epistemic injustice and silencing that is obscure since its victims are neither resistant nor aware of the injustice they face but are appreciative. (shrink)

Construed as a theory of justice, relational egalitarianism says that justice requires that people relate as equals. Construed as a theory of what makes democracy valuable, it says that democracy is a necessary, or constituent, part of the value of relating as equals. Typically, relational egalitarians want their theory to provide both an account of what justice requires and an account of what makes democracy valuable. We argue that relational egalitarians with this dual ambition face the justice-democracy dilemma: Understanding social (...) relations in such a way that renders relational egalitarianism plausible as an answer to what makes democracy valuable comes at the price of understanding social relations in a way that makes it less plausible as a theory of justice, and vice versa. We also argue that there is no easy way out of the dilemma and that relational egalitarians, who want relational equality to provide both accounts mentioned, may simply have to set their ambitions lower on behalf of relational equality. (shrink)

One important thesis Ásta defends in Categories We Live By is that social properties and categories are somehow dependent on our thoughts, attitudes, or practices—that they are inventions of the mind, projected onto the world. Another important aspect of her view is that the social properties are related to certain base properties; an individual is placed in a category when the relevant base properties are thought to hold of them. I see the relationship between the social and the base as (...) connected to the problem of explaining how the social properties are sufficiently stable so as to be taken seriously, both in theoretical endeavors as well as in practical matters of how we relate to each other. In this light, I identify stability constraints for an adequate account of social categories. I argue that certain distinctive aspects of Ásta's conferralist view of social categories, such as the radical contextualism in her account of gender, undermine the stability of categories and are at odds with taking social categories seriously. I end with the suggestion that a distinctive “sheltered” form of normativity might help us do justice to Ásta's insights while avoiding some of the destabilizing elements of conferralism. (shrink)

The intentions of others often enter into your practical reasoning, even when you’re acting on your own. Given all the agents around you, you’ll come to grief if what they’re up to is never a consideration in what you decide to do and how you do it. There are occasions, however, when the intentions of another figure in your practical reasoning in a particularly intimate and decisive fashion. I will speak of there being on such occasions a practical intersubjectivity of (...) intentions holding between you and the other individual. I will try to identify this practical intersubjectivity, and to take some preliminary steps toward giving a philosophical account of it. Occasions of practical intersubjectivity are usually those where individuals share agency, or do things jointly, such as when they walk together, kiss, or paint a house together. I will not assume that all instances of practical intersubjectivity are instances of shared agency. But the converse is true: any instance of shared agency involves a practical intersubjectivity holding between the participants. An account of shared agency is inadequate if it fails to handle practical intersubjectivity. The paper is structured as follows. In section 1, I present an example to illustrate this idea of practical intersubjectivity, at least as it appears in the context of shared agency. Practical intersubjectivity is a normative phenomenon, and it is on this basis that in section 2 I distinguish it from the mere coordination of intentions some have recognized as essential for shared activity. The task of section 3 is to show how practical intersubjectivity cannot be adequately described in terms of ordinary intentions familiar from the study of individual agency. Such approaches fail to handle the rational dynamics of intention revision when practical.. (shrink)

This paper raises some questions about the formalization of sentences containing ‘if’ or similar expressions. In particular, it focuses on three kinds of sentences that resemble conditionals in some respects but exhibit distinctive logical features that deserve separate consideration: whether-or-not sentences, biscuit conditionals, and concessive conditionals. As will be suggested, the examples discussed show in different ways that an adequate formalization of a sentence must take into account the content expressed by the sentence. This upshot is arguably what one should (...) expect on the view that logical form is determined by truth conditions. (shrink)

While Plantinga has famously argued that acceptance of neo-Darwinian theory commits one to the rejection of naturalism, Plantinga’s argument is vulnerable to an objection developed by Evan Fales. Not only does Fales’ objection undermine Plantinga’s original argument, it establishes a general challenge which any attempt to revitalize Plantinga’s argument must overcome. After briefly laying out the contours of this challenge, we attempt to meet it by arguing that because a purely naturalistic account of our etiology cannot explain the correlation between (...) our preference for simplicity and simplicity’s ability to serve as a veridical method of theory selection, the scientific realist is committed to the rejection of naturalism. (shrink)

The reasons for which I act are normally my reasons; I represent goal states and the means to attaining them, and these guide me in action. Can your reason ever be the reason why I act? If I haven’t yet taken up your reason and made it mine by representing it for myself, then it may seem mysterious how this could be possible. Nevertheless, the paper argues that sometimes one is entitled to another’s reason and that what one does is (...) to be explained in terms of it. The case for this draws on aspects of the interplay between reasons and intentions in individual agency that have not received the attention they deserve. The paper closes by exploring the limits of interpersonal entitlement to reasons by formulating a hypothesis about which reasons one might be entitled to, and by considering how defeaters can undermine entitlement. (shrink)

Affirmative action is standardly pursued in relation to admissions to prestigious universities, in hiring for prestigious jobs, and when it comes to being elected to parliament. Central to these forms of affirmative action is that they have to do with competitive goods. A good is competitive when, if we improve A’s chances of getting the good, we reduce B’s chances of obtaining the good. I call this Competitive Affirmative Action. I distinguish this from Non-competitive Affirmative Action. The latter has to (...) do with non-competitive goods, e.g., being granted early parole or freedom from arbitrary arrest. I argue that some of the most prominent objections against affirmative action—in particular, the reverse discrimination objection and the merit objection—speak less against Non-competitive Affirmative Action. And that some of the most prominent arguments in favor of affirmative action, insofar as they justify Competitive Affirmative Action, also justify Non-competitive Affirmative Action. (shrink)

This article argues that the reception of Augustinian ideas in Pascal and Nicole can be used to clarify what is distinctive in La Rochefoucauld’s treatment of self-relations. La Rochefoucauld does not share the Augustinian dichotomy between self-love at the price of forgetting God and love of God at the price of self-contempt that is prominent in both Pascal and Nicole. Rather, La Rochefoucauld develops a conception of an attitude towards the self that could be described as self-acceptance. As he describes (...) it, being open about one’s character faults falls short of self-esteem, if self-esteem is understood as involving a positive evaluation of one’s own character traits. However, it counterbalances these faults and can enhance the esteem in which we are held. And it offers a remedy for competing for social esteem which can be detrimental to our lives because the sincere person does not seek to be esteemed for qualities that are only pretended. At the same time, it overcomes an inflated self-image, thereby improving both social relations and the relation to the self. (shrink)

This paper takes as its focus William James' (1884, 1890) and Anthony Kenny's (1963) proposals and strives to show that their point of view is better understood when interpreted as proposals for investigations with different objectives and placed at different angles of complex research revolving around emotions. As James and Kenny are conceived, furthermore, as paradigmatic authors of, respectively, the none–cognitive and cognitive perspectives, this approach to the interpretation of their positions will create new access routes for a dialogue between (...) the traditions and will establish new grounds for a reconciliation between these conceptions in a more ample framework. (shrink)

I respond to Chalmers’ (2006, 2010) objection to the Phenomenal Concept Strategy (PCS) by showing that his objection is faced with a dilemma that ultimately undercuts its force. Chalmers argues that no version of PCS can posit psychological features that are both physically explicable and capable of explaining our epistemic situation. In response, I show that what Chalmers calls ‘our epistemic situation’ admits either of a phenomenal or of a topic-neutral characterization, neither of which supports Chalmers’ objection. On the one (...) hand, if our epistemic situation is characterized phenomenally, then Chalmers’ demand that PCS should explain our epistemic situation is misplaced. PCS can explain our epistemic situation only if there is a reductive explanation of consciousness. But according to PCS, no reductive explanation of consciousness can be given. On the other hand, if our epistemic situation is characterized topic-neutrally, then PCS is not only physically explicable, but it also explains our epistemic situation. Either way, PCS is safe. (shrink)

In the luck egalitarian literature, one influential formulation of luck egalitarianism does not specify whether equalities that do not reflect people’s equivalent exercises of responsibility are bad with regard to inequality. This equivocation gives rise to two competing versions of luck egalitarianism: asymmetrical and symmetrical luck egalitarianism. According to the former, while inequalities due to luck are unjust, equalities due to luck are not necessarily so. The latter view, by contrast, affirms the undesirability of equalities as well as inequalities insofar (...) as they are due to luck. The symmetrical view, we argue, is by far the more compelling, both by internal luck egalitarian standards and in light of the external rightist emphasis on choice and responsibility to which luck egalitarianism may partly be seen as a response. Our main case for the symmetrical view is that when some people, against a background of equal opportunities, do not exercise their responsibility to the same degree as others, they cannot justifiably call for equalizing measures to be put in place. Indeed, such measures would be positively unfair. The symmetrical view, accordingly, rejects compensation in such cases, whereas the asymmetrical view, implausibly, enjoins it. We also examine two objections to this argument. First, that this view fails to qualify as genuinely egalitarian, instead collapsing the notion of equality into the notion of desert. Second, that the opposing asymmetrical view, in contrast to the symmetrical view, can draw support from its compatibility with sufficientarian concerns. Both objections are rebutted. We conclude that luck egalitarians are best served by endorsing the symmetrical, luck-neutralizing stance. (shrink)

We address the question whether there is an explanation for the fact that as Fodor put it the micro-level “converges on stable macro-level properties”, and whether there are lessons from this explanation for other issues in the vicinity. We argue that stability in large systems can be understood in terms of statistical limit theorems. In the thermodynamic limit of infinite system size N → ∞ systems will have strictly stable macroscopic properties in the sense that transitions between different macroscopic phases (...) of matter (if there are any) will not occur in finite time. Indeed stability in this sense is a consequence of the absence of fluctuations, as (large) fluctuations would be required to induce such macroscopic transformations. These properties can be understood in terms of coarse-grained descriptions, and the statistical limit theorems for independent or weakly dependent random variable describing the behaviour averages and the statistics of fluctuations in the large system limit. We argue that RNG analyses applied to off-critical systems can provide a rationalization for the applicability of these limit theorems. Furthermore we discuss some related issues as, for example, the role of the infinite-system idealization. (shrink)

Does trust play a significant role in the appreciation of art? If so, how does it operate? We argue that it does, and that the mechanics of trust operate both at a general and a particular level. After outlining the general notion of ‘art-trust’—the notion sketched is consistent with most notions of trust on the market—and considering certain objections to the model proposed, we consider specific examples to show in some detail that the experience of works of art, and the (...) attribution of art-relevant properties or characterisations to works of art, very often involves the notion of trust; in such cases—perhaps most or even, implicitly, all—the question ‘Do I trust the artist (or art-maker)?’, is inescapable. (shrink)

What is it for a duty or obligation to be directed? Thinking about paradigmatic cases such as the obligations generated by promises will take us only so far in answering this question. This paper starts by surveying several approaches for understanding directed duties, as well as the challenges they face. It turns out that shared agency features something similar to the directedness of duties. This suggests an account of directedness in terms of shared agency – specifically, in terms of the (...) so-called practical intimacy that holds between individuals when they act together. The final section addresses a challenge to the shared agency approach posed by legal wronging in tort law. (shrink)

Research on the ethics of algorithms has grown substantially over the past decade. Alongside the exponential development and application of machine learning algorithms, new ethical problems and solutions relating to their ubiquitous use in society have been proposed. This article builds on a review of the ethics of algorithms published in 2016, 2016). The goals are to contribute to the debate on the identification and analysis of the ethical implications of algorithms, to provide an updated analysis of epistemic and normative (...) concerns, and to offer actionable guidance for the governance of the design, development and deployment of algorithms. (shrink)

Given certain well-known observations by Mach and Russell, the question arises what place there is for causation in the physical world. My aim in this chapter is to understand under what conditions we can use causal terminology and how it fi ts in with what physics has to say. I will argue for a disposition-based process-theory of causation. After addressing Mach’s and Russell’s concerns I will start by outlining the kind of problem the disposition based process-theory of causation is meant (...) to solve. In a second step I will discuss the nature of those dispositions that will be relevant for our question. In section 3 I will discuss existing dispositional accounts of causation before I proceed to present my own account (sections 4 to 6) and contrast it with traditional process-theories (section 7). (shrink)

Blumenbergs Paradigmen zu einer Metaphorologie sind bekannt für die Entdeckung absoluter Metaphern. Zahlreiche systematische Fragen mögen dabei offen geblieben sein, etwa die nach verschiedenen Typen1 von Metaphern oder den Methoden ihrer Interpretation, so dass schon bezweifelt wurde, ob es sich überhaupt um eine Metapherntheorie handle.2 Immerhin: Dass es absolute Metaphern gibt, was diese sind und woran sie erkannt werden können, wird von Blumenberg in großer Prägnanz und anhand zahlreicher Beispiele dargestellt. Wenn es eine unangetastete Gewissheit in der Blumenbergrezeption gibt, so (...) scheint sie hierin zu finden zu sein. Dennoch möchte ich erneut die Frage an Blumenbergs Text stellen: In welchem Sinn ist eine Metapher absolut? Auf den ersten Blick mag diese Frage überraschen, da sie einen der offensichtlichsten Gedanken Blumenbergs berührt: Eine absolute Metapher ist nach Blumenberg eine solche, die sich nicht in Begriffe rückübersetzen lässt. In diesem Sinne wird sie von ihm als absolut charakterisiert. Warum halte ich dennoch diese Frage für berechtigt? Das wird am besten anhand einer Alternative verdeutlicht: Ist die absolute Metapher ein Ausdruck in einem fremden Kontext, wie Blumenbergs zahlreiche Exempel nahelegen (die Kraft der Wahrheit, die nackte Wahrheit), oder ist die absolute Metapher gleichsam die jeweilige ganze Theorie, bündelt sich in ihr der gesamte Text? Auf den ersten Blick mag diese Alternative paradox erscheinen. Vorgreifend sei der ihr zugrundeliegende Gedanke erläutert: Blumenbergs Darstellung der Fundstellen legt zunächst die erste Lesart nahe. Demnach wäre die absolute Metapher das Vorkommen eines Ausdrucks (wie »Kraft« oder »nackt«) in einem Kontext, in den sie zunächst nicht passt (Wahrheit). Die Metapher wäre dann zwar nicht ein Ausdruck allein, sondern ein Ausdruck in einem ihm fremden Kontext; sie wiese jedoch Grenzen auf. Wie unbestimmt diese auch verliefen, ob sie weiter oder enger anzusetzen wäre, sie wäre lokalisier- und daher identifizierbar. Die zweite Lesart motiviert sich zunächst dadurch, dass Blumenberg vorführt, dass eine absolute Metapher gegeben sein kann, ohne dass sie als Ausdruck in einem Text vorkommt. Sie bildet dann dessen »implikatives Modell«; das heißt, sie stellt den Hintergrund der Begriffsbildung dar und entwirft das Verhältnis von Selbst und Welt. Was zunächst einen Sonderfall darstellt (Metapher ohne Ausdruck), verweist jedoch auf eine allgemeine Eigenschaft absoluter Metaphern bei Blumenberg: Diese sind Modelle für das Verhältnis von Ich und Welt und erfüllen dadurch theoretische und pragmatische Funktionen. Als solche ist die absolute Metapher nicht auf ein lokales Vorkommen begrenzt, sondern durchdringt den Text als solchen. Beide Möglichkeiten stehen in einem Gegensatz zueinander. Gleichwohl gibt es einen ver- mittelnden Gedanken: Die absolute Metapher (als Strukturzusammenhang des gesamten Textes verstanden) kann sich gleichsam in einem Ausdruck manifestieren, verdichten und selbst bezeichnen. Aber das Vorkommen von absoluten Metaphern wäre an das Vorkommen von Ausdrücken in einem fremden Kontext nicht gebunden. Die Diskussion dieser Frage steht im Zentrum des Beitrags (Abschnitte 1–2), sie hat Konsequenzen für zwei Gedanken (Abschnitte 3–4), die in ihrem Licht vielleicht klarer hervortreten. (shrink)

Starting from Hellenistic philosophy, this paper highlights the importance of the emotions for treatment of social evils on a path that links John Dewey to Martha Nussbaum. The main issue is how to treat those evils without excluding the individual from the society. Following the medical analogy as central idea, it is made visible that effective therapy must include, both theoretically and practically, the Deweyan notion of integration between individual and environment. Starting with this idea, both Nussbaum and Dewey claim (...) that a sound emotional development is a fundamental factor to treat social evils, and at the same time to fulfil the “human flourishing” of individuals embedded in their society. (shrink)