CONTENTS: -/- SEZIONE I IL TUTTO E' UNO? IL RISVEGLIO DI UN PROBLEMA TRA SCOLASTICA E RINASCIMENTO Il principio omne causatum est compositum fra Tommaso e Cajetano Igor Agostini, p. 25 Parti e tutto in Montaigne. La natura e l'individuo tra frammentazione e integrazione Raffaele Carbone 45 Le minuzzarie e il tutto. Giordano bruno e la conoscenza universale Maurizio Cambi 75 -/- SEZIONE II A PARTIRE DA CARTESIO. COME PUO' ESSERE UN TUTTO L'UOMO? -/- Mente/Corpo in Cartesio. Spunti per un'interpretazione (...) mereologica Stefano Di Bella 93 Nos sumus ex Deo et pertinemus ad Deum. Appartenenza, dipendenza e relazione nel pensiero e nel lessico di Arnold Guelincx Cristina Santinelli 115 L'integrità di corpo e mente nell'"invenire" terapeutico di E. W. von Tschirnhaus Manuela Sanna 133 L'indivisibilità della natura umana e della società in Francesco Longano. Un episodio della ricezione di Locke in Italia Roberto Evangelista 147 -/- SEZIONE III L'IRROMPERE DELL'ORGANICO. LA BIOLOGIA FILOSOFICA TRA SEI E SETTECENTO -/- Convenienza e discrepanza. Parti e tutto nella Lettera 32 di Baruch Spinoza Francesco Toto 169 Mereologia della sostanza e mereologia del vivente in Leibniz Enrico Pasini 197 Teleologia e mereologia dell’organismo da Leibniz a Bonnet Francesco Piro 209 Il nesso delle parti: mereologia e scienza secondo Christian Wolff Matteo Favaretti Camposampiero 239 Il problema del tutto e delle parti. il caso del vitalismo di Montpellier Charles T. Wolfe 257 -/- SEZIONE 4 TOTALITA' CRITICHE: DALLA CRISI DEL NATURALISMO ILLUMINISTICO ALLA FILOSOFIA DELLE CULTURE -/- La logica del tutto (e delle parti di tutto, vale a dire niente) in Dom Deschamps Jean-Claude Bourdin 273 l’(in)afferabile forma. Totalità e contingenza nel pensiero di Kant tra Critica della ragion pura e Critica del giudizio Luigi Imperato 303 la relazione Parte-Tutto nel primo Schelling Giuseppe D’Anna 327 Hegel o della totalizzazione dello spazio di interiorità Vittorio Morfino 343 A partire da Kant: Begriffsbiìldung teleologica e relazione Parti-Tutto nelle indagini di Rickert sulla logica delle scienze storiche della cultura Edoardo Massimilla 359 . (shrink)

There is wide support in logic, philosophy, and psychology for the hypothesis that the probability of the indicative conditional of natural language, P(if A then B), is the conditional probability of B given A, P(B|A). We identify a conditional which is such that P(if A then B)=P(B|A) with de Finetti's conditional event, B|A. An objection to making this identification in the past was that it appeared unclear how to form compounds and iterations of conditional events. In this paper, we illustrate (...) how to overcome this objection with a probabilistic analysis, based on coherence, of these compounds and iterations. We interpret the compounds and iterations as conditional random quantities which, given some logical dependencies, may reduce to conditional events. We show how the inference to B|A from A and B can be extended to compounds and iterations of both conditional events and biconditional events. Moreover, we determine the respective uncertainty propagation rules. Finally, we make some comments on extending our analysis to counterfactuals. (shrink)

When it originated in the late 19th century, psychometrics was a field with both a scientific and a social mission: psychometrics provided new methods for research into individual differences, and at the same time, these psychometric instruments were considered a means to create a new social order. In contrast, contemporary psychometrics - due to its highly technical nature and its limited involvement in substantive psychological research - has created the impression of being a value-free discipline. In this article, we develop (...) a contrasting characterization of contemporary psychometrics as a value-laden discipline. We expose four such values: that individual differences are quantitative (rather than qualitative), that measurement should be objective in a specific sense, that test items should be fair, and that utility of a model is more important than its truth. Our goal is not to criticize psychometrics for employing these values, but rather to bring them into the open and to show that these values are not inevitable and are in need of systematic evaluation. (shrink)

Citizen Satisfaction Index System (CSIS) was used to assess the delivery of support to education initiatives in the municipality of Banga, Aklan, Philippines. The samples were determined using multiple application of stratified random sampling approach. In accordance with the Philippine Statistical Authority's Data on Census Population and Housing for 2015, barangays having a bigger share of the population contributed more respondents to the 150 targeted participants. Following the inclusion criteria, the probability respondents were chosen using the Kish Grid. Pre-numbered questionnaires (...) were distributed, with odd numbers targeting male responders and even numbers targeting females. The following criteria were used to evaluate the respondents' assessments: awareness, availment of the program/service, satisfaction, and need for action. Furthermore, interviews were conducted to better understand and investigate the respondents' thoughts, behavior, and perspectives. The reasons for their reaction were also obtained. The data was provided in percentage as well as frequency distributions. The study inferred that awareness on alternative learning system and/or special education program should be improved since it is the only program that attained low rating for awareness. Most of the residents were not able to avail education programs because they have no household member who attends school. Majority of the respondents who availed the services were satisfied. However, scholarship and other assistance programs to students may be enhanced to improve service delivery. It is highly recommended by the citizens to improve accessibility to scholarship programs and other forms of financial assistance to students. (shrink)

The precarious rights of senior citizens, especially those who are highly educated and who are expected to counsel and guide the younger generations, has stimulated the creation internationally of advocacy associations and opinion leader groups. The strength of these groups, however, varies from country to country. In some countries, they are supported and are the focus of intense interest; in others, they are practically ignored. For this is reason we believe that the creation of a network of all these associations (...) is essential. The proposed network would act as a support for the already-existing policies of the United Nations’ High Commission for Human Rights, of independent experts, and of the Global Alliance for the Rights of Older People. All three have long ago recommended the creation of a recognized instrument for uniting presently scattered efforts. The proposed network, therefore, will seek to promote the international exchange of relevant expertise, and it will reinforce the commitments and actions that single countries are currently taking to meet these objectives. For example, informative public events can be organised to promote particular support initiatives and to provide an opportunity for new members of the network to be presented. The network will promote health for senior citizens, disease prevention, senior mobility, safe free time for seniors, alimentary education, protection against new risks and dangers, as well as equity in the services necessary for seniors to adopt new information and communication technologies. In the case of retired academic members, the network will promote equality with respect to continuing use of digital technologies (particularly email), continuing access to research libraries, and the guaranteed ability for seniors to fund their own research programs and to deliver free seminars. (shrink)

The Cell Ontology (CL) is designed to provide a standardized representation of cell types for data annotation. Currently, the CL employs multiple is_a relations, defining cell types in terms of histological, functional, and lineage properties, and the majority of definitions are written with sufficient generality to hold across multiple species. This approach limits the CL’s utility for cross-species data integration. To address this problem, we developed a method for the ontological representation of cells and applied this method to develop a (...) dendritic cell ontology (DC-CL). DC-CL subtypes are delineated on the basis of surface protein expression, systematically including both species-general and species-specific types and optimizing DC-CL for the analysis of flow cytometry data. This approach brings benefits in the form of increased accuracy, support for reasoning, and interoperability with other ontology resources. 104. Barry Smith, “Toward a Realistic Science of Environments”, Ecological Psychology, 2009, 21 (2), April-June, 121-130. Abstract: The perceptual psychologist J. J. Gibson embraces a radically externalistic view of mind and action. We have, for Gibson, not a Cartesian mind or soul, with its interior theater of contents and the consequent problem of explaining how this mind or soul and its psychological environment can succeed in grasping physical objects external to itself. Rather, we have a perceiving, acting organism, whose perceptions and actions are always already tuned to the parts and moments, the things and surfaces, of its external environment. We describe how on this basis Gibson sought to develop a realist science of environments which will be ‘consistent with physics, mechanics, optics, acoustics, and chemistry’. (shrink)

The Protein Ontology provides terms for and supports annotation of species-specific protein complexes in an ontology framework that relates them both to their components and to species-independent families of complexes. Comprehensive curation of experimentally known forms and annotations thereof is expected to expose discrepancies, differences, and gaps in our knowledge. We have annotated the early events of innate immune signaling mediated by Toll-Like Receptor 3 and 4 complexes in human, mouse, and chicken. The resulting ontology and annotation data set has (...) allowed us to identify species-specific gaps in experimental data and possible functional differences between species, and to employ inferred structural and functional relationships to suggest plausible resolutions of these discrepancies and gaps. (shrink)

The current COVID-19 pandemic and the previous SARS/MERS outbreaks of 2003 and 2012 have resulted in a series of major global public health crises. We argue that in the interest of developing effective and safe vaccines and drugs and to better understand coronaviruses and associated disease mechenisms it is necessary to integrate the large and exponentially growing body of heterogeneous coronavirus data. Ontologies play an important role in standard-based knowledge and data representation, integration, sharing, and analysis. Accordingly, we initiated the (...) development of the community-based Coronavirus Infectious Disease Ontology in early 2020. -/- As an Open Biomedical Ontology (OBO) library ontology, CIDO is open source and interoperable with other existing OBO ontologies. CIDO is aligned with the Basic Formal Ontology and Viral Infectious Disease Ontology. CIDO has imported terms from over 30 OBO ontologies. For example, CIDO imports all SARS-CoV-2 protein terms from the Protein Ontology, COVID-19-related phenotype terms from the Human Phenotype Ontology, and over 100 COVID-19 terms for vaccines (both authorized and in clinical trial) from the Vaccine Ontology. CIDO systematically represents variants of SARS-CoV-2 viruses and over 300 amino acid substitutions therein, along with over 300 diagnostic kits and methods. CIDO also describes hundreds of host-coronavirus protein-protein interactions (PPIs) and the drugs that target proteins in these PPIs. CIDO has been used to model COVID-19 related phenomena in areas such as epidemiology. The scope of CIDO was evaluated by visual analysis supported by a summarization network method. CIDO has been used in various applications such as term standardization, inference, natural language processing (NLP) and clinical data integration. We have applied the amino acid variant knowledge present in CIDO to analyze differences between SARS-CoV-2 Delta and Omicron variants. CIDO's integrative host-coronavirus PPIs and drug-target knowledge has also been used to support drug repurposing for COVID-19 treatment. -/- CIDO represents entities and relations in the domain of coronavirus diseases with a special focus on COVID-19. It supports shared knowledge representation, data and metadata standardization and integration, and has been used in a range of applications. (shrink)

Obóz Kultury 2.0 Mirosław Filiciak, Alek Tarkowski, Agata Jałosińska, Andrzej Klimczuk, Maciej Rynarzewski, Jacek Seweryn, Stunża M., D. Grzegorz, Marcin Wilkowski & Anna Orlik .

The article deals with the problem of cognition in the framework of the biogenetic structuralist neurophenomenology of Charles Laughlin. The aim of the article is to study the possibilities of applying the biogenetic structuralist theory as a theoretical and methodological basis for the study of consciousness in Laughlin’s theory. A feature of biogenetic structuralism is the interdisciplinary fusion of anthropology, psychology, and neuroscience. The methodology of biogenetic structuralism allows exploring universal structures of consciousness, which are caused by the genetically predisposed (...) organization of the human nervous system. Universal structures of consciousness include structures that mediate human language, knowledge of time and space. It is shown that the problem of cognition is realized in neurognostic models, which are compared with the operational environment. Neurognostic models include both the real nature of man as an organism and the external environment of the organism. Laughlin introduces the concept of a cognitive environment to designate a set of neurognostic models that can potentially be captured by the area of consciousness. He relies on the idea of a cognitive environment, which is essentially intentional in its organization. The polar interaction between the prefrontal cortex and the sensory cortex of the human brain gives rise to the intentionality of consciousness. Laughlin explains the work of the human cerebral cortex neurognostically as omnipresent for human consciousness, and independent of the cultural background. The cerebral cortex is a field of neural activity that arises and dissolves in temporal sequences and coordinates with cognitive processes that connect meaning and form into a single structure in consciousness. The experience of consciousness suggests a sensitive sphere of the cerebral cortex ascertains the meaningful, phenomenal world. The biogenetic structuralist methodology allows to development of an idea of the intentional structure and uniqueness of consciousness. The biogenetic structuralist approach is heuristic for modern science because, firstly, this approach creates the maximum opportunity to include data obtained from naturalistic, ethnographic, anatomical, clinical, and experimental sources; secondly, biogenetic data have the widest empirical and phenomenological rationale; thirdly, biogenetic concepts are defined in the context of a holistic understanding of the phenomenon through the uniqueness of consciousness. (shrink)

Trope theory is the view that the world consists (wholly or partly) of particular qualities, or tropes. This admittedly thin core assumption leaves plenty of room for variation. Still, most trope theorists agree that their theory is best developed as a one-category theory according to which there is nothing but tropes. Most hold that ‘sameness of property’ should be explained in terms of resembling tropes. And most hold that concrete particulars are made up from tropes in compresence (for an overview, (...) including an introduction to some alternative versions of the view, cf. Maurin, 2014). D. M. Armstrong disagrees. He thinks the world is a world of immanent universals, the thin particulars in which those universals are instantiated, and the states of affairs that—thereby—exist. He holds that ‘sameness of property’ should be explained in terms of numerically identical universals or—if the resembling things are the universals themselves—in terms of partially identical universals. And he believes that concrete particulars are made up from ‘thin particulars’ in which a (sufficient) number of universals are instantiated. In spite of their disagreements, proponents of tropes owe Armstrong a debt of gratitude. First, for being one of the theory’s earliest, most serious, and—not least—most prominent, critics (Armstrong for the first time considers, and rejects, what he then labels ‘particularism’, in his 1978a). But also for being one of the theory’s most ardent champions. Already in his 1989a, Armstrong regrets his 1978-rejection of the view. Equivalence classes of exactly resembling tropes, he now admits, for most purposes “serve as an excellent substitute for universals” (Armstrong 1989a, 122). But then why isn’t Armstrong a trope theorist? In this paper, Armstrong’s main reasons for rejecting the trope view are critically scrutinized. All of them, it is maintained, fail to convince. If this argument is accepted, Armstrong seems to have no—or, at least, no good—reason for not accepting the existence of tropes. But, then, ought Armstrong to have been a trope theorist? If the ‘best’ version of the trope view turns out to be ontologically more parsimonious than Armstrong’s own theory of universals, then, yes. That there is a version of the trope view, a version that is not (or, at least not seriously) considered by Armstrong, that is ontologically more parsimonious than the universals view, is argued in the next section. Why none of Armstrong’s reasons for preferring universals to tropes manage to convince, is explained in the section after that. First, however, and in order to avoid a common misunderstanding of the trope view and, as a consequence, of why one ought to reject it, a few more words about the core-difference between tropes and universals, and about how this difference matters (as well as does not matter) to what—and how well—these theories explain. (shrink)

On the 17th of May 2020, the Albanian National Theatre in Tirana was demolished overnight, in the days of the first major lockdown due to the COVID-19 pandemic. The theatre was built in 1939, when the Italian military occupation of the Albanian territory was officially established, after decades of increasing influence on the local economy by the fascist regime. That day was the climax of a two-year-long protest against its demolition by local associations, and international organisations. This event demonstrates the (...) importance of debating on the contested material and immaterial traces that the Italian presence in Albania left behind, culminating with a military occupation during WWII. This text surveys the exhibitions, curated or organised by Italian institutions, with the aim of tracing the evolution of the colonial narrative from fascist propaganda to contemporary initiatives. Starting in the 1920s, the Italian Ministero delle Colonie opened trade exhibitions, ethnographic displays, political and recreational events. During the occupation, Albania was featured in the Mostra Triennale delle Terre Italiane d'Oltremare (1940) and many other venues up to recent shows in Tirana. The first exhibitions were essential devices to support Italian territorial claims, built on the argument of an alleged Mediterranean tradition of the area, reunited once again under the “Roman” identity flag. The political-ideological nature of the artistic productions, the biased historical discourses around the myth of Roman origins, and the aesthetics employed in such events formed a strong narration that lasted much longer than the military presence on the territory. Taking this case as an example, we will see how exhibitions were instrumental to the authoritarian regime in the identity-building process; how contested narratives can be twisted in the contemporary political debate; and to what degree this heritage can be considered a shared legacy by both parties, the coloniser and the colonised. (shrink)

Although it is well known that Gestalt theory had an important impact on Merleau-Ponty’s philosophy throughout his career, there is still no detailed study either of its influence on his ideas or of his own understanding of the notoriously polysemic notion of Gestalt. Yet, this notion is a key to Merleau-Ponty’s fundamental project of overcoming “objective thought” and its inherent dichotomies. By indicating how signification or ideality can be immanent in, rather than opposed to, matter, it compels us to redefine (...) both consciousness and the world it is bound up with. The aim of this article is to clarify Merleau-Ponty’s notion of Gestalt against the historical background that he refers to, including Kurt Goldstein’s theory of the organism that was crucial for his interpretation of it. -/- On sait que la théorie de la Gestalt a eu un impact majeur sur la philosophie merleaupontienne. Il n’existe pourtant pas d’étude extensive de l’influence de cette théorie sur les thèses de Merleau-Ponty ou sur sa compréhension propre de la notion fort polysémique de Gestalt. Or cette notion s’avère être l’une des meilleures clés pour comprendre le projet fondamental du dépassement merleau-pontien de la « pensée objective » et de ses dichotomies. En effet, en montrant comment le sens ou l’idéalité sont immanents, plutôt qu’opposés, à la matière, la Gestalt conduit à définir à nouveaux frais la conscience et le monde auquel elle est liée. L’article vise à clarifier la conception de la Gestalt chez Merleau-Ponty à partir de son fond historique. On étudie en particulier la théorie de l’organisme de Kurt Goldstein, qui a été essentielle pour l’interprétation merleaupontienne de la notion de Gestalt. -/- Benché sia noto che la Gestalttheorie abbia avuto un impatto rilevante sull’intero tragitto della filosofia di Merleau-Ponty, non esiste ancora uno studio dettagliato dell’influenza del gestaltismo sulle sue idee né sulla sua comprensione di un concetto notoriamente sfaccettato come quello di Gestalt. Tuttavia proprio questa nozione costituisce una chiave d’accesso fondamentale al grande progetto merleaupontyano di oltrepassare il “pensiero oggettivo” insieme alle dicotomie che lo accompagnano. Indicando come il significato o l’idealità possano essere immanenti, anziché opposti, alla materia, tale nozione ci obbliga a ridefinire tanto la coscienza quanto il mondo a cui essa è legata. L’obiettivo di questo articolo è quello di chiarire la nozione merleaupontyana di Gestalt nel suo contesto storico, con particolare riferimento alla teoria dell’organismo elaborata da Kurt Goldstein, determinante per l’interpretazione merleaupontyana della nozione di Gestalt. (shrink)

The prevailing judgement concerning Merleau-Ponty’s encounter with Saussure’s linguistics is that, although important for the evolution of Merleau-Ponty’s philosophy of language, it was based on a mistaken or at least highly idiosyncratic interpretation of Saussure’s ideas. Significantly, the rendering of Saussure that has been common both in Merleau-Ponty scholarship and in linguistics hinges on the structuralist development of the Genevan linguist’s ideas. This article argues that another reading of Saussure, in the light of certain passages of the Course of General (...) Linguistics forgotten by the structuralists, and of the manuscripts related to the published works, shows to the contrary that Merleau-Ponty’s account was sustainable. An understanding of Saussure’s ideas that does not flinch from their paradoxical features can elucidate the French phenomenologist’s views on language and expression. Moreover, the “linguistic turn” in Merleau-Ponty’s philosophical development, identified by James Edie for example, does not seem to have been so clear-cut as has previously been believed; the influence of Saussure’s thought had certainly begun before Merleau-Ponty wrote Phenomenology of Perception -/- En français: « La rencontre de Merleau-Ponty avec la linguistique saussurienne : lecture fautive, réinterpretation ou prolongement ? » Inspirée de la linguistique Saussurienne, la philosophie du langage de Merleau-Ponty a souvent été considérée comme une interprétation erronée des idées de Ferdinand de Saussure ou tout du moins comme une traduction singulière de son œuvre. On remarque cependant que la relecture critique du linguiste genevois, qu’elle soit effectuée à partir de l’œuvre merleau-pontienne ou, plus généralement, dans le champ de la linguistique, repose en grande partie sur les modes d’analyse structuralistes. À la lumière de certains passages du Cours de linguistique générale négligés par les structuralistes, et des manuscrits qui se rapportent aux œuvres publiées, cet article défendra l’idée que l’interprétation de la pensée saussurienne par Merleau-Ponty reste à bien des égards pertinente, pour autant qu’elle ne recule pas devant les traits paradoxaux résultant de la pensée saussurienne. Un questionnement de la pensée de Saussure ne reculant pas devant ses traits paradoxaux peut contribuer à accroître notre compréhension des notions de langage et d’expression chez le phénoménologue français. Dans ce cadre, le « tournant linguistique » merleau-pontien, décrit par James Edie, ne paraît pas aussi net que l’on l’a soutenu auparavant : l’influence de la pensée de Saussure s’est certainement faite sentir avant l’écriture de Phénoménologie de la perception. (shrink)

The resolution of the celebrated θ-τ enigma of elementary particle physics through the introduction of the parity violation law by T.D. Lee and C.N. Yang in 1956, may be epistemologically considered as a possible historical instance mostly explainable by means of that particular aspect of Kuhnian theory of scientific revolutions invoking the Gestalt switches as possible psychological patterns whose paradigm’s change is puts into analogy with those inherent the natural sciences (paradigm switches). From what said, then, it will be possible (...) to outline further elementary epistemological considerations. (shrink)

In a recent paper, Justin D’Ambrosio (2020) has offered an empirical argument in support of a negative solution to the puzzle of Macbeth’s dagger—namely, the question of whether, in the famous scene from Shakespeare’s play, Macbeth sees a dagger in front of him. D’Ambrosio’s strategy consists in showing that “seeing” is not an existence-neutral verb; that is, that the way it is used in ordinary language is not neutral with respect to whether its complement exists. In this paper, we offer (...) an empirical argument in favor of an existence-neutral reading of “seeing”. In particular, we argue that existence-neutral readings are readily available to language users. We thus call into question D’Ambrosio’s argument for the claim that Macbeth does not see a dagger. According to our positive solution, Macbeth sees a dagger, even though there is not a dagger in front of him. (shrink)

This paper seeks to illustrate the advantages of not treating phonological words as distinguished building blocks in compositional semantics. Following Bobaljik 2012, we derive the relative readings of amount superlatives in two steps, [[[d-many] comparative] superlative]. The existence of two comparative constructions is revealed, involving more vs. the more. Each builds a different superlative construction, explaining the conflicting intuitions about superlatives in the literature, as well as puzzles relating to the definite article in superlatives.

Ziel des Beitrages ist die differenzierende Beschreibung des Projekts Cybersyn sowie die anschließende kritische Perspektivierung ausgewählter neokybernetischer Governance-Konzepte, die in den letzten Jahren verstärkt im Policy-Kontext diskutiert wurden. Die „Entscheidungsmaschine“ Stafford Beers, die der Management-Kybernetiker unter Salvador Allende in den frühen Siebzigern konzipierte, wird zumeist als Projekt eines technisch avancierten, ökonomischen Organisationskonzepts, eines „dritten Wegs“ beschrieben. Der Beitrag diskutiert die Grundkonzeption des „sozialistischen Internets“, seine fortschrittlichen, ökonomischen Ideen und Ästhetiken wie auch die Person Stafford Beer, legt den Fokus aber vor (...) allem auf ein eher selten beschriebenes Teilkonzept, namentlich „Cyberfolk“, eine Art binäres, affektives Echtzeit-Stimmungsbarometer der Bevölkerung zur Live-Bewertung von politischen Reden. In diesem Konnex werden gerade die demokratietheoretischen Implikationen von Cybersyn und seine Vorstellung „totaler Transparenz“ genauer untersucht. Im Anschluss wird expliziert, wie sich in unterschiedlichen gegenwärtigen Konzeptionen fluider Techno- bzw. technoider Expertokratien – von den „smart states“ Beth Novecks bis zur „direct technocracy“ Parag Khannas – die „Kybernetisierung des Politischen“ auch im digitalen Zeitalter – gewissermaßen unter umgekehrtem, d.h. neoliberalen Vorzeichen – revitalisiert und dabei sowohl problematische Partizipations- als auch Emanzipationskonzepte umreisst. Zu untersuchen sind in dieser Hinsicht so auch die reduktiven Aspekte der Beerschen letztlich feedbacklogischen Konzeption des Politischen. (shrink)

This chapter makes the following main claims about Hungarian: A. There is a detailed parallelism between the structures of noun phrases (DPs) and clauses (CPs), involving inflection, possessor extraction, and articles as complementizers. B. "HAVE sentences" are existential sentences involving possessor extraction. C. The argument frame of complex event nominals is identical to that of the underlying verb. D. The deverbal affix in nominals may have either a plain verb or a complex verb in its scope.

With reference to Hungarian, the paper argues that DP is analogous to CP. The D head *a(z)* is an analog of the complementizer C. It enables its complement to act as an argument. Definiteness is anchored in a feature lower in the structure.

Im Beitrag wird die Apple-Watch vor dem Hintergrund ihrer „Ästhetik der Existenz“ als biopolitisches Artefakt und kontrollgesellschaftliches Dispositiv, vor allem aber als kybernetische Black Box aufgefasst und analysiert. Ziel des Aufsatzes ist es, aufzuzeigen, dass sich in dem feedbacklogischen Rückkopplungsapparat nicht nur grundlegende Diskurse des digitalen Zeitalters (Prävention, Gesundheit, bio- und psychopolitische Regulierungsformen etc.) verdichten, sondern dass dieser schon ob seiner inhärenten Logik qua Opazität Transparenz, qua Komplexität Simplizität (d.h. Orientierung) generiert und damit nicht zuletzt ein ganz spezifisches Menschenbild forciert. (...) In methodischer Hinsicht sollen zur Aufschlüsselung der für die digitale Gesellschaft repräsentativen Black Box „Apple-Watch“ wirksame Begriffskonstellationen der Kybernetik – d.h. Feedback, Regulierung, Selbstkontrolle und nicht zuletzt das Prinzip des „schwarzen Kastens“ selbst (Wiener/ Ashby), in dem sich schon die Funktion des Apparats als (Selbst-)Regulierungstool zwischen In- und Outputs reflektiert – in den Blick genommen und mit behavioristischen Konzepten (besonders solche der Gegenwart, d.h. nudging-Konzepte etc.) kontextualisiert werden. Auf dieser Grundlage lässt sich schließlich, so die These, nicht nur ein Subjektivierungsmodell ableiten, sondern auch eine (durchaus realpolitisch wirksame) Regierungskunst („kybernetische Gouvernementalität“) dekodieren. In diesem Zusammenhang ist schließlich die These zu plausibilisieren, dass das zeitgenössische „Sicherheitsregime“ des ‚new dark age‘ (Bridle) respektive der ‚Black-Box-Society‘ (Pasquale) sich nicht auf „die Unterdrückung von Subjektivität [bezieht], sondern vor allem auf ihre ‚(Selbst)-Produktion‘, […] auf die […] Förderung von Selbsttechnologien, die an Regierungsziele gekoppelt werden können.“ (Lemke) Entsprechend fragt der Aufsatz, welche – auch politischen – Auswirkungen die exzessive Verbreitung dieser und ähnlicher „smart devices“ zeitigt: Denn nicht zuletzt lässt sich, mediiert über derartige datengenerierende schwarze Kästen, eine Form der Regierung und des Regierbar-Machens erkennen, die weniger explizit-imperativisch auf Subjekte als vielmehr implizit-suggestiv auf Datenpunkte und -profile einwirkt. (shrink)

We analyse Hutto & Myin's three arguments against computationalism [Hutto, D., E. Myin, A. Peeters, and F. Zahnoun. Forthcoming. “The Cognitive Basis of Computation: Putting Computation In Its Place.” In The Routledge Handbook of the Computational Mind, edited by M. Sprevak, and M. Colombo. London: Routledge.; Hutto, D., and E. Myin. 2012. Radicalizing Enactivism: Basic Minds Without Content. Cambridge, MA: MIT Press; Hutto, D., and E. Myin. 2017. Evolving Enactivism: Basic Minds Meet Content. Cambridge, MA: MIT Press]. The Hard Problem (...) of Content targets computationalism that relies on semantic notion of computation, claiming that it cannot account for the natural origins of content. The Intentionality Problem is targeted against computationalism using non-semantic accounts of computation, arguing that it fails in explaining intentionality. Theion Problem claims that causal interaction between concrete physical processes and abstract computational properties is problematic. We argue that these a... (shrink)

The use of the symbol ∨for disjunction in formal logic is ubiquitous. Where did it come from? The paper details the evolution of the symbol ∨ in its historical and logical context. Some sources say that disjunction in its use as connecting propositions or formulas was introduced by Peano; others suggest that it originated as an abbreviation of the Latin word for “or,” vel. We show that the origin of the symbol ∨ for disjunction can be traced to Whitehead and (...) Russell’s pre-Principia work in formal logic. Because of Principia’s influence, its notation was widely adopted by philosophers working in logic (the logical empiricists in the 1920s and 1930s, especially Carnap and early Quine). Hilbert’s adoption of ∨ in his Grundzüge der theoretischen Logik guaranteed its widespread use by mathematical logicians. The origins of other logical symbols are also discussed. (shrink)

Despite increased philosophical and psychological work on practical wisdom, contemporary interdisciplinary wisdom research provides few specifics about how to develop wisdom (Kristjánsson 2022). This lack of practically useful guidance is due in part to the difficulty of determining how to combine the tools of philosophy and psychology to develop a plausible account of wisdom as a prescriptive ideal. Modeling wisdom on more ordinary forms of expertise is promising, but skill models of wisdom (Annas 2011; De Caro et al. 2018; Swartwood (...) 2013b; Tsai 2023) have been challenged on the grounds that there are important differences between wisdom and expert skills (Hacker-Wright 2015, p. 986; Kristjánsson 2015, pp. 98, 101; Stichter 2015, 2016, 2018). I’ll argue that we can both vindicate the promise of skill models of wisdom and begin to specify practically useful strategies for wisdom development by attending to a reflective process that I call Case-Based Critical Reflection. I begin by demonstrating the process as it arose in a notable example from everyday life, illustrating how the process can be usefully applied to a case study of interest to wisdom scientists, and explaining its philosophical pedigree. After isolating the key features that make it relevant to wisdom development, I argue that attending to the importance of Critical Reflection can defuse prominent objections to skill models of wisdom. (shrink)

This paper aims to suggest a new approach to Plato’s theory of being in Republic V and Sophist based on the notion of difference and the being of a copy. To understand Plato’s ontology in these two dialogues we are going to suggest a theory we call Pollachos Esti; a name we took from Aristotle’s pollachos legetai both to remind the similarities of the two structures and to reach a consistent view of Plato’s ontology. Based on this theory, when Plato (...) says that something both is and is not, he is applying difference on being which is interpreted here as saying, borrowing Aristotle’s terminology, 'is is (esti) in different senses'. I hope this paper can show how Pollachos Esti can bring forth not only a new approach to Plato’s ontology in Sophist and Republic but also a different approach to being in general. -/- Keywords Plato; being; difference; image; pollachos esti; pollachos legetai 1. Being, Not-Being and Difference The three dialogues where the notion of "difference" attaches to the notion of being, namely Parmenides II, Sophist and Timaeus,and specifically the first two we try to discuss here. In these dialogues, Plato is going to achieve a new and revolutionary understanding of being which is not anymore based on the notion of "same" as it was before in Greek ontology. It was his discovery, I think, that the notion of being in the Greek ontology is attached to the notion of the "same" and it is because of this attachment that there have always been many problems understanding being especially after Parmenides. That being has always been relying on the "same" can be found out from the way most of the Presocratics understood it. It was based on such a relationship between being and "same" that a later Ionian, Heraclitus of Ephesus, rejected Being by rejecting its sameness: unable to be the same, being cannot be being anymore but becoming. Heraclitus’ criticism of his predecessors’ understanding of being was due to his discovery that what they call being is not the same but different in every moment. The relation of being and sameness reaches to its highest point in Parmenides. What Plato does in using the "difference" is nothing but the establishment of a creative relation between being and "difference". In this new relation, although he is in agreement with Heraclitus that being is not the same but different, he does not do it by use of becoming. He disagrees, on the other hand, with Parmenides that such a relation between being and difference leads to not being. At Parmenides 142b5-6 it is said that if One is, it is not possible for it to be without partaking (μετέχειν) of being (οὐσίας), which leads to the distinction of being and one: -/- So there would be also the being of the one (ἡ οὐσία του̑ ἑνὸς) which is not the same (ταὐτὸν) as the one. Otherwise, it wouldn’t be its being, nor the one would partake of it. (142b7-c1) -/- The fact that what is (ἔστι) signifies (σημαῖνον) is other (ἀλλο) than what One signifies (c4-5), is being taken as a reason for their distinction. The conclusion is that when we say 'one is', we speak of two different things, one partaking of the other (c5-7). Having repeated these arguments of the otherness of being and one at 143a-b, Parmenides says that the cause of this otherness can be neither Being nor One but "difference": -/- So if being is something different (ἕτερον) and one something different (ἕτερον), it is not by being one that the one is different from being nor by its being being that being is other than one, but they are different from each other (ἕτερα ἀλλήλων) by difference (τῷ ἑτερῳ) and otherness (ἄλλῳ). (143b3-6) -/- The fifth hypothesis, 'one is not' (160b5ff.) is also linked with the notion of difference. When we say about two things, largeness and smallness, that they are not, it is clear that we are talking about not being of different (ἕτερον) things (160c2-4). When it is said that something is not, besides the fact that there must be knowledge of that thing, we can say that it entails also its difference: 'difference in kind pertains to it in addition to knowledge' (160d8). Parmenides explains the reason as such: -/- For someone doesn’t speak of the difference in kind of the others when he says that the one is different from the others, but of that thing’s own difference in kind. (160e1-2) -/- Although the theory of being as "difference" is not fulfilled yet, an exact look at what occurs in Sophist can make us sure that this was the launching step for "difference" to get its deserved role in Plato’s ontology. The notion of the "difference" is not yet well-functioned in Parmenides because we can see that being is still attached to the same: -/- For that which is the same is being (ὄν γὰρ ἐστι τὸ ταὐτόν) (162d2-3). -/- The notion of difference in Sophist is the key element based on which a new understanding of being is presented and the problem of not being is somehow resolved. The friends of Forms, the Stranger says, are those who distinguish between being and becoming (248a7-8) and believe that we deal with the latter with our body and through perception while with the former, the real being (ὄντως οὐσίαν) with our soul and through reasoning (a10-11). Being is then bound with the "same" by adding: -/- You say that being always stays the same and in the same state (ἣν ἀεὶ κατὰ ταὐτὰ ὡσαύτως ἔχειν) but becoming varies from one time to another (δὲ ἄλλοτε ἄλλως). (248a12-13) -/- That the theory of the relation of being and capacity (247d8f., 248c4-5) matches more with becoming than with being (248c7-9) must be rejected because being is also the subject of knowledge which is kind of doing something (248d-e). It does, however, confirm that 'both that which changes and also change have to be admitted as existing things (ὄντα) (249b2-3). I believe that this is what Socrates would incline to do at Theaetetus 180e-181a, that is, putting a fight between two parties of Parmenidean being and Heraclitean becoming and then escaping. The solution is that becoming is itself a kind of being and we ought to accept what changes as being. This is what must be done by a philosopher, namely, to refuse both the claim that 'everything is at rest' and that 'being changes in every way' and beg, like a child, for both and say being (τὸὄν) is both the unchanging and that which changes (249c10-d4). This kind of begging for both is obviously under the attack of contradiction (249e-250b). For both and each of rest and change similarly are (250a11-12) but it cannot be said either that both of them change or both of them rest, being must be considered as a third thing both of the rest and change associate with (250b7-10). The conclusion is that 'being is not both change and rest but different (ἕτερον) from them instead' (c3-4). The notion of difference helps Plato to take being departed from both rest and change because it was their sophisticated relation with being that made the opposition of being and becoming. Plato is now trying to separate being from rest and, thus, from "same" by "difference". Such a crucial change is great enough to need a 'fearless' decision (256d5-6). The possibility of being of not being is resulted (d11-12) comes as the answer to the question 'so it’s clear that change is not being and also is being (ἡ κίνησις ὄντως οὐκ ὄν ἐστι καὶ ὄν) since it partakes in being?' (d8-9). It is then by the notion of difference that becoming is considered as that which both is and is not. This coincidence of being and not being about change is apparently similar to Socrates’ paradoxical statement at Republic 477a about what both is and is not. -/- Introduction The Republic 476-477 has always been a matter of controversy mainly about two interwoven points. The first problem is the meaning of being here; that whether what he has in mind is a veridical, existential or propositional sense of being. The second problem is his distinction between the objects of knowledge and opinion which seems to lead, some believe, to the Two Worlds (TW) theory. The crucial point in Republic is that what is considered between knowledge (ἐπιστήμης) and ignorance (α͗γνοιας), namely opinion, must have a different object that leads Socrates to draw the distinction of knowledge and opinion between their objects. The problem of understanding being in the fifth book of the Republic is that when it is said that the Form of F is F but a particular participating in F, both is and is not F, it sounds too bizarre and unacceptable. It cannot be imaginable how a thing can be existent and non-existent at the same time. At the first sight, the only solution seems to be the degrees of existence which is called by Annas (1981, 197) a 'childish fallacy' and a 'silly argument'. Kirwan (1974, 118) thinks that Republic V does not attribute 'any doctrine about existence' to Plato and Kahn (1966, 250) claims that the most fundamental value of einai when used alone (without predicate) is not "to exist" but "to be so", "to be the case" or "to be true". The problems of understanding being in Republic and Sophist besides the difficulties of the existential reading led scholars to the other senses of being, mostly related to the well-known Aristotelian distinctions between different senses of being. In the predicative reading, Annas, for example, refers this difference to the qualified and unqualified application. Whereas the Form of F is unqualifiedly F, a particular instance of F can be F only qualifiedly (1981, 221). Vlastos’ well-known substitution of 'degrees of reality' for 'degrees of being/existence' must be categorized as a predicative reading. Kahn thinks that the basic sense of being for Plato is 'something like propositional structure, involving both predication and truth claims, together with existence for the subject of predication' (2013, 96). Believing that the complete-incomplete distinction terminology is misleading about Plato, he thinks that semantic functions are only second-order uses of the verb and it is the predicative or incomplete function which is fundamental. Suggesting a veridical reading, Fine (2003, 70 ff) thinks that while both existential and predicative readings separate the objects of knowledge and belief, it is only her reading which does not force such separation of the objects and thus does not imply TW. Stokes (1998, 266) thinks that though Fine is right saying that Plato does not endorse TW in book V, she is wrong in rejecting existential in favor of the veridical reading. The reception of existential reading can be seen more obviously in Calvert who thinks, in agreement with Runciman, that 'it would be safer to say that Plato’s gradational ontology is probably not entirely free from degrees of existence' (1970, 46). At Sophist 254d-e Plato singles out five most important kinds (or Forms!?) in which the same (ταὐτὸν) and difference (θάτερον) are regarded besides being, rest and change. They are, therefore, neither the same nor the difference but share in both (b3). Being (τὸ ὄν) cannot be the same also because if they 'do not signify distinct things' both change and rest will have the same label when we say they are (255b11-c1). We have then four distinct kinds, being, change, rest and same, none of them is the other. The case of difference is more complicated. When the stranger wants to assess the relation of being and difference, he can say simply neither that they are distinct nor that they are not. He has to make an important distinction inside being to get able to draw the relation of being and difference: -/- But I think you'll admit that some of the things that are (τῶν ὄντων) are said (λέγεσθαι) by themselves (αὐτὰ καθ’ αὑτά) but some [are said] always referring to (πρὸς) other things (ἄλλα) (255b12-13) -/- The difference is always said referring to other things (τὸδέγ’ ἕτερον ἀεὶ πρὸς ἕτερον) (255d1). It pervades all kinds because each of them should be different from the others and is so due to the difference and not its own nature (253e3f.) After asserting that change is different from being and therefore both is and is not (256d), the difference is described as what makes all the other kinds not be, by making each different from being. Given that all of them are by being, this association of being and difference is the cause of their being and not-being at the same time, the issue that its version at RepublicV made all those controversies we discussed above: -/- So in the case of change and all the kinds, not being necessarily is (Ἔστιν ἄρα ἐξ ἀναγκης τὸ μὴ ὄν). Τhat’s because as applied to all of them, the nature of the difference (ἡ θατέρον φύσις) makes each of them not be by making it different from being. And we’re going to be right if we say that all of them are not in the same way. And conversely [we’re also going to be right if we say] that they are because they partake in being. (Sophist 256d11-e3) -/- Plato’s new construction of five distinct kinds and the role he gives to thedifference among them is aimed to resolve the old problem of understanding being which has always been annoying from the time of Heraclitus and Parmenides. Both the ontological status of becoming and that of not being were, in Plato’s mind, based on the absolute domination of the notion of the Same over being. Now, not only becoming is understandable as being but also not being which is not the contrary of being anymore but only different (ἕτερον) (257b3-4). Though I agree partly with Frede that the account of not being which is needed for false statements is more complicated than just saying, as Cropsey (1995, 101) says, that Plato is substituting 'X is not Y' with 'X is different from Y', I totally disagree with him that when we say X is not beautiful, Plato could not have thought that it is not a matter of its being different from beautiful because 'it would be different from beauty even if it were beautiful by participation in beauty' (1992, 411). Conversely, as we will discuss, it is exactly the relation of the beautiful thing, X, and the beautiful itself, in which X shares that is to be solved by the notion of not being as difference. Though it is beautiful because of sharing in beauty, X is not beautiful because it is different from beautiful itself. What the difference is to do is to show how something can both be and not be the same thing. The difference is what makes one thing both be and not be a certain other thing. This equips the difference with the ability to explain a certain thing’s not-being when it is. Thanks to the notion of difference, it is now possible to explain not only not being but also the simultaneous being and not being of a thing: 'What we call "not-beautiful" is the thing that ἕτερόν ἐστιν from nothing other than του̑ καλου̑ φύσεως' (257d10-11). The result is that not beautiful happens to be (συμβέβηκεν εἶναι) one single thing among kinds of beings (τι τῶν ὄντων τινὸς ἑνὸς γένους) and at the same time set over against one of the beings (πρός τι τῶν ὄντων αὖ πάλιν ἀντιτεθὲν) (257e2-4) and thus be something that happens to be not beautiful (εἶναί τις συμβαίνει τὸ μὴ καλόν); a being set over against being (ὄντος δὴ πρὸς ὄν ἀντίθεσις) (e6-7). Neither the beautiful is more a being (μα̑λλον ... ἐστι τῶν ὄντων) nor not beautiful less (e9-10) and thus both the contraries similarly are (ὁμοίως εἶναι) (258a1). This conclusion, it is emphasized again (a7-9), owes to θατέρου φύσις now turned out as being. Therefore, each of the many things that are of the nature of the difference and set over each other in being (τῆς τοῦ ὄντος πρὸς ἄλληλα ἀντικειμένων ἀντίθεσις) is being as being itself is being (αὐτοῦ τοῦὄν τοςοὐσία ἐστιν) and not less. They are different from, and not the contrary of, each other (a11-b3). This is exactly τὸμὴὄν, the subject of the inquiry (b6-7). Hence, not being has its own nature (b10) and is one εἶδοςamong the many things that are (b9-c3). Such far departing from Parmenides’ ontological principle is done on the basis of the nature of the difference. It was the discovery of such a notion that made the stranger brave enough to say that not being is each part of the nature of the difference that is set over against being (258d7-e3, cf. 260b7-8). That the relation of being and difference is difference is the key element of the new ontology. The difference is, only because of its sharing in being, but it is not that which it shares in but different from it (259a6-8). Not being is exactly based on this difference: ἕτερον δὲ τοῦ ὄντος ὄν ἔστι σαφέστατα ἐξ ἀνάγκης εἶναι μὴ ὄν (a8-b1). 2. Difference and the Being of a Copy We discussed above that the sense of being of particulars in Republic V made so many debates that whether being is there used in an existential sense or not. Particulars in Republic are regarded as images in the allegories of Line and Cave. The being of an image/copy makes, thus, the same problem. Plato’s analogy of original -copy for the relation of Forms and their particulars in Republic has obviously a different attitude to being. The main question is that what is the ontological status of a copy in respect of its original? Are there two kinds of being, 'real being' versus 'being' as Ketchum says (1980, 140) or only one kind? What is the difference of being in an original and its copy? Is it a matter of degrees of being or reality as some commentators have suggested? Is it a matter of being relational? By reducing the ontological issue to an epistemological one, Vlastos’ suggestion of degrees of reality in an article with the same name does neither, I think, pay attention to the problem nor resolve it. He agrees that Plato never speaks of "degrees" or "grades" of reality (1998, 219). What allows him to entitle it as such are some of Plato’s words in Republic as well as Plato’s words in some other dialogues (1998, 219). When Plato states that the Forms only can completely, purely or perfectly be real he means, Vlastos says, they are cognitively reliable (1998, 229); an obvious reduction of the issue to an epistemological one. He thinks that when in Republic we are being said that a particular’s being F is less pure than its Form, it is because it is not exclusively F, but it is and is not F and this being adulterated by contrary characters is the reason of our confused and uncertain understanding of it (1998, 222). Ketchum rightly criticizes Vlastos’ doctrine in its disparting from ontology thinking that 'to understand Plato’s talk of being as talk of reality is to obscure the close relation that exists between "being" and the verb "to be"' (1980, 213). He thinks, therefore, that οὐσία must be understοοd as being rather than reality, τὸὄν as "that which is" and not "that which is real" and … (ibid). His conclusion is that degrees of reality cannot interpret Plato correctly and we must accept degrees of being. Allen believes that a 'purely epistemic' reading of the passage in Republic is patently at odds with Plato’s text (1961, 325). He thinks that not only degrees of reality but also degrees of reality must be maintained (1998, 67). What Cooper suggests gets close to this paper’s solution: -/- Plato does not I think wish to suggest that existence is a matter of degree in the way in which being pleasant or painful is a matter of degree. Rather there are different grades of ontological status. (1986, 241) -/- A more ontological solution for the problem of understanding the being of a copy and its relation with the being of its original is suggested by the theory of copy as a relational entity. Based on this interpretation, 'the very being of a reflection is relational, wholly dependent upon what is other than itself: the original…' (Allen, 1998, 62). As relational entities, particulars have no independent ontological status; they are purely relational entities which derive their whole character and existence from Forms (ibid, 67). Although these relational entities are and have a kind of existence, we must also say that 'they do not have existence in the way that Forms, things which are fully real, do' (ibid). Allen (1961, 331) extends his theory to Phaedo where it is said that particulars are deficient (74d5-7, 75a2-3, 75b4-8), 'wish' to be like (74d10) or desire to be of its nature (75a2); an extension that, like F.C. white (1977, 200), I cannot admit. He correctly states that Plato did not start out with a doctrine of particulars as images and semblances but come to such a view after Phaedo, or perhaps after Republic V (1977, 202). Though we may not agree with him about Republic V, if we have to consider its last pages also, we must agree with him that not only the ontology of Phaedo but also that of Republic II-V (except the last pages of the latter book) are somehow different from (but at the same time appealing to) the ontology of original-copy which should exclusively assign to Sophist, Timaeus and RepublicVI-VII besides the last pages of book V. The answer to the problem of Plato’s sense of being in RepublicV can be reached only if we read Republic V based on and as following Sophist. We can find out his meaning of that which both is and is not only by the ontological status he assigns to a copy in Sophist. The kind of being of a copy in Sophist reveals as Plato’s key for the lock of the problem of not being. Let’s see how the ontological status of a copy is the critical point of Plato’s ontology. In the earlier pages of Sophist, we are still in the same situation about not being. To think that that which is not is is called a rash assumption (237a3-4) and Parmenides’ principle of the impossibility of being of not being is still at work (a8-9). At 237c1-4, the problem of "not being" is noticed in a new way which shows some kinds of a more realistic position to the problem of not being. Nevertheless, not being is still unthinkable, unsayable, unutterable and unformulable in speech (238c10). Soon after mentioning that it is difficult even to refuse not being (238d), the solution to the problem appears: the being of a copy (εἴδωλον) (239d). A copy is, says Theaetetus, something that is made referring to a true thing (πρὸς τἀληθινὸν) but still is 'another such thing (ἕτεροντοιου̑τον)' (240a8). Nevertheless, this 'another such thing' cannot be another such real or true thing. In answer to the question of the Stranger that if this 'another such thing' is the true thing (240a9), Theaetetus answers: οὐδαμῶς ἀληθινόν γε, ἀλλ’ ἐοικὸςμὲν (240b2). A copy’s being 'another such thing' does not mean another true thing but only a resemblance of it. Not only is not a copy another true thing besides the original, but it is the opposite of the true thing (b5) because only its original is the thing genuinely and being a copy is being the thing only untruly. The word ἐοικὸς is opposed to ὄντως ὄν in the next line (240b7): 'So you are saying that that which is like (ἐοικὸς) is not really that which is (οὐκ ὄντως [οὐκ] ὄν)'. But still a copy 'is in a way (ἔστι γε μήν πως)' (b9). While it is not really what it is its resemblance, it has its own being and reality because it really is a likeness (εἰκων ὄντως) (b11). The Stranger asks: -/- So it is not really what is (οὐκ ὄν ἄρα [οὐκ] ὄντως ἐστὶν) but it really is what we call a likeness (ὄντως ἣν λέγομεν εἰκόνα)? (b12-13) -/- This is Plato’s innovative ontological solution to the problem of not being. Theaetetus’ answer confirms this: 'Maybe that which is not is woven together with that which is' (c1-2). Therefore, a copy neither is what really is nor is not-being but only is what in a way is. Thanks to the ontological status of a copy, the third status intermediate between being and not being is brought forth. The essence of an image, in Kohnke’s words, does not consist 'solely in the negation of what is genuine and has real being' because otherwise 'it would be an ὄντως οὐκ ὄν,essentially and really a not being' (1957, 37). The characteristics of a copy can be summed up as folows: i) A copy is a copy by referring to a true thing (πρὸς τἀληθινὸν). ii) A copy is different from that of which it is a copy (ἕτερον). iii) A copy is not itself a true thing (ἀληθινόν) as that of which it is a copy but only that which is like it (ἐοικὸς). iv) It is not really that which really is (ὄντως ὄν) but only really a likeness (εἰκων ὄντως). The conclusion is that: v) A copy in a way (πως) is that means it both is and in not, the product of interweaving being with not being. This leads to the refutation of father Parmenides’ principle, accepting that 'that which is not somehow is (τό τε μὴ ὄν ὡς ἔστι)' and 'that which is, somehow is not (τό ὄν ὡς οὐκ ἔστι) (241d5-7). Besides copies and likenesses (εἰκόνων), we have also imitations (μιμημάτων) and appearances (φαντασμάτων) as the subjects of this new kind of being and thus false belief (241e3). In Timaeus, the world of becoming which cannot correctly be called and thus we have to call it "what is such" (τὸ τοιου̑τον) (49e5) or "what is altogether such" (τὸ διἀ παντὸς τοιου̑τον) (e6-7), consists solely of imitations (μιμημάτα) (50c5) which are identifiable only by the things that they are their imitations. The word τοιου̑τον which had been used to determine the situation of a copy in respect of its original, now becomes the definition of the world of becoming in which everything is an image of another thing, a Being, that stays always the same and is different and separated from its image. Cherniss, in my view rightly, draws attention to the very important point about the ontological status of an image that can at the same time be considered a criticism of the relational theory. What we are being said in Timaeus, he thinks,cannot be explained by saying that an image is not self-related and making its being relational. What is crucial about an image is that it 'stands for something, refers to something, means something and this meaning the image has not independently as its own but only in reference to something else apart from it' (1998, 296). This function finds its best explanation in the theory we are to suggest in the following. 3. πολλαχῶς ἔστι The best way to understand the ontological status of an image in Plato is to see first how his most clever pupil, Aristotle, resolved the same problem that Plato brought his theory of image for its sake. Aristotle’s theory of pollachos legetai is a brilliant and, at the same time, deviated version of Plato’s theory that is able, however, to help us read Plato in a better way. We discuss Aristotle’s theory to reach to a full understanding of Plato’s theory because it is, firstly, constructed in Aristotle in a more clear way and, secondly, it can also be taken as an evidence that our reading of Plato is legitimate. The phrase τὸ ὄν πολλαχῶς λέγεται, a so much repeated phrase in Aristotle’s works, is his resolution for some of the ontological problems of his predecessors all treating being as if it has only one sense. Aristotle is right in his criticism of the philosophical tradition specially Heraclitus, Parmenides and Plato since all did presuppose only one sense for being and his theory is, thus, a creative and revolutionary solution for many problems that all the past philosophers were stuck in. But it is at the same time somehow a borrowed theory. As we will discuss, both the structure of the doctrine and the problems it tries to resolve are the same as Plato’s doctrine (and even is comparable in its phraseology) though it is in Aristotle, as can be expected, a more clear and better structured doctrine. 1) Associated with the theory of pros hen and the theory of substance, the theory of several senses of being provides a structure which, I insist, is the best guide to understand Plato’s theory of Being in Sophist, Timeaus and Republic. a) Although the theory of pollachos legetai is not necessarily based on the theory of pros hen, they become tightly interdependent about being: -/- Being is said in many ways/senses (τὸ δὲ ὄν λέγεται μὲν πολλαχῶς) but by reference to one (πρὸς ἕν) [way/sense] and one kind of nature (μίαν τινὰ φύσιν). (Metaphysics 1003a33-34) -/- The doctrine of pros hen which is Aristotle’s initiative third alternative besides the homonymous and synonymous application of words, is primarily a linguistic theory that tries to provide a new theory to explain the different implementations of the same word. The pros hen implementation of being is to provide an alternative for the theory of the synonymous (in Plato: homonymous) implementation of being which says being is said in one sense (kath hen) (1060b 32-33). That both the pros hen and the kath hen implementation of a word has one thing (hen) as what is common, makes them in opposition to the homonymous implementation which does not consider anything in common. Whereas both pros hen and kath hen assume a common nature, with which all the implementations of the word have some kind of relation, their difference is that while kath hen takes all the implementations of the word as the same with the common nature, pros hen makes them different. Substance is called πρῶτον ὄν because it is said to be primarily: -/- For as is (τὸ ἔστιν) is predicated of all things, not however in the same way (οὐχ ὁμοίως) but of one sort of thing primarily and of others in a secondary way. So too τὸτί ἐστιν belongs simply (ἁπλῶς) to substance but in a limited sense (πῶς) to the others [other categories] (1030a21-23). -/- The word ἁπλῶς standing against κατὰ συμβεβηκός tries to make substance different from the accidents. When we are being said that τὸ ὄν πολλαχῶς λέγεται, it means that only the substance that is simply (ἁπλῶς) the ἕν, the common nature, τὸὄν. When we use the word 'being' about a substance, the being is said differently from when we use 'being' about an accident. The distinction between the substance and the other categories is a distinction between what simply is said to be and what only with reference to (pros) the substance is said to be. The doctrine of pros hen, changing kath hen to pros hen in respect of to on, makes a distinction that wants to show that while there is a kind of implementing the word being that is simply being, there is another kind which is called being only by reference to that which is simply being. In the doctrine of pros hen it is not so that all the things that are said to be are only by reference to a common one thing, but that while one thing is called being because it is that thing itself, the other things are called so without being that thing itself but only by referring to it. At the very beginning of book Γ, it is said that: -/- Being is said in many senses but all refer to one arche. Some things are said to be because they are substances, others because they are affections of substances, others because they are a process towards substances or destructions or privations or qualities of substances … (1003b5-9, cf. 1028a18-20) -/- Substance is what really is said to be and all other things that are said to be are said only in favor of it. This difference of substance from all other senses of being is what is, I believe, primarily aimed in Aristotle’s interrelated theories of pollachos legetai,pros hen and the theory of substance. b) The difference of the implementation of being in the case of substance and the accidents goes so deep that while substance is considered as the real being, the accidents are almost not being. An accident is a mere name (Metaphysics 1026b13-14) and is obviously akin to not being (b21). Aristotle adds that Plato was 'in a sense not wrong' saying that sophists deal with not being (τὸ μὴ ὄν) because the arguments of sophists are, above all, about the accidental (1026b13-16). At the beginning of book , he says about quality and quantity (which look to be more of a being than other accidents) that they are not existent (οὐδ̕ ὄντα ὡς εἰπεῖν) in an unqualified sense (ἁπλῶς) (1069a21-22). The two above-mentioned points, Aristotle’s (a) interwoven theories of pollachos legetai, pros hen and the theory of substance and (b) taking accidents almost as not being, comparedwith substance, brings forth a structure that I shall call Pollachos Legetai (with capital first letters). What is of the highest importance in this structure for me is the difference of substance from accidents and the kind of relation which is settled between them. There is a substance that without any qualification is said to be and the accidents that are said to be only by reference (pros) to it. Adding Aristotle’s point about accidents that they are nearly not being to this relation and difference, we can obviously see how much this structure is close to Plato’s original-copy ontology. We spoke of the relation of being and difference in Plato’s model and the way Plato construes the being of a copy. A copy is a copy only by referring to (pros) a model; it is different from (ἕτερον) that of which it is a copy; it is not itself a true thing as its model and not really that which is (ὄντως ὄν) but only is in a way (πῶς). If we behold the difference of substance and accident in the context of the theory of pollachos legetai and pros hen, we can observe its fundamental similarity with Plato’s original-copy theory in its structure. Allen draws attention to the fact that the relation between Forms and particulars in Plato’s original-copy model is 'something intermediate between univocity and full equivocity' (1998, 70, n. 24) and the same as what Aristotle calls it pros hen (ibid). What made us compare the two structures was not, of course, the complete similarity of two structures (we have to agree with many possible differences of the two theories) but exactly the specific relation between an original and its copy on the one hand, and a substance and its accident on the other hand. As substance and accident do not share a common character and the substance -accident model hints that they stand in a certain relation, there is no common character between the original and copy in Plato’s model as well. Furthermore, their similarity is not confined to their structure only; they are also aimed to solve the same problem. The central point of the theory is that all the predecessors took being in one sense and this was their weakness point. Besides the mentioned above passages about the relation of pollachos legetai and presocratics’, as well as Plato’s, ontology, the relation of the theory with the problem of not being is clear in several passages. In Metaphysics, it is said: 'Being is then said in many senses… It is for this reason that we say even of not being that it is not being' (1003b5-10). Discussing the accidental sense of being, Aristotle points that it is in the accidental way that we say, for example, that not-white is because that of which it is an accident is (1017a18-19, cf. 1069a22-24). We mentioned that he thought Plato was right saying that sophistic deals with not being because sophistic deals with accidental, which is somehow not being (1026b14-16). Plato turned sophistic not-being to what both is and is not and Aristotle to what accidentally is said to be. What helps Aristotle to resolve the problem of not being is his distinction between ἁπλῶς and κατὰ σθμβεβηκός. Aristotle’s "qua" (ᾕ) which is directly linked with his distinction between καθ’ αὑτο λέγεται and κατὰ συμβεβηκός λέγεται, is used to resolve the old problem of coming to be out of not being (Physics 191b4-10). He strictly asserts that his predecessors could not solve the problem because they failed to observe the distinction of "qua itself" from "qua another thing" (b10-13). He then continues: -/- We ourselves are in agreement with them in holding that nothing can be said simply (ἁπλως) to come from not being (μὴὄντος). But nevertheless we maintain that a thing may come to be from not being in an accidental way (κατὰ συμβεβηκός). For from privation which ὅ ἐστι καθ’ αὑτο μὴ ὄν, nothing can become. (Phy. 191b13-16, cf. b19-25) . (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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OBJETIVO A gestação nos mamíferos domésticos é um processo fisiológico que implica mudanças físicas, metabólicas e hormonais na fêmea, que culminam com o nascimento de um novo indivíduo. Desta forma, a compreensão de tais mudanças e como estas favorecem um ambiente ideal de desenvolvimento embrionário inicial, até a placentação e a fisiologia envolvidas durante esses processos é fundamental na tomada de decisões quanto à saúde reprodutiva da fêmea, na seleção de futuras matrizes e até mesmo para a saúde fetal e (...) sanidade do novo animal. Neste capítulo, o estudante compreenderá de forma clara, concisa, didática e objetiva, as adaptações maternas e fetais para o estabelecimento da gestação após a fecundação, o desenvolvimento desta e também identificará as diferenças existentes entre as espécies de interesse zootécnico. INTRODUÇÃO O estabelecimento da gestação nos mamíferos domésticos inclui três etapas fundamentais: o reconhecimento materno da gestação ou prenhez (RMP), a implantação e a placentação. Dentro da fisiologia da reprodução nos mamíferos, a implantação e a placenta- ção constituem processos essenciais na nutrição do embrião e do feto e, portanto, para seu desenvolvimento; devido a isso, são etapas críticas para a produção animal já que possuem um efeito direto sobre a eficiência reprodutiva. Nos bovinos leiteiros, por exemplo, estima-se uma taxa de fertilização perto de 95%, embora apenas 55% desses zigotos se desenvolvam e cheguem ao parto, o qual representa uma perda de gestações perto de 35%. Entre 70% e 80% das mortes embrionárias ocorrem durante as três semanas seguintes à ovulação, o que coincide com o período no qual se estabelecem os processos de implantação e placentação supracitados. O desenvolvimento embrionário precoce depende da sincronia de eventos entre o oviduto-útero e o embrião. Foi determinado que a presença do embrião pode modificar as secreções ovidutais e uterinas durante as fases iniciais de desenvolvimento. O ambiente endócrino materno (predominância de progesterona) também modula as características das secreções ovidutais e uterinas para assegurar a sobrevivência embrionária no caso da fertilização ter sido bem sucedida. Se este último ocorrer, então o embrião deverá indicar à mãe a sua existência para que sejam mantidas as condições adequadas ao seu desenvolvimento. Como supracitado, o embrião em seu curso pelo oviduto requer certas secreções para sobreviver e desenvolver-se, no entanto, graças à fertilização in vitro, têm-se dispensado a importância das secreções ovidutais, já que se observou que um embrião é capaz de se desenvolver em condições laboratoriais fora do aparelho reprodutor materno durante as suas fases iniciais, e consegue estabelecer uma gestação normal que chega a termo após a sua reintrodução no útero. Em estágios mais tardios de desenvolvimento o embrião necessita necessariamente do meio uterino para sobreviver e continuar o seu crescimento. No bovino, por exemplo, o embrião só é capaz de alongar-se estando dentro do útero, indicando a presença de fatores específicos necessários para que o embrião se desenvolva de maneira normal. Um meio endócrino no qual predomina a progesterona materna durante a gestação induz a secreção do histiotrofo (ou leite uterino) que permite a nutrição e a sobrevivência do embrião antes da implantação e da formação da placenta, através do qual obterá a maioria do fornecimento e intercâmbio necessários para continuar o seu desenvolvimento intra-uterino. SEGMENTAÇÃO E DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO PRECOCE O desenvolvimento embrionário precoce, conhecido como período de pré- -implantação, é essencial; inclui processos de divisão e diferenciação celular que são realizadas no início com uma elevada sincronização para garantir o desenvolvimento correto do indivíduo dentro do útero. Esta fase envolve a passagem do zigoto (unicelular), a embrião (multicelular) e, por fim, em concepto (quando se distingue o embrião com suas membranas extraembrionárias). O desenvolvimento precoce é o estágio mais dinâmico e vulnerável na formação de um indivíduo. Investigações recentes demonstraram que alterações nesta etapa podem modificar características produtivas ou reprodutivas durante a vida adulta. É por isso que é necessário conhecer as etapas fisiologicamente normais envolvidas neste processo (figura 1). Em fases mais tardias de desenvolvimento, o embrião se converterá em um feto com todos os sistemas e tecidos diferenciados observados num animal adulto. Após a fertilização, o zigoto resultante é capaz de dar origem a um novo organismo completo, de modo que se considera como uma célula totipotencial. O desenvolvimento embrionário começa e se consegue graças a uma série de divisões mitóticas conhecidas como segmentação ou clivagem (cleavage, em inglês). A primeira divisão mitótica dá origem a duas células filhas idênticas (figura 1), e ocorre por volta das 20 às 30 horas depois da fertilização, com divisões subsequentes a cada 12 a 24 h, dependendo da espécie. As células resultantes destas divisões são conhecidas como blastômeros. A orientação da divisão inicial que dá origem aos dois primeiros blastô- meros, parece ser guiada pela posição dos corpos polares. As divisões iniciais das células embrionárias são sincrônicas, no entanto, conforme o desenvolvimento se torna assincrônicas. Assim, a divisão mitótica inicial dá origem a um embrião de duas células (dois blastômeros), a segunda a um embrião de quatro células, a terceira a um de oito células e a quarta a um com 16 células, onde passa a ser chamado de mórula. Estas divisões são realizadas sem o aumento do volume do citoplasma, para que seja restabelecida uma proporção celular mais adequada à das células somáticas, já que o ovócito é a célula mais grande do organismo (um ovócito mede entre 100 e 150 μm do ovócito, enquanto uma célula somática mede de 10 a 20 μm); e porque o embrião ainda está contido dentro da zona pelúcida (figura 1). Um dos pontos críticos durante o desenvolvimento embrionário precoce é a ativação do genoma embrionário. Durante as etapas iniciais após a fertilização, as proteínas e RNAs “herdados” do ovócito são responsáveis pelo metabolismo e desenvolvimento inicial do embrião. É apenas até o estágio de quatro (ratos) ou oito blastômeros (espécies domésticas e humanas) em que o embrião começa a sintetizar o seu próprio RNAm (mensageiro) e as proteínas específicas necessárias para controlar o seu crescimento e metabolismo. A qualidade do ovócito que é fertilizado, consequente- mente, tem um grande impacto sobre a sobrevivência inicial do embrião. Quando o embrião atinge uma média de 16 a 32 células é conhecido como mórula (tabela 1) (do latim morus: mora), e nesta fase o embrião começa a compactar-se, o que ocorre porque começam a estabelecer-se diferentes uniões celulares, de acordo com a relação espacial entre os blastômeros. As células centrais desenvolvem-se incluindo entre elas junções comunicantes, conhecidas também como junções GAP, enquanto as que se encontram na periferia estabelecem uniões estreitas, dando origem a duas subpopulações distintas de blastômeros: periféricos e centrais. Cabe mencionar que os blastômeros que compõem a mórula ainda são células capazes de dar origem a um novo indivíduo completo, ou seja, são totipotenciais. À medida que a mórula continua a dividir-se e a crescer, as células localizadas na periferia começam a liberar sódio para os espaços intercelulares, criando uma diferença na pressão osmótica seguida pela entrada de água ao embrião. O líquido se acumula e provoca a separação das células, distinguindo ainda mais as duas subpopulações de células mencionadas (periféricas e centrais) e forma-se uma cavidade cheia de líquido. Esta cavidade é conhecida como blastocele; com a sua formação o embrião entra em fase de blastocisto (figura 1, tabela 1). Da subpopulação celular da periferia se origina do trofoblasto (trofoectoderma) que formará a maioria das membranas extraembrionárias (placenta), e da subpopulação central é estabelecida a massa celular interna ou embrioblasto, que dará origem ao embrião propriamente dito, ou seja, ao feto. Ao continuar a multiplicação e crescimento do trofoblasto à medida que o blastocisto se desenvolve, as células da massa interna se diferenciam novamente em dois segmentos distintos: a endoderme primitiva ou hipoblasto e o epiblasto (figura 1), em que todos os tecidos do organismo (saco vitelino) são originados e as células germinativas primordiais. Uma vez formado, o epiblasto continua a dividir-se e a diferenciar-se para dar origem às três placas ou camadas germinativas conhecidas como endoderme, mesoderme e ectoderme. Este processo é conhecido como gastrulação, e durante este diferem-se no embrião as porções craniais, caudais, dorsais e ventrais, processo conhecido como polaridade do embrião, que orienta o desenvolvimento dos diversos tecidos e órgãos do indivíduo. À medida que o blastocisto continua crescendo e diferenciando-se, vai-se acumulando mais líquido no blastocele, com o que a pressão interna aumenta e a zona pelúcida começa a ficar mais fina. Este fato, juntamente com a ação de proteases produzidas pelo embrião, leva à ruptura da zona pelúcida e à saída do blastocisto (eclosão), pelo que, uma vez liberado, o embrião é conhecido como blastocisto eclodido. O trofoblasto embrionário entra, então, em contato direto com o endométrio, o que é considerado como o início da implantação. IMPLANTAÇÃO O trofoblasto embrionário, também conhecido como trofoectoderma, dá origem à maioria das membranas fetais ou placenta fetal. O processo no qual o trofoblasto se une ao endométrio materno é conhecido como implantação; para isso ocorre uma série de processos altamente sincronizados envolvendo secreções embrionárias e maternas, e interações físicas, durante um período limitado conhecido como janela de receptividade. A implantação é considerada um processo gradual que genericamente se divide em cinco fases, algumas das quais podem sobrepor-se parcialmente e diferir segundo a espécie: 1. Eclosão do blastocisto da zona pelúcida (figura 2); -/- 2. Pré-contato e orientação do blastocisto. É o contato inicial entre as células do trofoblasto e do epitélio endometrial, bem como a orientação da massa celular interna e do trofoectoderma, que assume especial importância em espécies cuja implantação é invasiva, como em roedores e primatas; 3. Aposição - refere-se ao posicionamento do blastocisto numa determinada área e de uma forma específica no útero. Começa a interdigitação das vilosidades coriônicas com o epitélio luminal do endométrio. 4. Adesão - requer sistemas de sinalização que envolvem glicoproteínas de adesão, como integrinas, selectinas e galectinas, com os seus ligantes, tanto no epitélio luminal como no epitélio trofoectoderma. 5. Invasão endometrial - este termo se relaciona ao tipo de placentação e é pertinente sobretudo para aquelas espécies onde existe uma fusão entre células do trofoblasto e do epitélio do endométrio durante a formação da placenta, ou que as células trofoblásticas penetrem as camadas endometriais e até modifiquem as células do endométrio que as rodeiam. Existem três tipos de implantação ou nidação. Na nidação central ou não invasiva, a vesícula embrionária ocupa uma posição central na luz do útero e, na sua relação com a mucosa uterina, unicamente através das vilosidades coriônicas (projeções das células trofoblásticas dentro das quais crescem capilares do feto), há adesão mas não invasão da mucosa. Este tipo ocorre nos ungulados domésticos, mas não em carnívoros. Na nidação excêntrica a vesícula embrionária está inserida num canal profundo da mucosa, parcialmente isolada da luz principal, e se apresenta na rata, cadela e gata. A nidação intersticial é própria dos primatas, rato e cobaia, e nesta produz-se a destruição do epitélio e do tecido conjuntivo do útero, de modo que a vesícula embrionária se afunda na própria lâmina mucosa e se desenvolve em um espaço intersticial. Até o momento da implantação, a nutrição do embrião é histotrófica, sendo as substâncias necessárias absorvidas através do trofoblasto, como foi mencionado anteriormente. A partir deste momento, o trofoblasto começa o desenvolvimento de uma série de membranas extraembrionárias que permitirão finalmente a troca de nutrientes e metabólitos entre o sangue materno e o do embrião, constituindo a placenta. Um fato necessário na implantação é a perda de receptores para progesterona no epitélio luminal do endométrio, e pré-sensibilização do mesmo pelos estrógenos. Apesar de parecer um efeito contraditório, este requisito permite o desaparecimento de uma camada de mucina e outros compostos proteicos, que revestem o endométrio e que atuam como uma película antiaderente que inicialmente não permite a aposição e adesão do embrião. O desaparecimento desta camada ocorre durante a janela de receptividade, seja em toda a superfície do endométrio (ruminantes, suínos e roedores) ou nas zonas específicas onde o blastocisto será implantado (humano e coelho). Por esta razão, a interação física entre o embrião e o endométrio desempenha um papel importante na implantação. Uma vez que a camada de glicoproteínas desaparecer, é possível a aposição do trofoectoderma embrionário e das células epiteliais do endométrio, iniciando assim a implantação propriamente dita através da intercomunicação entre os dois tecidos. A implantação pode ser considerada como a fixação do embrião ao útero a partir do ponto de vista físico e funcional. No entanto, como se trata de um processo progressivo e gradual, em que algumas das suas fases podem ser parcialmente sobrepostas, não existe consenso sobre o período em que se inicia e termina. Na borrega, por exemplo, estima-se que ocorra entre o dia 10 e o dia 22, enquanto na vaca entre os dias 11 e 40 pós-ovulação. Nas espécies polítocas, isto é, fêmeas que parem várias crias como as porcas, os blastocistos se distribuem ao longo dos cornos uterinos como resultado de movimentos musculares da parede uterina, aparentemente regulados por prostaglandinas e outros fatores secretados pelo útero. Por exemplo, nas porcas, os blastocistos se movem livremente entre os cornos, e a distribuição dos embriões ao implantar-se é mais uniforme do que poderia ser esperado se ocorresse meramente ao acaso. Tem observado que a deficiência na produção de ácido lisofosfatídico 3 (LPA3) e/ou seu receptor, ocasiona uma falha na distribuição dos embriões no útero. Por outro lado, não há evidência de que um blastocisto implantado exerça alguma influência inibitória sobre a implantação de outro blastocisto próximo a ele. Como supracitado, o processo de implantação inclui uma complexa interação entre o embrião e o útero, e cada um deles provê de estímulos essenciais para favorecer a progressão do outro, apresentando-se diferenças em tempos e particularidades dentro das diferentes espécies. -/- Porca O período de adesão situa-se entre os dias 12 e 24 após a fertilização. Ao redor do dia sete, o blastocisto é eclodido, porque o trofoblasto está em contato direto com o epitélio uterino e começa a proliferar com rapidez. O endoderme se forma e o blastocisto muda de uma pequena vesícula esférica para um tubo muito alongado que chega a medir cerca de um metro em poucos dias, ele que lhe proporciona uma superfície muito ampla para a absorção de nutrientes. Cadela Os embriões migram entre os dois cornos uterinos do dia 12 ao 17 após a fertilização, distribuindo-se de maneira uniforme. Estes embriões aderem ao endométrio entre os dias 16 e 18, e alcançam sua implantação final entre o dia 17 e 20 da gestação. Cabe ressaltar que nos caninos o período de pré-implantação é o mais longo das espécies domésticas, o que ocorre porque a cadela ovula ovócitos imaturos (ovócitos primários) que precisam amadurecer por dois a três dias, para formar ovócitos secundários, antes que a fertilização seja possível. Por isso, o zigoto canino chega à junção útero-tubárica entre o sétimo e o décimo dia após o pico pré-ovulatório de LH (a ovulação ocorre, em média, dois dias após o pico de LH), entrando no útero em estágio de mórula ou blastocisto em torno dos dias 10 a 12 depois do referido pico. Ovelha O desenvolvimento precoce do blastocisto é muito semelhante ao da porca. Observa-se certo grau de adesão desde o dia 10 da gestação, mas o alongamento do embrião é menos extenso do que em suínos e tem início entre o dia 11 e 12. Para a terceira semana o embrião ovino chega a medir até 30 cm de comprimento. O processo de implantação é concluído aproximadamente entre a quarta e quinta semana de gestação (figura 3). Vaca O processo de implantação é semelhante ao da borrega, mas tem início mais tarde. A zona pelúcida se perde por volta do dia 9 a 10 (blastocisto eclodido) e o embrião começa a alongar-se ao redor do dia 12 a 14, atingindo um comprimento de cerca de 60 mm para o dia 16, embora possa haver uma grande variação individual. A partir do dia 33, o córion é formado e existe uma adesão inicial que inclui dois ou quatro cotilédones, que se interdigitam rapidamente com o tecido materno de modo que o embrião começa a nutrir-se através deles. Égua O blastocisto atinge um diâmetro de cinco centímetros aos dois meses e pratica- mente não se alonga. Entre os dias seis e sete após a ovulação, o embrião começa a revestir-se de uma camada glicoproteica que se forma entre o trofoectoderma e a zona pelúcida e que contém e mantém o embrião esférico depois de ter eclodido. Esta cápsula é uma estrutura única nos equinos (cápsula embrionária), afina-se no dia 18 e se perde entre os dias 21 e 23 de gestação. Na décima semana as microvilosidades do córion se interdigitam com a mucosa da parede uterina e na semana 14 é completada a implantação. Espécies não domésticas Em algumas espécies como os marsupiais, os ursos, focas, doninhas e alguns tipos de cervídeos, pode interromper-se temporariamente o desenvolvimento do embrião in utero e adiar a sua implantação, como estratégia evolutiva para favorecer o nascimento das crias em condições ambientais favoráveis para a sua sobrevivência. Esta estratégia é conhecida como diapausa e pode ser uma condição obrigatória ou facultativa para cada gestação, dependendo da espécie. Os mecanismos que a desencadeiam e a concluem não estão totalmente explicados e são espécie-específica. RECONHECIMENTO MATERNO DA GESTAÇÃO (RMG/RMP) O estabelecimento da gestação em mamíferos domésticos requer a presença de um corpo lúteo CL funcional que produz progesterona em quantidades adequadas para manter o desenvolvimento embrionário inicial e permitir mudanças necessárias durante o período de peri-implantação. Para que o corpo lúteo seja mantido e a fêmea seja impedida de reiniciar um novo ciclo estral, o embrião deve sinalizar sua presença para a mãe. O sinal para o reconhecimento materno da gestação (RMG) provém então do embrião e podem ser de dois tipos: luteotrópico ou anti-luteolítico. No primeiro, a(s) substância(s) produzida(s) pelo embrião que atua(am) sobre o corpo lúteo para manter sua funcionalidade, por exemplo a gonadotrofina coriônica humana (hCG) e a prolactina em roedores. O segundo tipo de sinal previne ativamente a luteólise, e é o mecanismo presente nas espécies domésticas em que o embrião produz substâncias como o interferon-τ (IFN-τ) em ruminantes ou os estrógenos em suínos. Ruminantes Como supracitado, o IFN-τ é responsável pela sinalização para o reconhecimen- to materno da gestação neste grupo que engloba cabras, ovelhas e vacas (figura 4). É um fator produzido pelas células do trofoblasto do embrião, e pode ser detectado a partir dos dias 11 a 12 em ovinos e de 14 a 15 em bovinos. Uma vez secretado, o IFN-τ impede a lise do corpo lúteo (efeito anti-luteolítico) por meio do bloqueio indireto da síntese de prostaglandina F2 alfa (PGF2α). No trabalho acerca do ciclo estral foi explicado que a luteólise requer a presença de receptores de ocitocina (OTR) no endométrio, que ao unir-se ao seu ligante, a ocitocina (proveniente inicialmente do hipotálamo e posteriormente de origem lútea), estimulam a produção de PGF2α e estabelecem um feedback positivo, que culminará na destruição do CL. Para que os OTRs sejam sintetizados, é necessária uma estimulação prévia do endométrio com estradiol, que ocorre através da ligação com seus receptores (ER-1). O mecanismo pelo qual o IFN-τ impede a lise do corpo lúteo é bloqueando, direta ou indiretamente, a síntese de OTR e, consequentemente, a produção pulsátil de PGF2α. Suínos No caso dos suínos, considera-se que o sinal embrionário para o reconhecimento materno da gestação são os estrógenos, produzidos pelos embriões em torno do dia 11 a 12 pós-ovulação. O endométrio suíno produz PGF2α que, quando não há gestação, é secretado na circulação uterina (secreção endócrina), de onde é transportada em direção ao CL para causar luteólise. Se há embriões no útero produzindo suficiente quantidades de estradiol, isso redireciona a secreção de PGF2α para o lúmen uterino (secreção exócrina), evitando que seja liberado para a circulação e, portanto, é sequestrado impedindo que chegue ao corpo lúteo (figura 5). É importante enfatizar que a produção de PGF2α não é inibida, mas sua secreção é redirecionada. Este mecanismo é conhecido como teoria endócrino-exócrina. Vale ressaltar que para o sinal de reconhecimento materno da gestação na porca ser eficiente, é necessário a presença de pelo menos quatro embriões, dois em cada corno, uma vez que se não houver dois embriões, um em cada corno, ocorre luteólise e reinicia a atividade cíclica. Embora os estrógenos sejam identificados como o sinal de reconhecimento materno nesta espécie, o embrião suíno também produz outros fatores, como a PGE2 e o ácido lisofosfatídico, considerado necessário para o estabelecimento adequado da gestação. A PGE2 ocasiona uma redução na produção de PGF2α em favor da PGE2 no endométrio e favorece a contração do miométrio para permitir a migração de embriões. O ácido lisofosfatídico, juntamente com seu receptor, é um fator crítico que favorece a migração intra-uterina, e permite uma distribuição adequada dos embriões ao longo dos cornos. Outras substâncias produzidas pelo embrião suíno são o IFN-delta (IFN-δ) e IFN-gama (IFN-γ), que não possuem ação anti-luteolítica, mas poderiam intervir no processo de implantação. Equinos Na égua é essencial que o embrião, ainda rodeado pela sua cápsula embrionária, migre de 12 a 14 vezes por dia através do útero, entre os dias 12 e 14 após ovulação, a fim de distribuir o fator de reconhecimento materno (figura 6). Embora seja sabido que existe, este último ainda não foi identificado, mas foi estabelecido que é da natureza proteica e seu principal efeito é a inibição da produção endometrial de PGF₂α, mediante a redução na formação do receptores de ocitocina; desta forma, evita-se o início do sinal luteolítico. É interessante notar que nesta espécie a ocitocina não é de origem lútea e sim endometrial. Primatas Ao contrário das espécies domésticas mencionadas, o mecanismo de ação do sinal de reconhecimento materno em primatas é luteotrópico. No humano, o embrião produz gonadotrofina coriônica humana (hCG) após o início da implantação (dias 6 a 8). A hCG estende a vida funcional do CL por meio de sua ligação a receptores lúteos para LH, estimulando assim a liberação de progesterona. Este efeito permite a “sobrevivência” do CL pelo menos até o momento em que a produção de progesterona é transferida para a placenta para levar a gestação a termo. Carnívoros Na cadela não é necessário o reconhecimento da gestação, já que normalmente o corpo lúteo tem uma vida média maior que a duração da gestação. Como na égua, a migração dos embriões através do útero antes da implantação pode favorecer o reconhecimento materno. Adicionalmente, tem sido descrito que durante o período antes da implantação (< 10 dias depois da ovulação), há um aumento na expressão de genes relacionados com a imunomodulação local (IFN-γ, IL-4 e CD8+), que não estão presentes em cadelas durante o diestro. A produção de IFN-γ por parte do embrião canino, como em outras espécies, pode estar envolvida na implantação ou o reconheci- mento da gestação, mas até o momento não foi demonstrado de forma inequívoca. Na gata doméstica, o fator que favorece o reconhecimento materno da gestação ainda não foi descrito. Temos que lembrar que seja qual for o mecanismo envolvido, a produção do sinal embrionário de reconhecimento materno da gestação é importante, já que a contínua presença de progesterona na circulação materna, faz possível que ocorra o desenvolvimento precoce do embrião e eventualmente a implantação, com a formação do órgão temporal mais importante para o desenvolvimento fetal: a placenta. Resumindo, o sinal enviado pelo embrião deve ser dado antes do útero começar a secretar PGF2a, hormônio que causa a destruição do corpo lúteo produtor da progesterona necessária para a gestação. O embrião deve secretar algumas substâncias (denominadas EPF: Early Pregnant Factors/fatores de gestação precoce) que capte o endométrio materno e sirva para evitar a ação luteolítica da PGF2a. Na porca, em vez de ser evitada a secreção de PGF2a, o referido hormônio é “sequestrado na luz do útero” e, desta forma, passa a secretar-se em forma exócrina, sem ter efeito sobre o corpo lúteo. No bovino, o reconhecimento materno da gestação é o processo fisiológico no qual o embrião, por meio de sinais moleculares como a secreção de interferon-τ (IFN-τ), anuncia sua presença no trato reprodutivo materno a fim de evitar que seja desencadeado o mecanismo luteolítico exercido pela PGF2a sobre o corpo lúteo. PLACENTAÇÃO Nos mamíferos domésticos, o processo de implantação é gradual e prolongado, e ocorre paralelamente a processos como a gastrulação e a formação de membranas extra- embrionárias: saco vitelino, âmnio, alantóides e córion. A formação das membranas extraembrionárias nos mamíferos eutérios, ou seja, aqueles que formam uma placenta completa, é um processo indispensável que permite ao embrião aderir-se ou implantar-se ao endométrio materno. As quatro membranas extraembrionárias mencionadas são formadas a partir do trofoblasto, mesoderme e endoderme embrionários. O saco vitelino fornece nutrientes no desenvolvimento inicial do embrião e se converte em vestigial quando a gestação progride; tem origem no endoderma primitivo, estrutura que junta com o trofoblasto e o mesoderma, formam o córion e âmnions. O âmnion contém o líquido amniótico que está em contato direto com o embrião e é a membrana mais interna; ademais, protege o feto, proporciona lubrificação para o parto e serve como um depósito para urina e resíduos fetais. O córion, por outro lado, é a membrana mais externa do embrião e, portanto, é a que entra em contato direto com o endométrio uterino materno; se fixa ao útero, absorve nutrientes do útero, permite a troca gasosa materno/fetal e produz hormônios. O alantóide se origina de uma evaginação do intestino primitivo e é de onde surge o sistema vascular da placenta fetal; a fusão com o córion (placenta cotiledonária), carrega os vasos sanguíneos do cordão umbilical, que liga o feto com o alantóide e é um reservatório de nutrientes e resíduos. Conforme o embrião se desenvolve, o saco vitelino regride e o alantóide se enche de líquido, pelo que este último se funde com o córion para formar o corioalantóides, que se torna a membrana mais externa e, portanto, a porção fetal do placenta. A placenta é um órgão temporário que representa uma interface através da qual realiza a troca bidirecional de nutrientes, gases, hormônios e outras substâncias entre a mãe e o feto. A unidade funcional da placenta são as vilosidades corioalantóicas, as quais são projeções pequenas dos corioalantóides que se interdigitam com o endométrio uterino, cuja superfície de absorção permite essa troca. A placenta é um órgão endócrino capaz de produzir uma gama de hormônios que ajudam a controlar o ambiente uterino, favorecendo o desenvolvimento do feto, além disso possui um papel importante no momento do parto. Nas diferentes espécies a placenta tem características particulares, pelo qual existem várias classificações, de acordo com a sua posição uterina, a distribuição das vilosidades corioalantóicas e a sua histologia. Posição uterina Refere-se à posição do concepto em relação ao lúmen uterino (figura 7). Central: O concepto ao ser implantado permanece em contato com o lúmen do útero. A maioria das espécies domésticas de importância veterinária estão dentro desta classificação. Excêntrica: O concepto penetra parcialmente o endométrio materno, mas mantém um certo contato com o lúmen uterino. Os roedores (ratos e ratos) e a coelha possuem este tipo de placentação. Intersticial: O embrião invade o endométrio, perde contato com o lúmen uterino, e ao crescer o lúmen uterino se oblitera. Os humanos e a maioria dos primatas mostram este tipo de placenta. Distribuição das vilosidades As vilosidades que formam a interface materno-fetal podem estar distribuídas de maneira diferente ao longo da superfície dos corioalantóides, pelo qual a placenta pode ser classificada como (figura 8): Difusa: Neste tipo de placenta as vilosidades estão distribuídas ao comprimento de toda a superfície do córion (corioalantóides) de maneira uniforme. As placentas de suínos e equinos se enquadram nesta classificação, embora, nesta última espécie, as vilosidades formem estruturas mais ramificadas, que são chamadas microcotilédones (figura 10). Zonal: Esta placenta se apresenta nos carnívoros domésticos, tanto caninos como felinos. As vilosidades que determinam a zona de troca de nutrientes e resíduos, e de ligação com o endométrio são delimitadas de forma a formar uma cintura central em torno do feto (figura 9). Distingue-se também uma segunda região chamada paraplacenta, que se localiza em ambos lados deste “cinto”, e do qual a função não é inteiramente conhecida, embora sabe-se que desempenha um papel importante na troca de ferro da mãe para o feto. As extremidades laterais dos corioalantóides nestas placentas não possuem vilosidades por isso não se ligam ao endométrio. Uma terceira região é a zona transparente nas extremidades distais do córion que tem pouca vascularização. Esta zona pode estar envolvida na absorção de materiais diretamente do lúmen uterino (figura 11). Cotiledonária: É o tipo de placentação que se encontra presente nos ruminantes (ovinos, caprinos e bovinos). As vilosidades coriônicas nestas espécies são agrupadas em pequenas áreas do córion chamadas cotilédones, que se interdigitam e fundem-se parcialmente com locais delimitados no endométrio chamados carúnculas, formando, em conjunto, estruturas conhecidas como placentomas. Cabe destacar que as carúnculas carecem de glândulas endometriais, que só estão presentes nas porções inter-carun- culares do endométrio. Os placentomas, por sua vez, são altamente vascularizados e são remodelados com o progresso da gestação, ramificando-se para aumentar a superfície de troca e o fluxo sanguíneo para aumentar os requisitos do feto em crescimento. Nas zonas inter-carunculares, a placenta é ligada ao endométrio por meio de sistemas de adesão superficial que envolvem glicoproteínas. Acredita-se que a adesão do concepto com o endométrio (carúnculas) é estabelecida em torno de 30 dias em ovinos e 40 dias em bovinos. (figuras 13 a 17). Discoidal: Nestas placentas, as vilosidades agrupam-se numa área circular ou oval, formando uma estrutura discoidal. Este tipo de placenta é encontrada principal- mente em coelhas, roedores e primatas, incluindo os humanos. Histologicamente Esta classificação considera o número de camadas de tecido que compõem a placenta e que separam a circulação materna da circulação fetal (tabela 3). O número máximo é de seis camadas, três do lado fetal (córion, tecido intersticial e endotélio do vaso sanguíneo) e três do lado materno (epitélio endometrial, tecido intersticial e endotélio vascular) (figura 19 e tabela 3). O modo de distinguir e nomear os diferentes tipos de placenta nesta classificação é usando como prefixo a camada materna que está em contato com o córion fetal. As diferentes placentas baseados em sua histologia são as seguintes (figura 19): Epiteliocorial: É o menos íntimo entre os tipos de placentas (figura 20). Estas placentas conservam intactas as seis camadas de tecido, portanto que mantêm as circulações materna e fetal mais separadas, e consideradas como as mais impermeáveis. Este tipo de placenta está presente na porca e égua. Lembre-se de que as placentas da porca e da égua são diferentes e as vilosidades ocupam uma grande proporção da área de superfície do córion (figura 19 A). Também apresenta-se nos ruminantes, no entanto, as placentas dos ruminantes apresentam algumas características particulares que as colocam como um subgrupo e se chamam sinepiteliocorial ou sindesmocorial (figura 19 B). Na vaca, este tipo apresenta-se nos primeiros 2-3 meses de gestação. Além da característica de erosão parcial do epitélio endometrial, um tipo de célula único é encontrado na placenta de ruminantes. Essas células são chamadas células gigantes binucleadas. Como o nome indica, elas são caracterizadas como bastante grandes e com dois núcleos. Na placenta dos ruminantes, algumas células do epitélio coriônico conhecidas como células binucleadas, se fundem com algumas células do epitélio endometrial, criando inicialmente células gigantes trinucleadas e mais tarde placas ou sincícios multinucleados. Estes sincícios têm em consequência uma origem tanto fetal como materna, que criam lugares delimitados nos quais em vez de existir intacta uma camada de epitélio coriônico e outra de epitélio endometrial, encontra-se uma só camada que combina as duas origens. As células gigantes binucleadas migram e mudam seu número ao longo da gestação em forma dinâmica. Este tipo celular é importante porque secretam uma variedade de hormônios. Células gigantes binucleadas aparecem por volta do dia 14 na ovelha e entre os dias 18 e 20 na vaca. Endoteliocorial: 5 camadas. Neste tipo de placentação o córion fetal está em contato direto com o endotélio vascular do endométrio graças à erosão do epitélio e do tecido conectivo endometrial (tecido intersticial) durante a implantação (figura 19 C). De modo que o intercâmbio de substâncias e resíduos só requer atravessar quatro camadas de tecidos. Este tipo de placenta é presente principalmente em cães e felinos. Nota-se nas figuras 19 C e 21 que este tipo de placenta é mais íntimo do que a placenta epiteliocorial porque o epitélio endometrial não existe mais. Hemocorial: 3 camadas (figura 22). Aqui o epitélio coriônico está intacto e entra em contato direto com o sangue materno em regiões onde formam reservatórios de sangue semelhantes a poços (figura 19 D). O intercâmbio de substâncias e resíduos entre a mãe e o feto é mais direto uma vez que é necessário atravessar apenas três camadas para chegar até à circulação fetal. Algumas espécies de primatas, incluindo o ser humano e os roedores possuem este tipo de placentação. MEMBRANAS EXTRAEMBRIONÁRIAS EM AVES Ao mesmo tempo que se estabelece o corpo embrionário e os esboços de cada um dos órgãos começam a gerar-se, torna-se imperioso garantir a sobrevivência do embrião. Tenha-se em conta que nas aves todo o necessário para o desenvolvimento é encontrado no ovo pelo que deve-se reforçar a eficácia das estruturas criadas para garantir o objetivo a que se destina. O exterior é fornecido apenas com o O2; emite CO2 e vapor de água no exterior (perda de 15% da água durante a incubação inicial). Além disso, o neonato não é imaturo, como nos anfíbios, mas está em um estádio maduro juvenil. Como indicado, são quatro as problemáticas a que deve fazer frente o embrião: prover-se de um meio que garanta o desenvolvimento volumétrico, amortecendo os movimentos físicos excessivos que possam traumatizá-lo e evitar a dessecação; assegurar que os nutrientes (vitelo e albúmen) sejam incorporados de forma correta no interior do embrião; assegurar o intercâmbio de gases; e eliminar substâncias tóxicas derivadas do metabolismo proteico. Para atender estas necessidades são desenvolvidas uma série de membranas extrambrionárias que se vão expandindo progressivamente pelo interior do ovo. A dureza da casca e sua relativa impermeabilidade protege-o igualmente da intempérie terrestre. -/- Figura 23: Evolução das membranas extraembrionárias de galinha (3 e 10 dias de incubação). -/- Saco vitelino: o saco vitelino é a primeira membrana extraembrionária em formação. Aparece como consequência direta da gastrulação: as camadas germinativas que se formam ao nível do disco embrionário expandem-se progressivamente contornando o vitelo. Assim, as células provenientes da área opaca (equivalente ao trofoblasto dos mamíferos) migram sobre o vitelo, terminando quase por cobrir, o mesmo ocorre com o endoderma mais internamente, formando-se assim um saco bilaminar. Posteriormente, o mesoderma se interpõe entre ambos, progredindo igualmente no sentido distal, rodeando o endoderma e aderindo-se ao mesmo e ao equivalente de trofoblasto. Ao estabelecer-se o celoma, o saco é constituído pelo endoderma e folha esplâncnica do mesoderma lateral. Este mesoderma vai progredindo no sentido distal e se vasculariza profunda- mente; os vasos distais se anastomosam formando um anel vascular denominado seio terminal, que marca o limite do mesoderma em expansão. Assim, sobre o vitelo é distinguível um área distal não vascularizada (área vitelina) e uma área proximal vascularizada (área vasculosa) que vai ficando progressivamente maior. Ao sexto dia de incubação mais da metade da superfície do vitelo foi envolvido pelo mesoderma. Os nutrientes do vitelo são absorvidos e desdobrados a componentes mais simples por enzimas produzidas pelo endoderma, sendo incorporados aos vasos vitelinos que os veicularão até o coração, que os impulsionará a todo o embrião. Durante a fase embrionária (até ao sexto dia de incubação), o oxigênio do exterior chega até a área vasculosa por difusão, incorporando-se daqui ao embrião; além disso, durante a primeira semana, as alterações na composição e volume do vitelo fazem que se disponha flutuando sobre o albúmen, o que faz com que a área vasculosa fique em contato com a casca, favorecendo-se assim a respiração. O intestino primitivo se instaura a partir das porções mais proximais do saco vitelino à vez que o corpo é fechado (2º-3º dia). O saco vitelino vai regredindo à medida que se vão esgotando os nutrientes do vitelo que aloja. Pouco antes do nascimento é incorporado à cavidade corporal como divertículo vitelino que fica unido ao jejuno; o divertículo vitelino persiste até seis dias após o nascimento, constituindo uma fonte adicional de nutrientes. -/- Figura 24: Feto de galinho ao fim, perto de ser eclodido. -/- mnios: no segundo dia (-30 horas) de incubação se formam as dobras amnióticas na somatopleura extraembrionária, perto do disco embrionário. Progridem dorsalmente, terminando por convergir e fundir-se cerca de 72 horas de incubação, coincidindo com o fechamento corporal, assim sendo constituído o âmnios, que terminará perdendo todo o contato com o córion. A cavidade amniótica que limita está cheia de um líquido seroso que garante que o embrião seja desenvolvido em um meio aquoso; este líquido é secretado pelo âmnios, mas também composto por substâncias formadas pelos rins, cavidade oral e aparelho respiratório. Córion: após a formação do celoma e o estabelecimento e fusão das dobras amnióticas, a parte da somatopleura extraembrionária que fica mais periférica constitui o córion (também denominado serosa nas aves); permanece formada pela área opaca expandida e mesoderma somático. Progressivamente vai aderindo-se à membrana testácea interna deslocando o albúmen; sobre o dia 12 termina por cobrir toda a superfície interna da casca. Intervém na troca gasosa com o meio ambiente através dos poros da casca e na captação do cálcio desta. Alantóides: o alantóide inicia a sua formação no dia 3 de incubação. Cresce rapidamente, ocupando o espaço exocelômico, terminando por cobrir o âmnios e saco vitelino. Progressivamente, entre os dias 4 a 10, sua parte mais externa se funde com o córion, formando-se o alantocórion, membrana trilaminar que cobrirá a superfície interna da casca, aderindo-se à membrana testácea interna, cujo mesoderma (esplâncnico) se vasculariza intensamente. A partir do dia 7 substitui completamente a área vasculosa como órgão respiratório, sendo garantido o aumento gradual das necessidades de troca gasosa na fase fetal do desenvolvimento (desde o dia 8), de rápido crescimento. A capacidade de capilarização desta membrana é muito maior do que a do saco vitelino. Na cavidade alantóica acumula-se a urina produzida pelos rins, afastando os produtos tóxicos do embrião; a membrana também age sobre este fluido intervindo na manutenção do equilíbrio hídrico e mineral do embrião. -/- Figura 25: Formação do saco vitelino. Limite entre a área vascular e avascular. Seio terminal. -/- O albúmen perde água rapidamente e torna-se menos volumoso e mais viscoso, terminando por desaparecer progressivamente. A ligação do alantocórion à membrana testácea interna faz com que seja marginalizado para uma posição periférica, no polo agudo do ovo. Aqui, o alantocórion que o rodeia constitui o saco do albúmen. O albúmen é a principal fonte de água e proteínas. A água é incorporada ao vitelo, o que, ao tornar-se mais volumoso, provoca que, entre os dias 3 e 4, se rompa a membrana vitelina; apenas restos mortais devem permanecer entre o saco vitelino e o albúmen. Dentro do saco vitelino, a água se acumula principalmente sob o embrião -fluido subembrionário-; este fluido atinge o seu volume máximo (15 ml) no dia 6. As proteínas serão incorporadas principalmente a partir de no dia 12, seja através do saco vitelino, do saco do albúmen ou por ingestão de líquido amniótico, dada a comunicação seroamniótica que se estabelece. Na galinha, a eclosão ocorre aos 21 dias de incubação. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- Anotações de aulas de Embriologia Básica, Prof. Dr. Edson João da Silva, UFRPE, 2021. BAZER, Fuller W. et al. Novel pathways for implantation and establishment and maintenance of pregnancy in mammals. MHR: Basic science of reproductive medicine, v. 16, n. 3, p. 135-152, 2009. CARTER, Anthony M. Evolution of placental function in mammals: the molecular basis of gas and nutrient transfer, hormone secretion, and immune responses. Physiological Reviews, 2012. CARTER, A. M.; ENDERS, A. C. Placentation in mammals: Definitive placenta, yolk sac, and paraplacenta. Theriogenology, v. 86, n. 1, p. 278-287, 2016. CONSTANTINESCU, G.M.; SCHATTEN, H. Comparative reproductive biology. Carlton: Blackwell Publishing, 2007. 402p. Avicultura: Formação do Ovo. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Dezembro de 2021. Diferenciação e Determinação Sexual dos Animais. Fisiologia do Ciclo Estral dos Animais Domésticos. Emanuel Isaque Cordeiro da Silva, 2021. Manejo na Avicultura: Postura, Iluminação e Incubação dos Ovos. Transporte de Gametas, Fertilização e Segmentação. FERRER‐VAQUER, Anna; HADJANTONAKIS, Anna‐Katerina. Birth defects associated with perturbations in preimplantation, gastrulation, and axis extension: from conjoined twinning to caudal dysgenesis. Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology, v. 2, n. 4, p. 427-442, 2013. GALINA, Carlos; VALENCIA, Javier. Reproducción de los animales domésticos. 2006. GEISERT, Rodney D.; SPENCER, Thomas E. Placentation in Mammals. Springer, 2021. GINTHER, O. J. Reproductive Biology of The mare: Basic and Applied Aspects. 2. ed. Cross Plains, Wisconsin: Equiservices, 1992. GUILLOMOT, Michel. Cellular interactions during implantation in domestic ruminants. Journal of Reproduction and Fertility-Supplements only, n. 49, p. 39-52, 1995. 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Defina e caracterize os meios de reconhecimento materno da gestação (RMG) nos animais domésticos. -/- 6. O que diferencia o RMG em ruminantes e suínos? -/- 7. Qual o papel do estradiol no RMG em porcas? O que ocorre quando a porca não fica gestante? -/- 8. Explique o RMG em cães e gatos. -/- 9. Defina placentação e sua importância para a reprodução dos animais domésticos. -/- 10. Quais são as classificações da placentação? Classifique a placentação das fêmeas domésticas. -/- 11. Caracterize e diferencie o processo de placentação em fêmeas domésticas. -/- 12. Observe a figura e responda o que se pede:. (shrink)

The no-miracles argument and the pessimistic induction are arguably the main considerations for and against scientific realism. Recently these arguments have been accused of embodying a familiar, seductive fallacy. In each case, we are tricked by a base rate fallacy, one much-discussed in the psychological literature. In this paper we consider this accusation and use it as an explanation for why the two most prominent `wholesale' arguments in the literature seem irresolvable. Framed probabilistically, we can see very clearly why realists (...) and anti-realists have been talking past one another. We then formulate a dilemma for advocates of either argument, answer potential objections to our criticism, discuss what remains (if anything) of these two major arguments, and then speculate about a future philosophy of science freed from these two arguments. In so doing, we connect the point about base rates to the wholesale/retail distinction; we believe it hints at an answer of how to distinguish profitable from unprofitable realism debates. In short, we offer a probabilistic analysis of the feeling of ennui afflicting contemporary philosophy of science. (shrink)

Pharmaceuticals or other emerging technologies could be used to enhance (or diminish) feelings of lust, attraction, and attachment in adult romantic partnerships. While such interventions could conceivably be used to promote individual (and couple) well-being, their widespread development and/or adoption might lead to “medicalization” of human love and heartache—for some, a source of serious concern. In this essay, we argue that the “medicalization of love” need not necessarily be problematic, on balance, but could plausibly be expected to have either good (...) or bad consequences depending upon how it unfolds. By anticipating some of the specific ways in which these technologies could yield unwanted outcomes, bioethicists and others can help direct the course of love’s “medicalization”—should it happen to occur—more toward the “good” side than the “bad.”. (shrink)

This paper -distinguishes between the Hypothesis of Extended Cognition and the Hypothesis of Embedded Cognition, characterizing them as competitors (both motivated by situated, interactive cognitive processing, with the latter being the more conservative of the two interpretations of the data) -clarifies the relation between content externalism and extended cognition -introduces the problem of cognitive bloat, as part of a critical discussion of Clark and Chalmers's "past-endorsement criterion" (if the criterion is embraced, we privilege the internal, endorsing process -- which looks (...) more like an embedded view -- and if the criterion is rejected, bloat follows) and as a problem for extended views more generally -develops a dilemma critical of Clark and Chalmers's "explanatory kinds" argument for extended mind and cognition (arguing that their reasoning faces serious problems regardless of whether one individuates the kinds in question in a fine-grained or a coarse-grained way) -argues that an appeal to functionalism doesn't resolve the issue -argues for the priority, in debates about extended cognition, of the identification of cognitive systems (e.g., because a functionalist approach can't be applied unless we already know what count as inputs and outputs, which requires having already identified the boundaries of the cognitive system). (shrink)

There is considerable disagreement about the epistemic value of novel predictive success, i.e. when a scientist predicts an unexpected phenomenon, experiments are conducted, and the prediction proves to be accurate. We survey the field on this question, noting both fully articulated views such as weak and strong predictivism, and more nascent views, such as pluralist reasons for the instrumental value of prediction. By examining the various reasons offered for the value of prediction across a range of inferential contexts , we (...) can see that neither weak nor strong predictivism captures all of the reasons for valuing prediction available. A third path is presented, Pluralist Instrumental Predictivism; PIP for short. (shrink)

Many philosophers are impressed by the progress achieved by physical sciences. This has had an especially deep effect on their ontological views: it has made many of them physicalists. Physicalists believe that everything is physical: more precisely, that all entities, properties, relations, and facts are those which are studied by physics or other physical sciences. They may not all agree with the spirit of Rutherford's quoted remark that 'there is physics; and there is stamp-collecting',' but they all grant physical science (...) a unique ontological authority: the authority to tell us what there is. Physicalism is now almost orthodox in much philosophy, notably in much recent philosophy of mind. But although often invoked, it is rarely explicitly defined. It should be. The claim that everything is physical is not as clear as it seems. In this paper, we examine a number of proposed definitions of physicalism and reasons for being a physicalist. We will argue both that physicalism lacks a clear and credible definition, and that in no non-vacuous interpretation is it true. We are concerned here only with physicalism as a doctrine about the empirical world. In particular, it should not be confused with nominalism, the doctrine that there are no universals.2 Nominalism and physicalism are quite independent doctrines. Believers in universals may as consistently assert as deny that the only properties and relations are those studied by physical science. And nominalists may with equal consistency assert or deny that physical science could provide enough predicates to describe the world. That is the question which concerns physicalists, not whether physical predicates name real universals. (We will for brevity write as if they do, but we do not need that assumption.). (shrink)

The Homeostatic Property Cluster (HPC) account of natural kinds has become popular since it was proposed by Richard Boyd in the late 1980s. Although it is often taken as a defining natural kinds as such, it is easy enough to see that something's being a natural kind is neither necessary nor sufficient for its being an HPC. This paper argues that it is better not to understand HPCs as defining what it is to be a natural kind but instead as (...) providing the ontological realization of (some) natural kinds. (shrink)

Shaun Nichols has recently argued that while the folk notion of free will is associated with error, a question still remains whether the concept of free will should be eliminated or preserved. He maintains that like other eliminativist arguments in philosophy, arguments that free will is an illusion seem to depend on substantive assumptions about reference. According to free will eliminativists, people have deeply mistaken beliefs about free will and this entails that free will does not exist. However, an alternative (...) reaction is that free will does exist, we just have some deeply mistaken beliefs about it. According to Nichols, all such debates boil down to whether or not the erroneous folk term in question successfully refers or not. Since Nichols adopts the view that reference is systematically ambiguous, he maintains that in some contexts it’s appropriate to take a restrictivist view about whether a term embedded in a false theory refers, while in other contexts it’s appropriate to take a liberal view about whether a token of the very same term refers. This, according to Nichols, affords the possibility of saying that the sentence “free will exists” is false in some contexts and true in others. In this paper I argue that even if we grant Nichols his pluralistic approach to reference, there is still good reason to prefer eliminativism to preservationism with regard to free will. My argument focuses on one important difference between the concept of “free will” and other theoretical terms embedded in false theories—i.e., the role that the phenomenology of free agency plays in reference fixing. (shrink)

Social media has transformed how individuals handle their illnesses. While many patients increasingly use these online platforms to understand embodied information surrounding their conditions, healthcare professionals often frame these practices as negative and do not consider the expertise that patients generate through social media. Through a combination of insights from social epistemology and ignorance studies, this paper problematizes the distinctive understandings of social media between patients and healthcare professionals from a different perspective. A total of four ideas are introduced: (1) (...) healthcare professionals see embodied knowledge that arises from patients’ social media practices as uncomfortable knowledge; (2) healthcare professionals engage in several behaviours to preserve their authority and power in front of embodied knowledge created through these online platforms; (3) failing to consider embodied knowledge can have consequences not only in terms of trust between patients and healthcare professionals but also in connection with epistemological populism and the transition towards patient-centred care; and (4) media and digital health literacy could help healthcare professionals enhance the uses of social media in healthcare. Adopting this framework allows not only to offer valuable insights into how healthcare professionals manage patients’ social media practices, but also opens new avenues to improve healthcare digitisation. (shrink)

Technologien haben schon lange Eingang in unseren Alltag gefunden und transformieren zahlreiche Lebensbereiche wie Politik, Wirtschaft, Bildung, Gesundheit und Pflege. Mittels Social Media pflegen wir zwischenmenschliche Beziehungen und kommunizieren miteinander, wir haben Apps zum Schlafen oder für die Ernährung und in der Medizin werden Technologien in den Körper implantiert oder zur Untersuchung des Körpers verwendet. Wearables, wie z. B. die Smart Watch, werden direkt am Körper getragen und müssen kaum noch abgenommen werden. Smart Watches messen den Puls und Herzschlag, zählen (...) unsere Schritte, melden sich, wenn man wieder aufstehen sollte und erfassen den Schlafrhythmus. Wir schlagen Wissen bei Wikipedia nach und lernen interaktiv über Smart Boards in der Schule. Über digitale Tools lässt sich das orts- und zeitunabhängige Zusammenarbeiten organisieren. Wie verändert sich das Menschsein in einer solchen technisierten Welt? Wie verändern sich die menschliche Lebenswelt, Handeln, Verantwortungsstrukturen und Identitätskonzepte? Puzio, Anna/Rutzmoser, Carolin/Endres, Eva-Maria: Menschsein in einer technisierten Welt – Einleitende Bemerkungen zu einer interdisziplinären Auseinandersetzung mit der digitalen Transformation. In: Endres, Eva-Maria/Puzio, Anna/Rutzmoser, Carolin (Hg.): Menschsein in einer technisierten Welt. Interdisziplinäre Perspektiven auf den Menschen im Zeichen der digitalen Transformation. Wiesbaden 2022. (shrink)

It is sometimes argued that the non-therapeutic, non-consensual alteration of children‘s genitals should be discussed in two separate ethical discourses: one for girls (in which such alterations should be termed 'female genital mutilation' or FGM), and one for boys (in which such alterations should be termed 'male circumcision‘). In this article, I call into question the moral and empirical basis for such a distinction, and argue that all children - whether female, male, or indeed intersex - should be free from (...) having parts of their genitals removed unless there is a pressing medical indication. (shrink)

The main objective o f this descriptive paper is to present the general notion of translation between logical systems as studied by the GTAL research group, as well as its main results, questions, problems and indagations. Logical systems here are defined in the most general sense, as sets endowed with consequence relations; translations between logical systems are characterized as maps which preserve consequence relations (that is, as continuous functions between those sets). In this sense, logics together with translations form a (...) bicomplete category of which topological spaces with topological continuous functions constitute a full subcategory. We also describe other uses of translations in providing new semantics for non-classical logics and in investigating duality between them. An important subclass of translations, the conservative translations, which strongly preserve consequence relations, is introduced and studied. Some specific new examples of translations involving modal logics, many-valued logics, para- consistent logics, intuitionistic and classical logics are also described. (shrink)

ABSTRACT This essay defends a qualified version of Quine's thesis of universal revisability against Chalmers's recent conditionalization-based criticisms of it. It is argued that an embodied view of cognitive processing undermines Chalmers's account of nonrevisable a priori justification, which presupposes that concepts prefigure the confirmation-relations into which they enter, so as to make such relations rationally accessible to anyone who possesses those concepts. On the view developed here, bodily interaction with the world and the accompanying subconscious processing can change subjects' (...) dispositions to apply their concepts, in ways that are not rationally accessible to them, even given a complete description of that interaction, and do not constitute a change in the content of the concepts involved. Thus a subject who treats a proposition as indefeasibly justified a priori might nevertheless significantly lower her credence in that proposition, in ways that are not accessible to the subject on the basis of her grasp of the content of the relevant concepts. This discussion has further implications concerning the role of the a priori in the philosophical enterprise. (shrink)

Mind &Language, Volume 35, Issue 1, Page 90-114, February 2020.

Aristotle’s views on the choiceworthiness of friends might seem both internally inconsistent and objectionably instrumentalizing. On the one hand, Aristotle maintains that perfect friends or virtue friends are choiceworthy and lovable for their own sake, and not merely for the sake of further ends. On the other hand, in Nicomachean Ethics IX.9, Aristotle appears somehow to account for the choiceworthiness of such friends by reference to their utility as sources of a virtuous agent’s robust self-awareness. I examine Aristotle’s views on (...) the utility and choiceworthiness of friends, and offer a novel reading of Nicomachean Ethics IX.9. On this reading, Aristotle accepts a version of instrumental conditionalism about final value, that is, the thesis that goods (including friends) can be choiceworthy for their own sake (i.e., possess final or end value) at least partly on account of their instrumental properties. In articulating what sort of instrumental conditionalism it is reasonable to attribute to Aristotle, I argue that Aristotle appeals to the utility of perfect friends as part of a broadly material causal account of why such friends are choiceworthy for their own sake. On this reading, perfect friends are not choiceworthy for the sake of their utility in eliciting self-awareness; rather, their choiceworthiness for their own sake is (at least partly) realized in, or constituted by, their conduciveness to the virtuous agent’s self-awareness. This reading, I argue, frees Aristotle from the charge of inconsistency: Aristotle can appeal to the conduciveness of perfect friends to the virtuous agent’s self-awareness as a way of explaining why such friends are choiceworthy for their own sake. (shrink)

It has been common wisdom for centuries that scientific inference cannot be deductive; if it is inference at all, it must be a distinctive kind of inductive inference. According to demonstrative theories of induction, however, important scientific inferences are not inductive in the sense of requiring ampliative inference rules at all. Rather, they are deductive inferences with sufficiently strong premises. General considerations about inferences suffice to show that there is no difference in justification between an inference construed demonstratively or ampliatively. (...) The inductive risk may be shouldered by premises or rules, but it cannot be shirked. Demonstrative theories of induction might, nevertheless, better describe scientific practice. And there may be good methodological reasons for constructing our inferences one way rather than the other. By exploring the limits of these possible advantages, I argue that scientific inference is neither of essence deductive nor of essence inductive. (shrink)

Understanding the nature of pain depends, at least partly, on recognizing its subjectivity (thus, its first-person epistemology). This in turn requires using a first-person experiential method in addition to third-person experimental approaches to study it. This paper is an attempt to spell out what the former approach is and how it can be integrated with the latter. We start our discussion by examining some foundational issues raised by the use of introspection. We argue that such a first-person method in the (...) scientific study of pain (as in the study of any experience) is in fact indispensable by demonstrating that it has in fact been consistently used in conjunction with conventional third-person methodologies, and this for good reasons. We show that, contrary to what appears to be a widespread opinion, there is absolutely no reason to think that the use of such a first-person approach is scientifically and methodologically suspect. We distinguish between two uses of introspective methods in scientific experiments: one draws on the subjects’ introspective reports where any investigator has equal and objective access. The other is where the investigator becomes a subject of his own study and draws on the introspection of his own experiences. We give examples using and/or approximating both strategies that include studies of second pain summation and its relationship to neural activities, and brain imaging- psychophysical studies wherein sensory and affective qualities of pain are correlated with cerebral cortical activity. We explain what we call the experiential or phenomenological approach that has its origins in the work of Price and Barrell (1980). This approach capitalizes on the scientific prospects and benefits of using the introspection of the investigator. We distinguish between its vertical and horizontal applications. Finally, we conclude that integrating such an approach to standard third-person methodologies can only help us in having a fuller understanding of pain and of conscious experience in general. (shrink)

The recent literature on mental causation has not been kind to nonreductive, materialist functionalism (‘functionalism’, hereafter, except where that term is otherwise qualified). The exclusion problem2 has done much of the damage, but the epiphenomenalist threat has taken other forms. Functionalism also faces what I will call the ‘problem of metaphysically necessary effects’ (Block, 1990, pp. 157-60, Antony and Levine, 1997, pp. 91-92, Pereboom, 2002, p. 515, Millikan, 1999, p. 47, Jackson, 1998, pp. 660-61). Functionalist mental properties are individuated partly (...) by their relation to the very effects those properties’ instantiations are thought to cause. Consequently, functionalist causal generalizations would seem to have the following problematical structure: The state of being, among other things, a cause of e (under such-andsuch conditions) causes e (under those conditions).3 The connection asserted lacks the contingency one would expect of a causal generalization. Mental states of the kind in question are, by metaphysical necessity, causes of e; any state that does not cause e is thereby a different kind of state. Yet, a mental state’s being the sort of state it is must play some causal role if functionalism is to account for mental causation.4 In what follows, I first articulate more fully the problem of metaphysically necessary effects. I then criticize three functionalist attempts to solve the problem directly. Given the failure of functionalist efforts to meet the problem head-on, I consider less direct strategies: these involve formulating functionalism or its causal claims in such a way that they appear not to generate the problem of metaphysically necessary effects. I argue against these indirect solutions, in each case concluding either that the problem still arises or that avoiding it requires the adoption of an unorthodox form of functionalism (itself a surprising result). In the final.. (shrink)

Amodal completion is the representation of those parts of the perceived object that we get no sensory stimulation from. While amodal completion is rife and plays an essential role in all sense modalities, philosophical discussions of this phenomenon have almost entirely been limited to vision. The aim of this paper is to examine in what sense we can talk about amodal completion in olfaction. We distinguish three different senses of amodal completion – spatial, temporal and feature-based completion – and argue (...) that all three are present and play a significant role in olfaction. (shrink)

Aristotle is essentially human; that is, for all possible worlds metaphysically consistent with our own, if Aristotle exists, then he is human. This is a claim about the essential property of an object. The claim that objects have essential properties has been hotly disputed, but for present purposes, we can bracket that issue. In this essay, we are interested, rather, in the question of whether properties themselves have essential properties (or features) for their existence. We call those who suppose they (...) do “property essentialists”; those who do not, “property anti-essentialists,” or “quidditists.” We offer two complementary arguments. Our total argument is under-girded by two assumptions: transworld identity theory and “received view” counterfactual semantics, a la David Lewis. We then argue that, if one presumes that these are true, then one risks running headlong into paradox if one also accepts property anti-essentialism. That's the first argument. By contrast, if one accepts these same assumptions in conjunction with property essentialism, then the paradox is avoided. This is the second argument. We take it that our arguments work to show that, between property essentialism and quidditism, the property essentialist is on better footing. Plausibly, properties themselves do have essential properties for their existence. (shrink)